氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究.ppt

2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,1,氨氯地平与贝那普利联合用药 治疗老年高血压病的临床研究 The clinical study of the combination of Amlodipine and Benazepril to treat essential hypertension in the elderly,郭 青 华 申请学位：医学硕士 学科专业：心血管药理学 培养单位：南昌大学医学院药学系,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,2,研究老年高血压病治疗的意义,心脑血管病成为中国人首位死因 高血压是第一危险因素 我国高血压患者存在着发病率高，致残率高，死亡率高；知晓率低，服药率低，控制率低“三高”及“三低”的特点。 年龄60岁以上血压持续或非同日3次血压升高140/90 mm Hg，称为老年人高血压。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,3,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,4,研究老年高血压病治疗的意义,高龄高血压患者一部分是进入老年人前期延续而来，表现为收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均升高，称普通型高血压，大部分是老年期才出现血压升高，多数呈SBP140 mm Hg而DBP90 mm Hg，称为单纯收缩期高血压（ISH），我国老年人中ISH患病率达21.5%，占老年人高血压总数的53.2%。 老年人高血压的发生随年龄增大而增多，近几年来随着人口老龄化，老年高血压病呈上升趋势，据统计我国老年人高血压人数高达5000万，每年因高血压导致的心、脑、肾脏疾病而死亡的人数近1200万。 所以研究老年高血压病的治疗非常重要。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,5,老年高血压病的危害,高血压是我国老年人最常见的心脑血管主要危险因素，也是老年人致残、致死的主要病因。 高血压作为一项心脑血管的危险因素，是造成脑血管病、冠心病、充血性心力衰竭、肾功能衰竭和周围血管病的主要原因，血压越高，心脑血管的危险事件发生率越高。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,6,高血压的靶器官损害,心肌梗塞，心力衰竭， 猝死,高血压,脑 心 肾脏,终末期肾病,中风, 痴呆,周围动脉疾病,9,从115/75 mm Hg开始 ，血压每增加 20/10mm Hg，CVD危险性增加一倍,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,7,高血压的靶器官损害,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,8,高血压患者的降压治疗目标,WHO/ISH指南（2003）、美国JNC7(美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告)、欧洲高血压指南（2003）均要求血压降至140/90mmHg以下 中国高血压指南（2004）要求血压降至150/90mmHg以下 只有血压达标，才能达到延缓、防止或逆转靶器官损害，减少心血管事件及降低死亡率，提高患者生活质量,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,9,The main benefit of antihypertensive therapy are due to lowering of BP per se.,抗高血压治疗的主要好处 来自于降压本身 ESH-ESC 2003,8,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,10,联合用药治疗高血压的循证医学,对高血压的治疗，应寻求较好的治疗方案，要达到一个较好的血压控制目标，一个非常重要的措施是联合用药 。 人们在对高血压的研究中发现，高血压是一种多因素疾病，发病机制非常复杂，单一用药治疗的有效率即使对轻度高血压病也仅为50-60。 在著名的“HOT”研究中，对中重度18790例高血压病人进行随访调查，单一用药由最初63%变化到最后的33%，而联合用药由37%到67%，降压有效率由最初的42%50%升高到93%，可见提高高血压控制率的关键之一是联合用药。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,11,联合用药治疗高血压的循证医学,2003年JNC-7指出：如血压超过目标值20/10mmHg，则初始治疗即采用两种药物联合。 ASCOT研究证明，氨氯地平+培哚普利的联合应用，因其相互药物的优势效应，降压疗效增加，改 善代谢及抗动脉粥样硬化作用叠加等 ，进一步增强了降压效果及对降压以外的靶器官保护，使患者收益更多。