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降低LDL的策略,北京医院心内科 赵迎,内皮功能 受损,炎症反应增加,平滑肌细胞 增殖和迁移 形成纤维帽,LDL进入内 皮下被氧化,巨噬细胞 吞噬oxLDL 形成泡沫细胞,斑块破裂局部 血小板聚集 血栓形成,动脉粥样硬化的形成,损伤反应学说认为,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 内皮损伤是关键因素 炎症反应贯穿始终,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关,Martin MJ et al. Lancet. 1986;2:933-936. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,Framingham 研究 (N=5209),多危险因素干预试验 (MRFIT) (N=361,662),总胆固醇每升高1%，冠心病发生 风险升高2%,总胆固醇 (mg/dL),204,205-234,235-264,265-294,295,0,25,50,75,100,125,150,6-Year CHD Incidence Per 1000 Men,总胆固醇每降低1%，冠心病发生 风险下降2%,Age-Adjusted 6-Year CHD Mortality Per 1000 Men,总胆固醇 (mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定型心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定型 (劳力性) 心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,斑块：心脑血管疾病的重要发病机制,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P£0.02,LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,降胆固醇有效降低冠心病风险 早期降脂一级预防试验,（19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P0.01,POSCH: 回肠旁路术 N=838, P0.001,%,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,降胆固醇有效降低冠心病风险 早期降脂二级预防试验,（19601990）,LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关,LDL,冠心病相对风险 (log),1,0,1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,LDL-C每变化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相对风险亦相应改变30% (相对风险为1.0 时，LDL = 40 mg/dl),Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239,1,0,1,8,2,6,3,3,4,1,4,9,(mg/dl),(mmol/l),2008 ACC年会： ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,2007年中国血脂学领域大事记 中国成人血脂异常防治指南正式发表,中国心血管病杂志2007年5月第5期,中国血脂指南指出： 高危患者应强化治疗,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,A New Wave of Evidence from Clinical Trials： 强化降脂已成趋势获益更多,Stephen D. et al. Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630,作者分析了大剂量、强他汀治疗将LDL-C降到很低水平时的临床获益和安全性,死亡/MI/UA/血管重建/卒中,CV死亡/MI/卒中/ACS,死亡/MI/心脏骤停,主要心血管事件,主要终点,16% （P=0.005）,2.0,95 vs. 62,普伐他汀40mg vs. 阿托伐他汀80mg,ACS,4162,PROVE-IT,11% （P=0.14）,2.0,81 vs. 66,辛伐他汀 安慰剂20mg vs. 40/80mg,ACS,4497,A to Z,11% （P=0.07）,4.8,104 VS. 81,辛伐他汀20mg vs. 阿托伐他汀80mg,MI,8888,IDEAL,22 （P0.001）,4.9,101 vs. 77,阿托伐他汀10mg vs. 80mg,MI或心绞痛和血管重建，LDL-C 130-250mg/dl,10001,TNT,结果,平均随访 时间 （年）,治疗后LDL-C水平 （mg/dl),治疗,人群特点,入选 人数,试验,4S 研究,设计：,Pedersen TR, et al. Am J Cardiol. 2000;86(3):257-62.,随机、双盲、安慰剂对照研究: 4444例35-70岁的冠心病患者,辛伐他汀组 （n=2221人） 20-40mg/d,安慰剂组 （n=2223人）,平均随访时间 : 5.4 年,主要终点 : 总死亡率,心脏保护研究（HPS）,设计：,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.,病人： 心梗或其它冠心病 非冠状动脉的阻塞性动脉疾病 糖尿病 接受治疗的高血压,20,536例英国成年人 年龄：4080 岁,随机,辛伐他汀 40 mg,安慰剂 (包括维生素的分支试验),平均随访时间：5年,IDEAL 研究,设计：,Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,TNT 研究,患者: 稳定型冠心病 LDL-C 130-250mg/dL (3.4-6.5mmol/L) TC 600mg/dL (6.8mmol/L),主要心血管事件: 冠心病死亡 与操作无关的非致命性心肌梗死 心脏骤停后的复苏 致命及非致命性脑卒中,阿托伐他汀 10mg,开放性筛选期 n=15,464,8 周,平均随访时间 ： 4.9 年,n=5,006,n=4,995,双盲 n=10,001 LDL-C 130mg/dL (3.4mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C : 75mg/dL (1.9mmol/L),阿托伐他汀10mg LDL-C: 100mg/dL (2.6mmol/L),筛选和洗脱 n=18,469,基线,1-8 周,LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352,MIRACL 