长效CCB在肾性高血压治疗中的应用.ppt

中山大学附属第一医院,长效CCB在肾性高血压治疗中的应用,余 学 清,MDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究： 1996年美国对1795例CKD患者高血压发生的流行病学调查,CRF黑人人群中，高血压发病率为93%； CRF白人人群中，高血压发病率为81%； 肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压发病率为85%； 由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压发病率63%； GFR5080ml/min/1.73m2 CRF人群，高血压发病率为65%； GFR1020ml/min/1.73m2 CRF人群，高血压发病率为90%；,肾性高血压的流行病学调查,高血压是导致ESRD的重要原因,27%ESRD患者以高血压首诊,透析患者的首次诊断情况,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,患者人数,Projection,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,每千名患者发病人数,我国约40% IgA肾病患者伴发高血压,1987年1月至1999年12月于301医院住院，经肾活检确诊的IgA肾病患者, 共540 例 血压标准140/90 mmHg,庄永泽，陈香美等，FJ Medical Journal Vo l123, No13 2001.,43.54,32.07,0,10,20,30,40,50,男性患者 患病情况,女性患者 患病情况,总人群 发病比例,39.62%,慢性肾脏病与多种常见病密切相关,慢性肾脏病,冠心病,中风,高血压,高血糖,高血脂,高尿酸,肥胖,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR (mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),未治疗的 高血压,Mogensen CE. J Intern Med. 2003 Jul; 254(1):45-66.,血压降低与肾衰事件的降低,SBP降低 肾衰事件降低 2-15mmHg 35% 16-20mmHg 40% 20mmHg 60%,Arch Intern Med 1993;s76-s71,血压降低与CVD事件的降低,J Am Coll Cardiol.1996;27;1214-1218 Arch Intern Med 1993;s76-s71,降低%,良好的血压控制使各种并发症发生率显著下降,Fata/Non-fatal Deaths Fata/Non-fatal,-52,-38,-35,-21,-16,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,CHF,Strokes,LVH,CVD,CHD events,UKPDS：严格血压控制的益处,JKPDS Group.BMJ.1998;317:703-713,1148例2型DM，随访9年 Average BP lowered to 144/82mmHg(control: 154/87mmHg),高血压：肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时伴有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,损伤,高血压,蛋白尿,其他,蛋白尿,其他,高血压,GFR,肾衰,慢性肾病高血压的3大降压治疗目标,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,K/DOQI 慢性肾病 高血压和降压药物指南,1.严格控制血压 目标血压：130/80 mmHg 如果蛋白尿1g/天：目标血压则更低 2.保护肾脏，延缓肾病进展 3.降低心血管疾病危险,JNC 7. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,收缩压 (mm Hg),平均使用的降压药物个数,1,UKPDS 144,ABCD 132,MDRD 127,HOT 139,AASK 127,研 究,2,3,4,IDNT 140,*,Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 2004;44:431-438 Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.,(N=758),(N=237),(N=432),(N=6262),(N=1146),(N=540),CKD高血压常需要多种降压药物联合用药,CCB拥有最多的联合治疗方案: 权威指南的声音,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,2007 ESC/ESH高血压治疗指南,众多证明ACEI/ARB优于对照组的临床试验中，CCB在其中起了重要作用： RENNAL：77.9%联用CCB 基线70.8%(研究期间77.9%) (二氢吡啶CCB基线54.1%,研究期间60.7%) MICROHOPE： 46.3%联用CCB,CCB是ACEI和ARB的常用配伍药物,Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9. N Engl J Med. 2000;342:145-53.,CCB肾脏保护作用的争论,没有肾脏保护作用 扩张入球动脉使肾小球滤过压增加 没有非血流动力学作用 ？,CCB和ACEI对肾小球作用的争论,Valentino VA et al. Arch Intern Med. 1991;151:2367-2372. Vivian EM et al. Ann Pharmacother. 