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,12,ACEI与CCB联合用药的理论基础,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在临床上应用相当广泛，是唯一具有治疗高血压合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾脏疾病和脑卒中复发6项强适应症的抗高血压药物，贝那普利为ACEI之一。 钙离子拮抗剂(CCB)类药物是目前认为的抗动脉粥样硬化、预防脑卒中较好的抗高血压药物，也是目前报道最多对内皮功能有良好改善作用的药物，且其不影响体内的糖、脂代谢，尤其适用于老年高血压患者，多个高血压指南推荐治疗老年性单纯收缩期高血压的首选用药，氨氯地平为CCB之一。 此两种药物联合应用，可在控制血压的基础上更多地发挥药物本身对靶器官的保护作用。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,13,JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,14,ACEI与CCB联合用药的理论基础,ACEI与CCB联合用药的合理之处在于 ACEI可对抗强大的血管扩张药钙拮抗剂引起的负性调节作用，比起单一用药，二者联合应用对减少高血压伴早期肾损害患者的尿蛋白有更好的效果； 在我国，高血压最常见的并发症是脑卒中，CCB联合ACEI防治脑卒中更具优势； 二者联用对延迟、逆转、动脉硬化，改善内皮功能，改善血管顺应性有更好作用，可用于不同年龄、不同阶段的高血压患者，且禁忌症少，不良反应小，长期应用不影响血糖、血脂、心率等。 因此，ACEI与CCB联合用药可能成为最“广谱”的高血压联合用药方案。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,15,高血压药物治疗的评估：临床试验,近 40 多年来降压药不断问世，成为高血压治疗的主要措施。对各种降压药的临床应用来自科学的评估，主要是临床试验。 通常以致死和非致死性心血管事件（CVD）的发生率作为终点予以衡量。 以中间终点（如：左室肥厚、肾功能、动脉壁粥样硬化）为基础的临床试验也提供了有价值的信息，但此类临床试验较少。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,16,本课题内容,本临床试验以高血压靶器官中间终点替代血管事件终点作为观察点,按照课题设计要求,对符合入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗的老年高血压病1级或2级患者,随机分成:氨氯地平组、贝那普利组及联合用药组，每组连续用药并观察3年以上，各组完成85例，共计255例。 本文对氨氯地平与贝那普利单独及联合用药治疗老年高血压病的疗效和对高血压病靶器官的影响及不良反应进行探讨。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,17,材 料 与 方 法,材 料 试验对象：符合本试验入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗的老年高血压病1级或2级患者。 药品与主要器材: 氨氯地平（络活喜）:辉瑞制药有限公司生产, 5 mg/片； 贝那普利（洛汀新）:北京诺华制药有限公司生产, 10 mg/片； 血压计: 符合计量标准的水银柱血压计； 听诊器； 体重计； 眼底镜； 电子计算机； 全自动生化分析仪：美国Greensboro North carolina公司，AG-型； 彩色多普勒: 美国BK2002ADI型。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,18,方 法,选择病例 按照课题设计 符合入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗的老年高血压病1级或2级患者。 所有入选病例均符合2003年中国高血压病防治指南制定的标准，排除继发性高血压、肝功能异常、未控制的高血糖及相应药物过敏者。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,19,入选标准,年龄60岁； 血压: 收缩压（SBP）:140179mmHg 或/和舒张压（DBP）:90109mmHg； 除外排除标准； 取得病人知情同意书。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,20,排除标准,肾实质性高血压 肾血管性高血压； 嗜铬细胞瘤 ； 原发性醛固酮增多症； 柯氏综合征 (Cushing's syndrome)； 药物诱发的高血压； 肝功能异常者； 未控制的高血糖者； 药物过敏者。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,21,随机分组,因本试验为完全对照试验，入选老年高血压病人按1：1：1的比例随机分组。 病例分组按照预先编制的随机分配表入组病例，随机分配表由SAS软件产生。