心肌代谢与心力衰竭_柯元南.ppt

心肌代谢与心力衰竭 心衰治疗的新思路,卫生部中日友好医院 柯元南,正常心肌能量代谢特点,心肌的收缩和舒张均需要能量； 心脏可将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的机械能； 这一过程由三部分组成： （1）底物的利用 （2）线粒体呼吸链产生能量（ATP） （3）ATP的转运和利用,底物的利用（1）,脂肪酸是提供心肌能量的主要底物，正常情况下心肌所需能量的60%-90%来自游离脂肪酸的氧化。 长链游离脂肪酸借助肉毒碱脂肽转移酶-1（CPT-1）和CPT-2，转运入线粒体，经氧化产生乙酰辅酶A（CoA），进入三羧酸循环。,底物的利用（2）,另外的10%-40%能量则由碳水化合物（葡萄糖、乳酸和丙酮酸）提供：,葡萄糖,乳酸,丙酮酸,丙酮酸,LDH,醣酵解,乙酰辅酶A,丙酮酸脱氢酶（PDH）,三羧酸循环,正常心肌代谢特点,Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315.,脂肪酸是心肌能量的 主要来源，平衡点是 糖酵解和乳酸氧化产 生的丙酮酸氧化。 乙酰CoA是脂肪酸和碳水化合物代谢的汇合点。,ATP的生成,当心肌氧供正常时，2/3的ATP是经耗氧量最高的游离脂肪酸氧化途径产生的,脂肪酸代谢,在生理状态下脂肪酸是心肌供能的“偏爱”物质，占ATP总量的 60%-90% 产生同样的ATP脂肪酸氧化较葡萄糖氧化需多消耗10%的氧（1个O2产生5.6个ATP） 脂肪酸是更耗氧的能量来源,葡萄糖代谢,消耗同样的氧葡萄糖氧化产生ATP较FFA氧化高12% （1个O2产生6.3-7.5个ATP） 在缺血状态下糖酵解成为ATP主要来源，糖有氧氧化减少产生更多乳酸 脂肪酸氧化与葡萄糖氧化互相抑制,在缺氧时恢复葡萄糖的有氧氧化,是产生更多ATP,减少酸中毒的关键,FFA：游离脂肪酸,线粒体呼吸链产生能量,在线粒体中，三羧酸循环产生的电子通过呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体膜质子电化学梯度，驱动F1F0ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。,ATP的转运和利用,ATP 中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸（CP）和ADP； 磷酸肌酸由线粒体弥散至肌原纤维，在肌酸激酶催化下，重新释放出ATP，用作心肌收缩和舒张的能量。,ATP+肌酸 CP,ADP 肌酸 P*,肌酸池,肌纤维,ATP,ATP 肌酸,磷酸肌酸,磷酸肌酸由肝脏和肾脏产生，被转运至心脏，在心脏中被特殊的浆膜肌酸转运体摄取储存； 肌酸激酶可催化心脏总肌酸池中约2/3的肌酸，使之磷酸化，形成磷酸肌酸（CP），其余1/3为游离肌酸。 当能量需求增加时，CP水平下降，使ATP水平保持在正常水平。,脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的 相互调节,脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化： （1）FFA代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加，后 者可抑制磷酸果糖激酶（PFK）活性； （2）FFA代谢可增加线粒体中乙酰辅酶A和还原型辅酶I（NADH）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性，进而抑制葡萄糖酵解。 反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加，可促进乙酰辅酶A 合成，刺激丙二酰辅酶A生成，从而抑制脂肪酸氧化。,缺血心肌的能量代谢,轻度缺血：心肌细胞的能量代谢无明显改变； 中度缺血：心肌细胞的醣酵解加速，FFA的氧化增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到抑制； 重度缺血（或无血流）：FFA和葡萄糖的氧化均受到抑制，葡萄糖酵解提供的少量ATP成为维持心肌细胞存活的唯一来源。,中重度缺血时能量代谢特点,中重度缺血时，葡萄糖氧化磷酸化与无氧酵解不匹配,(前者受到抑制,而后者加速)； FFA氧化增强，导致FFA堆积，细胞内酸中毒，导致心肌细胞损伤或死亡。,FFA 衍生物积聚,酸中毒,Ca2+ 过载,细胞膜 损伤,失耦联,Tani & Neely, 1989,Pierce & Czubryt, 1995,心肌缺血时：FFA供能耗氧过多会加重细胞损伤,Corr et al.,1984 Whitmer et al.,1978,心衰时的能量代谢特点,心衰的主要病理变化是心室重构和心肌纤维化； 心室重构使单位重量心肌的毛细血管数目减少，氧弥散距离增大，心肌缺氧； 衰竭心肌中ATP酶的活性降低20-30%，使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩力减弱。