2001;35:452-463.,DHP/CCB：主要扩张入球小动脉,肾血管球,Bowman囊,入球 小动脉,出球小动脉,Bowman囊,肾血管球,入球 小动脉,出球小动脉,ACEI：扩张入球和出球小动脉,肾小球压 白蛋白排泄率,CCB对出入球小动脉作用的新证据,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,通常的观点 CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力 对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表) 不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,不同CCB对钙离子通道亚型的作用,肾小球分布的电位门控性钙离子通道主要有L、N、T、P/Q几个亚型。 L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌 N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢 氨氯地平能同时作用于L、N型钙通道的CCB，所以它能同时抑制入球和出球小动脉血管平滑肌的收缩，降低肾小球内压 而同样作为二氢吡啶类CCB的某些药物，则只能高选择性的作用于L亚型钙通道，因此只能舒张入球小动脉，有增加肾小球内压的可能。,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,氨氯地平同时作用 于L,N,-型通道,钙离子通道亚型的分布 & CCB作用的区别,入球小动脉,出球小动脉,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡 硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡,Kenjiro Kimura,et al.Current Theraputic Research.1997;58(6):375-380. Masanori Honda,et al.J Hypertens.2001;19:2031-2037.,小动脉直径改变(%),入球,出球,p0.01 vs 入球,(mg/kg/min),动脉直径 (%),入球,出球,时间(分),氨氯地平研究,硝苯地平研究,N=5,N=5,CCB 肾脏保护作用的机制,改善肾血流动力学，CCB一般不会导致高灌注 全身有效降压背景下肾小球内灌注压明显下降 CKD时入球动脉已代偿性扩张 CCB以扩张入球小动脉为主，但也不同程度扩张出球小动脉 动物模型证明用CCB后肾小球跨膜压并不上升,Epstein M. Cardiovascular Drug Reviews, 1994,12:344-356,CCB对肾脏保护作用的机制,非血流动力学作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着,Epstein M. Cardiovascular Drug Reviews, 1994,12:344-356,氨氯地平抵抗系膜细胞的增殖,* *,*,对照,Angll,氨氯地平,贝那普利,缬沙坦,氨氯+贝纳,氨氯+缬,2000,1500,1000,500,（P0.01）,Chinese J of Hypertension 2002,10(2) 159-162,* *,* *,* *,氨氯地平有效抑制Ang 引起的肾小球系膜细胞肥大 联合用药：CCB+ACEI/ARB 疗效比单用显著,3 H-亮氨酸结合率,Jens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998；13: 2327-34,RPF：肾血浆流量 GFR：肾小球滤过率,原因：CsA,肾EC直接毒性 ET为主的缩血管物质释放,Ca+内流 细胞内Ca+,高血压 肾损伤,内皮 细胞,CCB,CCB对肾脏保护作用,环孢霉素A肾毒性,CCB对肾脏保护作用,造影剂肾毒性,原因：造影剂,肾血管强烈收缩 对肾小管上皮直接毒性,肾灌注,ARF,CCB：可以使肾血管扩张 抑制Ca+内流后，对肾小管EC有保护作用,对造影剂导致的ARF的保护作用,CCB对肾脏保护作用,急性肾小管坏死,缺血-毒素,肾小管上皮细胞损伤,旁分泌 （TGF-，HGF，IGF-1）,内分泌（HGF）,自分泌（ IGF-1，EGF，HGF，）,肾小管上皮细胞再生,细胞分化和形态发生,肾功能恢复,CCB,急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径,抑制Ca+内流,CCB在CKD高血压治疗中的地位,严格控制血压 保护肾脏延缓肾脏疾病进展 降低心血管疾病的危险是CKD高血压治疗的三大目标 JNC 7. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. CCB在CKD高血压的3大降压治疗目标中都有作用,高质量降压: 强效氨氯地平,1.JAMA. 2002;288:2981-2997. 2.Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231. 3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895906. 4.Neil R Poulter et al. Lancet 2005; 366: 907913. 5. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393-8.,ALLHAT,VALUE,ASCOT-BPLA,CASE-J,-11.5,-10,-17.3,-15.2,-27.5,-25.7,赖诺普利,缬沙坦,阿替洛尔,坎地沙坦,-30.0,-28.1,降压幅度(mmHg),-30,-20,-10,0,苯磺酸氨氯地平,对照药,氨氯地平高质量降压: 强效,两种药物治疗8周后的24小时动态收缩压下降值,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72,氨氯地平控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片,SBP,DBP,氨氯地平高质量降压: 持久,氨氯地平控制服药后20-24小时血压,显著优于缬沙坦,VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组 vs.