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,22,治疗方法,全部患者在接受治疗前2周停用所有抗高血压药物 氨氯地平组：用氨氯地平10 mg/d； 贝那普利组：用贝那普利20 mg/d； 联合用药组：用氨氯地平5 mg/d + 贝那普利10 mg/d。 所有入选病例连续用药并观察3年以上。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,23,观察指标,严格按照2004年中国高血压防治指南的方法进行测定 三组患者均在服药前及服药后3年记录下列观察指标： 右肱动脉血压: 收缩压（SBP）及舒张压（DBP）； 肾功能检查:尿素氮(BUN) 、肌酐(CR) 、24小时尿蛋白定量; 眼底专项检查：由不了解病人的服药情况的固定专职眼科医生进行。 彩色多普勒检查：用彩色多普勒超声心动图测量患者左室舒张末期内径（LVDd）、舒张期室间隔厚度（LVST）及左室后壁厚度（LVPWT）。 不良反应: 观察时点:为疗前及疗后3年。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,24,疗效评判标准,降血压评判标准:按1997年4月全国心血管会议修订标准 显效：舒张压（DBP）下降10mmHg或收缩压（SBP）下降30mmHg且血压降至正常，或DBP下降20mmHg； 有效：DBP下降10mmHg但血压降至正常，或较治疗前下降1019mmHg，或SBP下降幅30mmHg； 无效：未达到上述标准。 总有效率=显效率+有效率。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,25,左室肥厚（LVH）逆转标准,左室肥厚（LVH）逆转标准: 以左室质量指数（LVMI）134g/m2逆转。 根据Devereux倡导的公式：LVM=0.8×1.04(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3+0.6计算出左室质量、再除以体表面积得出左室质量指数（LVMI） 左室肥厚（LVH）的诊断标准为:LVMI134g/m2,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,26,肾功能标准, 尿素氮(BUN) ：正常值2.57.1mmol/L 肌酐(CR):正常值40120umol/L 24小时尿蛋白定量:正常值 150mg/24小时,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,27,高血压眼底血管改变标准,应用Keith-Wagnar分级： 第一级：视网膜动脉功能性狭窄或伴有轻度硬化，此种改变主要发生于第二分支及以下的分支； 第二级：视网膜动脉硬化程度比第一级明显，动脉管径狭窄不均，并有动静脉交叉压迹现象； 第三级：除视网膜动脉狭窄与硬化外，尚有视网膜水肿、棉絮状斑、硬性白斑、出血斑等视网膜病变； 第四级：除第三级改变外，并有视乳头水肿。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,28,高血压眼底血管改变标准,我国1964年“兰州会议”拟定了四级分类法： 级：视网膜动脉痉挛。 级：视网膜动脉硬化，轻度硬化的为级A、显 著硬化的为级B。 级：视网膜动脉硬化合并视网膜病变 级： 级眼底改变加视乳头水肿。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,29,统计学处理,计量数据:以均数、标准差、最大值和最小值描述； 组间比较:用方差分析，组内比较用配对t检验； 两两比较:用SNK法； 计数资料用频数和相对数描述； 组间比较:用秩和检验； 以0.05为检验水平； 统计分析:用SPSS统计软件； 对疗前及疗后3年的观察资料进行统计分析； 统计分析病例为连续治疗均满3年以上，且主要临床观察记录完整无缺病例。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,30,结 果,三组病人基线数据分析 由表1及表2可见:三组病人年龄、身高、体重指数、治疗前血压、性别、高血压家族史比较，P0.05，均无统计学差异； 入选病例具有可比性,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,31,表1 三组病人年龄、身高、体重指数、治疗前血压比较,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,32,表2 三组性别、高血压史构成比较,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,33,三组病人疗后观察指标比较,三组病人疗前及疗后 3 年 血压比较,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,34,表3 三组病人疗前及疗后3年收缩压SBP(mmHg）比较,由表3可见，三组病人疗前疗后收缩压比较，P0.001,均有统计学差异，显示降SBP效果显著且稳定；三组间比较均无统计学差异。