,心衰时底物的利用,心衰早期：FFA利用在心衰早期无改变，或轻度增加，葡萄糖利用增加； 重度心衰：FFA利用显著减少，此外重度心衰可产生胰岛素抵抗，葡萄糖的利用也会减少。,心衰时的氧化磷酸化过程,心衰时氧化磷酸化过程受损： （1）心衰时可能存在线粒体结构异常； （2）心衰时电子转运链复合物活性和ATP产生均降低或减少。 氧化磷酸化过程受损导致能量产生减少！,心衰时高能磷酸盐的代谢,严重心衰时，心肌ATP水平可能下降30-40%； 磷酸肌酸（CP）水平和总肌酸水平可下降30-70%； 肌酸转运体功能下调； 高能磷酸化合物减少和肌酸激酶系统活性降低，可导致转运至肌原纤维的能量减少，最终导致心肌收缩储备降低。,心衰治疗的新思路,改善心肌的能量代谢可能是心衰治疗的新思路： （1）适当抑制比较耗氧的FFA的氧化，增加葡萄糖氧化，提高心肌能量供应的效率，最终达到改善心肌对底物的利用，改善心脏的功能； （2）改善心肌的脂肪酸氧化过程； （3）改善线粒体内电子转移和氧化磷酸化过程，增加ATP合成； （4）提供外源性磷酸肌酸，或醣酵解底物； （5）提供外源性高能磷酸盐。,ACE-I,众所周知，ACE-I是治疗慢性心衰的基石，其主要机制是通过抑制心衰患者过高RAAS 活性，抑制心肌重构，阻断心衰的病理生理过程。 ACE-I也可以直接或间接地改善心肌的能量代谢，增加心肌高能磷酸化合物水平，并改善心肌细胞的线粒体的功能。,受体阻滞剂（1）,受体阻滞剂是治疗慢性心力衰竭主要药物之一，它不仅可以改善心衰患者的临床症状，而且还可以改善心衰患者的预后，降低死亡率。 受体阻滞剂治疗心衰的机理？,受体阻滞剂（2）,心衰时FFA 水平升高，FFA水平与心肌磷酸激酶/ATP比值呈负相关，是心脏能量短缺的标志。 受体阻滞剂可以降低心肌耗氧，抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织分解和FFA 释放。 受体阻滞剂可以降低胰岛素的敏感性，增加心肌对乳酸的摄取。 受体阻滞剂治疗心衰的获益可能来自它对心肌代谢的影响！,曲美他嗪,抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，优化心肌能量供应，使心肌能量提供更有效率； 可以减轻细胞内酸中毒； 减少细胞内钙离子超载； 增加细胞膜磷脂的合成。,Kantor Pf. Lucien A. Kozak R. Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. (2000) 86:580-588 Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron Artery Dis(2001) 12(suppl 1) s8-s11,曲美他嗪减少缺血心肌损伤，保护心肌,曲美他嗪胶囊,DiNapoli P, Taccardi AA, Barsotti A. Heart 2005; 91: 161-165,长期服用曲美他嗪可以显著改善左心室功能,实验研究： 61名患有严重缺血性心脏病 的冠心病患者(LVEF40%)。 曲美他嗪合并常规药物治疗 18个月。 超声检测左心室功能。,n=61 *P0.001,*,*,左心室功能不 全,曲美他嗪显著改善左心室功能,Di Napoli P et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.,*,*,*,*,*,*,*,n=61 *P0.001,评价服用曲美他嗪4年，对于改善严重心肌缺血和左心室功能不全的疗效。,左心室功能不 全,曲美他嗪显著降低冠心病患者的死亡率,常规治疗+安慰剂 常规治疗+曲美他嗪,79%,缺血性心肌病,Ref: Taher El-Kady et ali, Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(4):271-278,曲美他嗪显著改善运动功能,368.7±138.8,363.2 ±133.5,440.2±138.9,8.43±2.3,8.67±2.4,9.39±2.5,*,*P0.01,运动持续时间 总作功,MET,Ref: Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222,*,糖尿病冠心 病,W-1,W0,W4,秒,周,急性心肌梗死患者 PCI后严重心血管事件发生情况,Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infraction: a quantitative review of 23 randomized trials. Lancet 2003;361:13-20,Bonello L et al. Heart 2007;93:703707. doi: 10.1136/hrt.2006.107524,结论：1、PCI术前口服负荷剂量曲美他嗪60mg能够显著降低肌钙蛋白水平， 减少术中缺血心肌损伤，提供心脏保护； 2、口服负荷剂量曲美他嗪60mg耐受性良好,肌钙蛋白水平,*,-67%,*,*,*,*P0.01,急性口服负荷剂量曲美他嗪减少PCI术中 缺血心肌损伤,P CI,曲美他嗪对于CABG患者的心肌保护作用,Iskesen I et al. Heart Surg Forum. 