氨氯地平组收缩压差值,Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707712,给药后时间(小时),氨氯地平高质量降压: 持久,氨氯地平有效控制多种肾脏疾病患者血压,35位高血压合并肾功不全的患者服用氨氯地平2.5-5.0mg/d8周后，经评估，28例慢性肾小球肾炎的患者中有23例血压达标，2例原发性肾衰患者中1例血压达标，5例高血压肾病患者中4例达标。全部35例患者中，血压达标的患者有28例，达标率达80%,Takao Saruta,et al.CLIN.CARDIOL.1994;17:317-324,血压达标率(%),血压达标标准： 收缩压-20mmHg 舒张压-10mmHg 平均动脉压-13mmHg 或 血压低于150/90mmHg,82.1,80,80,50,慢性肾 小球肾炎,原发性 肾衰,高血压 肾病,全部患者,N=35,N=5,N=2,N=28,CCB在CKD高血压治疗中的应用,保护肾脏，延缓CKD进展 改善肾脏血流 延缓有效肾小球滤过率eGFR的降低 减少血肌酐和血尿酸 减少尿蛋白 对抗CsA、阿霉素、高草酸的副作用 对抗系膜细胞的增殖作用,氨氯地平有效改善肾血流灌注,在这项接受一氧化氮合成酶抑制剂(L-NMNA)的试验中(n=57)，两组患者分别 口服氨氯地平和缬沙坦,Christian Delles ,et al.Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1392-1397,氨氯地平显著改善eNO合成障碍高血压患者的肾血流灌注,p=NS,P0.05,RPF(ml/min/1.73m2),基线,基线,治疗后,治疗后,缬沙坦,氨氯地平,氨氯地平改善CsA引起的肾血管收缩,Margriet R,et al. Hypertension, 1995;25(1):77-81,氨氯地平除降压外，有效改善CsA引起的肾血管收缩，改善肾血流灌注。ACEI没有这种作用,CsA是肾移植术后常用的免疫抑制剂，可 明显收缩肾血管，引起GFR和ERPF的下 降从而使70%的患者血压升高,Margriet R,et al. Hypertension, 1995;25(1):77-81,氨氯地平改善CsA引起的肾移植患者肾血流动力学改变,N=20,P0.1,P0.1,CsA合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善,多种通过细胞色素P-450代谢的CCB ,联用CsA时需要调整剂量 对于服用CsA的高血压肾移植患者，5-10mg/天的氨氯地平可有效降低血压，并不影响CsA的分布和代谢,氨氯地平不干扰环孢菌素A(CsA)的代谢,Olivier Toupance,et al.Hypertension.1994;24:297-300,氨氯地平有效改善利尿剂引起的GFR暂时降低,Knauf H, et al. Eur J Clin Pharmacol.2006; 62:885892,(n=12),噻嗪类利尿剂引起服药后4-6h内肾小球滤过率(GFR)暂 时性降低，服用氨氯地平可明显改善GFR的暂时下降,服药后4-6hGFR,4-6hGFR下降水平(治疗起点为100%),p0.05,噻嗪利 尿剂,依那 普利,坎地 沙坦,氨氯 地平,普奈 洛尔,ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,*,*,*,*,估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算,* p0.05 vs 氯噻酮,基线 eGFR 90 ml/min*1.73m2,eGFR,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,*,*,*,*,估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算,* p0.05 vs 氯噻酮,*,ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能,eGFR,基线 eGFR 60-89 ml/min*1.73m2,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,*,*,估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算,* p0.001 vs 氯噻酮,ALLHAT:氨氯地平有效保护肾功能,eGFR,基线 eGFR 60 ml/min*1.73m2,氨氯地平保护心脏移植患者的肾功能,Frans H.H. Leenen, et al. Am J Cardiol 2007;100:531535,N=38,肌酐清除率变化(ml/min/1.73m2),P=0.013,时间(月),安慰剂,氨氯地平,氨氯地平/安慰剂2.5/5/10mg逐渐加量治疗1年，氨氯地平组心脏移植患者的肌酐清除率变化明显少于安慰剂组,氨氯地平（n=9）,ACEI（n=6）,ACEI（n=3）,氨氯地平（n=4）,肌酐清除率(ml/min),中度肾功能不良,重度肾功能不良,Hiroo kumagai,et al.AJH.2000;13:980-985,NS,NS,NS,NS,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,氨氯地平有效维持肌酐清除率,氨氯地平治疗一年后，中、重度肾功不全患者的肌酐清除率无明显变化,VALUE：血尿酸,Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231.,373,373,394,373,360,365,370,375,380,385,390,395,400,缬沙坦,氨氯地平,基线,基线,实验结束,实验结束,血尿酸(mol/L),氨氯地平有效保护患者肾清除血尿酸的功能,氨氯地平显著减少白蛋白排泌率,Mario Velussi,et al. Diabets,1996;45:216-222,白蛋白排泌率,基线 第三年,西拉普利,氨氯地平,N=9,*P0.05,*P0.05,基线 第三年,N=9,氨氯地平显著改善高血压合并非胰岛素依赖性糖尿病患者微白蛋白尿,氨氯地平对高血压伴肾功能不全患者肾脏的长期保护作用与ACEI相似,Hiroo kumagai,et al.AJH.2000;13:980-985,治疗前后肾功能参数对比(平均值±标准差),NS,2.2±0.9 