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,35,表4 三组病人疗前及疗后3年舒张压DBP(mmHg)比较,由表4可见，三组病人疗前疗后舒缩压比较, P0.001,均有统计学差异，显示降DBP效果显著且稳定；三组间比较均无统计学差异。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,36,表5 三组病人高血压疗效比较, 三组病人高血压疗效经秩和检验:H=17.380,P0.001, 结果三组疗效有统计学差别 氨氯地平、贝那普利与联合用药组有效率分别为： 84.7、 85.9、97.6 显示三组降压有效 联合用药组疗效统计学上优于单独用药组,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,37,表6 三组病人疗前疗后3年LVMI（G/）比较,由表6可见:三组病人疗前疗后左室质量指数（LVMI）比较，P0.001，均有统计学差异，显示:三组对病人左心室肥厚有逆转作用。 三组间疗前与疗后LVMI差值，用SNK法进行两两比较，均有统计学差异，显示:对病人左心室肥厚有逆转作用,联合用药组贝那普利组氨氯地平组。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,38,表7 三组病人左心室质量指数定性分析, 由表7可见:三组病人左心室肥厚逆转率比较,P0.05 , 有统计学差异 氨氯地平、贝那普利与联合用药组有效率分别为： 20.5%、28.9%、46.8% 显示：三组对病人左心室肥厚有逆转作用； 两两比较显示，联合用药组逆转率高于单独用药组。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,39,三组病人疗前及疗后3年肾功能 BUN Cr 24小时尿蛋白定量 比较,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,40,表8 三组病人疗前疗后3年BUN(mmol/L)比较,由表8可见: 三组病人疗前疗后BUN比较,P0.001， 均有统计学差 显示:三组对病人疗后BUN有下降趋势，对肾功能均有保护作用。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,41,表9 三组病人BUN定性分析,由表9可见，三组间逆转率比较, P0.05, 有统计学差异 。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,42,表10 三组病人疗前疗后3年Cr(umol/L)比较,由表10可见:三组病人疗前疗后Cr比较，P0.001，均有统计学差异，显示三组对病人疗后Cr有下降趋势，对肾功能均有保护作用。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,43,表11 三组病人Cr定性分析,由表11可见， Cr逆转率均为100%。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,44,表12 三组病人疗前疗后3年24小时尿蛋白定量(mg/24h)比较,由表12可见，三组病人疗前疗后24小时尿蛋白定量比较，P0.001，有统计学差异 显示三组对病人疗后24小时尿蛋白定量有下降趋势，对肾功能均有保护作用。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,45,表13 三组病人24小时尿蛋白量定性分析,由表13可见，三组间比较，P0.05，显示24小时尿蛋白定量逆转率无统计学差异。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,46,三组病人眼底血管变化比较,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,47,表14 三组病人疗前疗后眼底血管病变分布表,由表14可见，三组间治疗前、后眼底病变分布均无统计学差异 ，P0.05。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,48,表15 三组病人眼底血管病变好转率比较,由表15可见，氨氯地平、贝那普利与联合用药组对病人眼底血管病变好转率分别为：85.0%、86.4%、95.7%，显示三组对病人眼底血管病变均有改善作用，统计学检验，三组好转率无统计学差异。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,49,三组病人不良反应 分 析,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,50,表16 三组病人不良反应列表（以病例为单位统计）,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,51,表17 三组病人不良反应率比较（以病人为单位统计）,由表17可见:三组病人不良反应率比较，P0.001，有统计学差异，不良反应率两两比较结果显示:贝那普利组(42.34%)氨氯地平组(23.53%)联合用药组(12.94%)，联合用药组不良反应发生率低于单独用药组。