2009;12(3):E175-179.,结论： 曲美他嗪可以保护心肌细胞免受CABG手术中缺血再灌注的损伤。曲美他嗪药物干预已成为CABG手术前的必要措施之一。,考察患者接受搭桥手术2周前服用曲美他嗪对于搭桥患者的心肌保护作用,曲美他嗪,对照组,*,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Before CABG,Hour 2,Hour 18,Hour 48,Troponin T, ng/mL,* p0.05,*,*,CAB G,曲美他嗪组：术前一周口服曲美他嗪20mg tid，手术当天术前30分钟 60mg负荷剂量，术后服用曲美他嗪20mg tid 4周；同时 手术常规用药 对照组：手术常规用药,PCI,4 week,1 week,20mg tid 一周,20mg tid 4周,对照组,试验设计,曲美他嗪,(N=54),(N=47),心绞痛发作 心电图改变,cTnI CK-MB,ECHO,检查指标：,术后24h,注：术后6个月行二维超声心肌应变,PCI国内最新研究,术前30min 60mg负荷剂量,陈韵岱等，中华内科杂志2010,49（6）：473-476,曲美他嗪显著改善术中心绞痛症状,PCI国内最新研究,陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476,曲美他嗪显著减少PCI术中的缺血心肌损伤,PCI国内最新研究,陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476,曲美他嗪显著改善术中心肌缺血,P=0.0002,术中ST段压低,PCI国内最新研究,陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476,术后服用曲美他嗪显著改善左心功能,曲美他嗪组与对照组在不同时间点测得LVEF值,LVEF (%),P0.0001,P=0.18,PCI国内最新研究,基线 术后4W 对照组,基线 术后4W 曲美他嗪组,陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476,其他改善心肌能量代谢的药物（1）,雷诺嗪：抑制FFA的氧化，优化心肌能量代谢。 Etmoxir：抑制肉碱丙酰转移酶（CPT1）。 Methylpalmoxira：抑制CPT1。,其他改善心肌能量代谢的药物（2）,左卡尼丁：主要用于扩张性心肌病。 左卡尼丁是脂肪酸代谢必需的辅助因子，可将堆积的乙酰辅酶A转入线粒体，促进心肌内由无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主，使细胞内的能量代谢恢复正常。 同时左卡尼丁可减少FFA、长链脂酰L-卡尼丁等有害物质在心肌细胞内堆积，预防和减轻心肌损伤。,其他改善心肌能量代谢的药物（3）,辅酶Q10： 辅酶Q10作为电子传递的载体在氧化磷酸化中发挥作用，参与ATP的合成。,其他改善心肌能量代谢的药物（4）,磷酸肌酸（CP）： 是心肌代谢中的主要功能物质，可作用于心肌能量代谢的多个位点，提供能量，它在能量的运输、储存和分配中起重要作用。,其他改善心肌能量代谢的药物（5）,磷酸果糖（FDP）： 磷酸果糖是醣酵解的中间产物，在各种缺氧状况下，外源性提供醣酵解反应的底物，在一定程度上可以增加ATP的产量。,其他改善心肌能量代谢的药物（6）,环磷腺苷葡胺、cAMP依赖性正性肌力药物（如米力农、多巴酚丁胺等） 外源性提供ATP，直接或间接激活一系列蛋白激酶，促进钙内流，增强磷酸化作用。 这类药物只能短期使用，可以改善症状，已有证据证明长期使用可以增加死亡率。,其他改善心肌能量代谢的药物（7）,参麦注射液：人参皂甙通过抑制心肌细胞膜Na-K-ATP酶活性，改善心肌的能量代谢，增加心肌收缩力。麦冬可以稳定心肌细胞膜，减少线粒体肿胀和乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶的释放，加速损伤心肌细胞DNA复制的蛋白合成，有利于损伤修复，增加缺血心肌的能源储备。 黄芪：改善心肌能量代谢。,总 结,心衰时存在明显的心肌代谢改变，因此调控心肌能量代谢可能是心力衰竭治疗的新靶点，有很大的研究前景； 针对心肌代谢各个环节的药物大多可以改善心衰的临床症状，但是除了ACE-I和受体阻滞剂外，是否能够改善患者的预后，目前还缺少循证证据。,谢 谢 ！,