2.2±1.0,1.7±1.3 1.5±1.3,尿蛋白(g /day),NS,26±10 29±12,31±12 35±19,尿素氮(mg/dL),NS,20.3±5.3 17.6±4.2,19.2±7.3 14.7±6.6,重度肾衰组,NS,35.3±11.7 30.9±12.6,34.3±10.1 30.7±8.5,中度肾衰组,肌酐倒数×102,NS,2.2±0.7 2.5±0.8*,2.1±0.8 2.6±1.0,血肌酐(mg/dL),P值,ACEI (n=12),氨氯地平组(n=16),氨氯地平保护肾脏, 联合ACEI更有效减少蛋白尿,福辛普利(n=102）,氨氯地平® +福辛普利(n=104）,蛋白尿（mg/24 h）,时间（月）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,0,3,6,12,18,24,30,36,42,48,*,*,*,P.01; P.001 vs. 基线,Roberto Fogari et al. AJH 2002; 15:10421049.,Fogari等的研究： 入选309例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者,高草酸摄入,加用氨氯地平,间质纤维化,草酸钙结晶,氨氯地平防止高草酸摄入引起的肾损伤,Jorge Eduardo Toblli,et al.Hypertension. 1999;34(2):854-858,高草酸组的肾间质出现明显的纤维化(绿色)，而加用氨氯地平组的纤维化程度较轻；高草酸摄入组的肾间质区可见大量的草酸钙结晶，肾小管形态破坏严重，而加用氨氯地平组未见明显的草酸钙结晶。,染成绿色的组织很多，纤维化严重,染成绿色的组织很少，纤维化轻微,大量草酸钙结晶，小管结构破坏,未见结晶，小管形态正常,氨氯地平减少脑卒中更多,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,氨氯地平减少冠心病事件更多,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,络活喜®更多获益: 显著减少心肌梗死,时间(月),首次出现事件的患者比例 %,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66,缬沙坦为基础的降压方案(n=7596),络活喜®为基础的降压方案(n=7649),HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02,7 6 5 4 3 2 1 0,VALUE研究:络活喜®比缬沙坦更显著降低致死及非致死性心肌梗死危险19%,Julius S et al. Lancet 2004; 363: 20222031.,氨氯地平为糖尿病肾病提供更多心血管保护,Tomas Berl et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549.,IDNT研究:氨氯地平较安慰剂更显著降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死危险42%,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,安慰剂 (n=569),厄贝沙坦 (n=5679),氨氯地平 (n=567),发生心肌梗死的患者比例(%),氨氯地平 vs.安慰剂 P=0.02 (HR=0.58,95%CI 0.37-0.92) 厄贝沙坦 vs.安慰剂 P0.2 (HR=0.90,95%CI 0.60-1.33),不同CCB差别很大,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,-AHA Scientific Statement:治疗高血压防治缺血性心脏病,氨氯地平：证据最多的长效CCB,*检索关键词:amlodipine,nifedipine gits,felodipine extended release 检索日期:2007年10月6日,文献数量,非洛地平缓释片*,氨氯地平*,硝苯地平控释片*,2421,233,134,0,500,1000,2500,PUBMED索引,带正电荷的氨基侧链,氨氯地平的分子侧链带正电荷,因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行,并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,氨氯地平,氨氯地平的作用机制与其分子结构密切相关,Norvasc USPI. Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI.,本身分子长效,半衰期达35-50小时,氨氯地平：独特的CCB,Abernethy DR. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17 Suppl 1:S4-7,最大浓度Cmax (ng/ml) (服药第一剂),半衰期T1/2 (h) (服药最后一剂),氨氯地平药代动力学不受肾功能影响,肌酐清除率CrCl (ml/min),肌酐清除率CrCl (ml/min),氨氯地平不被透析清除,氨氯地平不能被透析清除 血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量,5.94,0.12,0,1,2,3,4,5,6,7,同期血药浓度,同期透析液药物浓度,氨氯地平药物浓度(ng/ml),G. Kungys,et al.Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295,严格控制血压 氨氯地平具有高质量的降压作用 保护肾脏，延缓肾病进展 改善肾脏血流 延缓eGFR的降低 减少血肌酐和血尿酸 降低心血管疾病危险 显著减少脑卒中和心肌梗死 ACEI/ARB联合治疗的理想选择,JNC 7. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,CCB在CKD高血压治疗中的应用,减少尿蛋白 对抗CsA、阿霉素、高草酸的副作用 对抗系膜细胞的增殖作用,谢 谢 ！,