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,52,讨 论,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,53,老年高血压病 降压治疗的 几个观点,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,54,降压治疗的益处,在过去10年中完成了大量老年人抗高血压治疗的多中心协作大规模临床试验，为老年高血压治疗提供了有力的实践经验。现已肯定老年人抗高血压治疗特别有益。 JNC-VI报告指出：降压治疗肯定减少心血管致死致残率，对防止脑卒中、冠心病（CHD）、心力衰竭、肾脏疾病的进展、发展成更严重的高血压以及降低总死亡率都有显著效果，对降低老年病人的CHD发病率尤为显著。具体到量化指标。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,55,降压治疗的益处,Holzgreve等分析了近年多个临床试验的结果，发现老年高血压病人降压治疗可使总死亡率、心血管病死亡率、致命性心血管意外发生率和CHD发病率分别降低20%，33%，40%和15%； MacMahon等的荟萃分析结果则显示，降压治疗可使老年高血压病人卒中发生率、CHD发病率和血管性疾病死亡率分别下降34%，19%和23%； Lever等分析认为，降压治疗可使老年高血压病人致命性卒中发生率、致命性冠脉事件发生率和心血管病死亡率分别下降33%，26%和22%。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,56,降压治疗的益处,降压治疗还可提高生活质量。生活质量的范畴较广，主要涉及疾病症状、精神健康、工作与社会能力，其次还包括认知功能、生活满意度、性功能和睡眠质量。 Lindholm等的研究显示，老年高血压患者经拉西地平与卡托普利治疗8周后，每一项健康指征均提高，焦虑、抑郁反应减轻，生活质量有改善，且二药改善程度相似。 在HOT研究中发现血压控制在正常范围可以使生活质量有明显改善，目标舒张压（DBP）80mmHg ，与基线值相比，在健康方面有最显著的提高，所有健康方面的指征都有提高，其中在焦虑方面的改善最大。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,57,降压治疗的目标水平,抗高血压治疗血压降至什么水平最合适，多年来一直困扰着医学界。降压治疗的高血压患者与正常血压者相比，仍有较高的心血管病发生率，提示可能的原因之一是降压不足。但有不少研究揭示血压低会增加CHD的危险性，强调降压治疗中出现的“J型曲线”现象，即过度降压，尤其是使DBP85mmHg时会增加心血管病危险性，特别是对于合并CHD或脉压60mmHg的病人。 然而在SHEP试验中，治疗组DBP降至68±10mmHg，并未见卒中、心血管事件或总死亡率增加的危险。我国进行的脑卒中后抗高血压治疗试验也证明，即使血压正常者进一步降低血压，也未见不利影响。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,58,降压治疗的目标水平,在一个取材于Framingham的研究，观察38年的研究中，发现老年人低血压病死率较高的原因，是心血管状态本来就不好，入选时已有心血管疾病，而不是由于低血压本身所致。 1998年6月最佳高血压治疗（HOT）研究报道了最终结果，证实能带来最大益处的最佳血压值是：DBP83mmHg,SBP138mmHg。更重要的是，SBP和DBP进一步降低，不会增加心血管病危险，并没有“J型曲线”存在的证据。先于此发表的JNC-VI也主张，老年人降压标准应与年轻人一样，即140/90mmHg，对SBP显著增高的病人暂时降至160mmHg是必要的。 1999年WHO/ISH指南指出，降压治疗应使血压达正常或理想水平，老年人至少应达正常高限（130139/8589mmHg）。危险越高人群，血压达标越重要。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,59,治疗的目标,减少心血管疾病和肾脏疾病的发病率和死亡率 血压控制目标是140/90 mm Hg，有糖尿病或肾病的高血压患者，降压目标是130/80 mm Hg 年龄50岁的患者，应注意SBP达标,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,60,联合用药的重要性,HOT研究最终的结果发现70%的患者处于联合用药状态。目标血压越低，联合治疗所占比例越高，DBP90mmHg组有63%的病人需要联合用药，在85mmHg和80mmHg组中此比例分别上升为68%和74%。而且联合治疗方案有很好的耐受性，这被认为是绝大多数病人成功达到目标血压的关键因素。 HOT研究给我们一个新的提示，即重视联合用药。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,61,联合用药的重要性,1999年WHO/ISH指南指出，在推荐剂量下的单一药物治疗时，经安慰剂校正后SBP和DBP平均降低4%8%，不同类别的药物联合应用能较单用一种药物更大幅度地降低血压，降压幅度大约是单用一种药物时的2倍，即约降低8%15%。对于很多高血压患者来说，单一药物治疗并不能使血压降至理想水平，而药物剂量的增加常伴随副作用的加大，往往使患者难于耐受，这时，最佳的选择便是联合用药。 现已被证实有效的联合用药组合有：利尿剂+阻滞剂，利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）（或血管紧张素受体拮抗剂），钙拮抗剂（二氢吡啶类）+阻滞剂，钙拮抗剂+ACEI，阻滞剂+阻滞剂。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,62,钙拮抗剂(CCB) 的应用评价,钙拮抗剂(CCB)的应用评价,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,63,钙拮抗剂(CCB)的应用评价,CCB是80年代发展起来的一类心血管新药，带来了心血管治疗的一场革命。现已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常、脑血管病的治疗，尤其对老年高血压病人特别有效，单用此药即能满意控制血压水平。 近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中有增无减，已成为最常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%），在中国和日本，接受高血压和心绞痛治疗的病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂 这类药物的突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重要生命器官的血流量；对血糖、血脂等代谢无不良影响；二氢吡啶类对心肌收缩力和房室传导功能影响很小；副作用少，服药顺从性好。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,64,钙拮抗剂(CCB)的应用评价,现有我国的CNIT、STONE、Syst-China和国际协作的Syst-Eur、HOT-Study等临床研究证明: 老年高血压病人经钙拮抗剂长期治疗能明显降低心脑血管并发症的发病率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或阻滞剂相似。 Syst-Eur还证实:可预防老年性痴呆的发生，经尼群地平治疗2年以上，特发性痴呆的发生率下降了50%。 但由于以上试验CHD终点事件很少，难于确切评价对CHD的影响。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,65,钙拮抗剂(CCB)的应用评价,钙拮抗剂也是引起争论最大的一类药物 有关钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是CHD的死亡率，是否增加肿瘤与出血的危险的意见分歧很大而且争论不休，引起各界极大关注，甚至美国FDA也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，WHO/ISH专门成立了特别问题专家小组（Ad Hoc Sub-committee）对钙拮抗剂的安全性进行评估 结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对CHD、肿瘤及出血的危险性影响是有益或害。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,66,钙拮抗剂(CCB)的应用评价,虽然在国际上对钙拮抗剂的应用仍持不同态度，但硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道 而且在我国，高血压的主要并发症是脑卒中，而不是心肌梗死 故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于ISH患者，对合并CHD者，则宜选用长效制剂。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,67,老年患者 单纯收缩期高血压 心绞痛 周围血管病 颈动脉硬化 妊娠 ESH ESC 2003,CCB的适合人群,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,68,氨氯地平（amlodipine）的应用评价,氨氯地平（amlodipine）（商品名：络活喜）是80年代中期问世的第二代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB) 抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,69,氨氯地平（amlodipine）的应用评价,氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。 氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集 。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,70,氨氯地平（amlodipine）的应用评价,本临床试验中氨氯地平组85例给予氨氯地平10 mg/d，连续治疗3年后结果： 降血压效果：显效53例，有效19例，无效13例，总有效率84.7, 显示氨氯地平降血压有效； 对左心室肥厚(LVH)的逆转率为：20.5%，显示对LVH有逆转作用； 对BUN、Cr及24小时尿蛋白量定性分析：逆转率分别为：16.3%、100%、100%，显示对肾功能均有保护作用； 眼底血管病变好转率为：85.0%,显示能保护周围血管； 不良反应率为：23.53%,轻微能耐受。 本研究表明:氨氯地平治疗老年高血压病既可降压达标，又可使LVH逆转，且能保护心肾及周围血管功能，不良反应轻微能耐受。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,71,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价,血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)的应用评价,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,72,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价,ACEI是一类具有里程碑式意义的心血管药 除广泛用作抗高血压、抗心肌缺血药物外，业已证实：ACEI能显著降低各型心衰病人的总死亡率和住院率；对改善心肌梗死后心功能、提高生存率，对型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能不全均具有良好效果；对伴发糖尿病的高血压患者，ACEI（依那普利）能有效预防心血管并发症特别是心肌梗死的发生，效果好于钙拮抗剂（尼索地平）。 大量研究证实：ACEI（特别是第2、3代）与其他类型抗高血压药物降压作用相当，其特点是作用平稳，副作用少于利尿剂、阻滞剂和中枢性降压药，易为老年人耐受，对脂质、糖代谢有良好影响，更重要的是能保护甚至逆转靶器官损害。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,73,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价,据国内一组期高血压患者平均3.4年的临床观察，长期服用ACEI（依那普利）不仅能使高血压持续稳定在正常水平，而且能使左室肥厚逆转、心功能改善，24h尿蛋白排泄量下降，眼底病变好转且无脑卒中发生 国内有报道，在改善老年高血压患者生活质量方面，ACEI（卡托普利）优于钙拮抗剂（硝苯地平）及阻滞剂（阿替洛尔）。有一个评价ACEI治疗高血压的大规模试验CAPPP已经结束，证实卡托普利能减少心血管病发病率和死亡率，其有益作用与利尿剂和阻滞剂相似。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,74,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价,ACEI的副作用主要是令人烦燥的干咳，尤多见于妇女和老人，发生率约10%，通常停药数天后消失。 基于ACEI的良好疗效，推荐其作为高血压合并心衰、糖尿病及由高血压或糖尿病引起的肾脏疾病的首选用药。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,75,贝那普利(benazepril）的应用评价,贝那普利(benazepril)(商品名：洛汀新)是WHO推荐的一线抗高血压药物，是当前国际上高血压药物中临床疗效佳、安全性高、不良反应小的药物，是第一个能适用于肝、肾功能不全的高血压患者的ACEI。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,76,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,77,贝那普利(benazepril）的应用评价,贝那普利是一个前体药物，口服吸收后在体内经肝脏水解生成活性的二元羧酸贝那普利拉，贝那普利和贝那普利拉都能够与ACE竞争性结合，降低ACE活性，阻断ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素，降低血管阻力，从而降低血压。 贝那普利由于是前体药物，需经水解为二元酸才起作用，所以其作用缓慢，但作用强而持久，单次服药30 min后出现ACE抑制作用，1 h达抑制高峰，高峰时抑制程度达90以上，至48h抑制程度仍可达5O 。 含羧基的长效ACEI-贝那普利是一种具有抗重塑效应，改善心脏功能的较满意的抗高血压新药。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,78,贝那普利(benazepril）的应用评价,近年发现在多种神经、体液因素中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，特别是心脏局部的RAAS对左心室肥厚(LVH)的影响最为严重，ACEI通过抑制RAAS的血管紧张素(Ang)使之生成减少，可出现： 外周血管阻力降低，血压下降，左室后负荷减轻，因压力负荷增加而触发的心肌细胞肥大可减轻或逆转； Ang直接引起的心肌细胞肥大的作用减轻或消失; Ang的减少可使醛固酮(ACD)分泌减少，由ACD所引起的心肌细胞肥大的作用减轻或消失； 实验证明，ACEI本身对心肌胶原具有独特的作用，可抑制新胶原形成和改善心肌纤维化； Ang减少后，交感神经兴奋性降低，儿茶酚胺分泌减少，从而减轻或消除儿茶酚胺引起的心肌肥厚。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,79,贝那普利(benazepril）的应用评价,此药的特点是作用持续时间较长，不良反应轻微 。 众多的研究资料表明，此药在降低血压的同时，具有不同程度的逆转左室和血管肥厚、抗动脉硬化、改善血脂代谢和肾功能等良好作用，能减少心脑血管病的发生。 而且贝那普利降压不出现首剂低血压反应、体位性低血压及反射性心率加快，这种不超越自我调节范围内的平稳降压药物很适合于老年高血压患者。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,80,贝那普利(benazepril）的应用评价,本临床试验中贝那普利组给予贝那普利20 mg/d，连续治疗3年后结果： 降血压效果：显效56例，有效17例，无效12例，总有效率85.9, 显示贝那普利降压有效； 对左心室肥厚的逆转率为:28.9%，显示对病人左心室肥厚有逆转作用； 对BUN、Cr及24小时尿蛋白量定性分析，逆转率分别为：32.7 %、100 %、90.9 %，显示对肾功能均有保护作用； 眼底血管病变好转率为：86.4%,显示能保护周围血管； 不良反应率为43.34%,虽高但轻微能耐受。 本研究表明:贝那普利治疗老年高血压病既可降压达标，又可使LVH逆转，且能保护心肾及周围血管功能，不良反应率高但轻微能耐受。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,81,联合用药的应用评价,联合用药可优势互补，弥补各自单用的不足 联合用药组85例给予氨氯地平5 mg+ 贝那普利10 mg/d，治疗3年后结果： 降血压效果：显效75例，有效8例，无效2例，总有效率97.6，显示联合用药组降压有效； 对LVH的逆转率：为46.8%，显示对LVH有逆转作用； 对BUN、Cr及24小时尿蛋白量定性分析；逆转率分别为：10.0 %、100 %、 100%，显示对肾功能有保护作用； 眼底血管病变好转率为：95.7%，显示能保护周围血管。 不良反应发生率为12.94%，能耐受且低于单独用药组。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,82,联合用药的应用评价,本研究表明： 氨氯地平与贝那普利单独及联合用药治疗老年高血压病降血压是有效的, 对高血压病靶器官（心、肾、眼底血管）均有保护作用； 而联合用药比单独用药的降血压效果更好，对左室肥厚、肾功能损害、周围血管硬化的逆转作用更强，不良反应少，耐受性好。 氨氯地平与贝那普利联合用药，使用方便、经济，对于高血压病患者降压达标可减轻症状提高生活质量, 延缓、防止或逆转靶器官损害可延长生命提高生存质量, 此联合治疗方案可推荐给老年高血压病人使用。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,83,结论与展望,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,84,结 论, 氨氯地平与贝那普利单独及联合用药治疗老年高血压病降血压是有效的,对高血压病靶器官（心、肾、眼底血管）均有保护作用； 联合用药比单独用药的降血压效果更好，对左室肥厚、肾功能损害、周围血管硬化的逆转作用更强，不良反应少，耐受性好； 氨氯地平与贝那普利联合用药，使用方便、经济，此联合治疗方案可推荐给老年高血压病人使用。,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,85,展 望,降压达标与心脑肾靶器官保护是抗高血压治疗的主要目的。 只有血压达标，才能达到延缓、防止或逆转靶器官损害，减少心血管事件及降低死亡率，提高患者生活质量。 为了达到这个目标，联合用药是高血压治疗的必然选择，将得到更多人的认可，寻找一个比较理想、适用人群广泛的最佳组合是今后的一个研究方向，同时为了提高患者的依从性，复方制剂的研究和使用也是抗高血压研究的一个热点，而且在这方面国内外都已经取得了一定的突破，但寻找一种多种药物的科学组合，既能实现抗高血压的目标，又能提高广大患者依从性的复方药仍是人们奋斗的一个目标！,2019/5/9,南大医学院硕士研究生学位论文,86,致 谢,值此学业完成之际，由衷感谢导师何明教授对本课题的精心设计、指导和帮助！导师崇高的做人美德、超前的学科意识、严谨的治学态度、辩证的思维方式将使我终身受益，是我今后学习和工作的楷模。 感谢公卫学院俞慧强教授、药理教研组黄起壬博士、彭维杰