研究,设计：,Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8,CARDS研究,病人,2型糖尿病 年龄 ：4075 岁 冠心病 和中风 LDL-C 160 mg/dL (4.14 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.78 mmol/L) 至少有下列一项： 高血压 视网膜病 蛋白尿 吸烟,2,838 病人,阿托伐他汀10 mg (n=1428),安慰剂 (n=1410),第一终点: 冠心病死亡， 心肌梗死， 不稳定性心绞痛 ，心肺复苏，冠状 血管形成术，脑血管死亡， 中风 第二终点: 总死亡率，心血管终点，类脂 和脂蛋白,随访4年,Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696.,PROVE-IT 研究,设计：,4162例急性冠脉综合征患者,Rouleau J. Am J Med. 2005;118 Suppl 12A:28-35.,WOSCOPS 研究,一项双盲、随机、与安慰剂对照研究 随访期：平均4.9年 主要终点：冠心病死亡或非致死性心肌梗死,无心肌梗死或其他严重疾病史 无严重心电图异常,6595例高胆醇血症男性患者，年龄4564岁,随机,普伐他汀组： 40mg/天 n=3302,安慰剂组： n=3293,Shepherd J, et al. N Engl J Med.1995:1301-7,MEGA研究,一项开放性、随机、前瞻性研究 随访期：平均5.3年 主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入,Haruo Nakamura et al，Circulation Vol 112, No 21：3364,CARE 研究,一项双盲、随机研究 随访期：5年 主要终点：致死的冠状事件或非致死的心肌梗死,心肌梗死的冠心病患者n=4159名 年龄：21-75岁,随机,普伐他汀组： 40mg/天 n=2081,安慰剂组： n=2078,Sacks FM, et al. N Engl J Med.1996:1001-9.,LIPID 研究,设计：,双盲、随机、安慰剂对照研究:,安慰剂组： n=4502,普伐他汀组： 40mg/d n=4512,平均随访时间: 6.1 年,n=9014例 年龄31-75岁 原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的冠心病患者,N Engl J Med.1998:1349-57.,设计：,双盲、安慰剂对照、随机化研究: 5,804 例老年男性 (48%) 和女性患者 (52%; 70-82岁),总胆固醇水平为155348 mg/dL (4-9 mmol/L) 50% 是心血管疾病高危人群 50% 患有心血管疾病 良好的认知功能,普伐他汀每天40 mg (N=2,891),安慰剂 (N=2,913),平均随访时间:3.2 年,主要研究终点: 冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,James Shepherd,et al. Lancet 2002; 360: 162330.,PROSPER研究,血脂异常开始治疗切点及治疗目标值mg/dl(mmol/L),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.11),TC 160(4.14),TC 120(3.11),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.6),TC 160(4.14),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.37),LDL-C160(4.14),LDL-C 130(3.37),TC 200(5.18),TC 240（6.22）,TC 200(5.18),中危：(10年危险性5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.22),TC270(6.99),TC240(6.22),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,国内外血脂治疗指南明确 LDL-C是首选目标 低一些更好,Grundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-239 Grahma, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14:E1-E40 Ryden, et al. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72. Joint Committee. Clin J Cardio. 2007;35(5):309-419,NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南,“由于糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症” 治疗目标值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L),2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL，,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,四种高危人群更需要充分使用他汀,冠心病围手术期患者 稳定性冠心病患者 冠心病合并糖尿病患者 老年冠心病患者,当我们遇到这样的患者时，应充分使用他汀 循证医学的证据，特别是临床终点的证据指导临床实践,现有他汀降低幅度40%所需剂量 在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人,但高危患者的达标情况不容乐观,中国心血管病杂志2007年5月第5期420-427页,21家省部级医院和6家地县级医院 2237名患者 （1）2004年1月1日至2006年2月28日间开始服用调脂药物 （2）同一药物同一剂量维持2个月,0,20,40,60,80,100,低危,中危,极高危,高危,达标率（）,依据中国成人血脂异常防治指南,91%,77%,49%,38%,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究,中国第二次血脂治疗现状调研结果 中国大部分高危/极高危患者未能达标,（采用2004年ATP的危险分层）,Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427,所有患者均采用他汀治疗,2007年WHO心血管病预防指南明确要求： 他汀治疗要长期坚持，坚持终生,10,20,40,80,LDL-C降幅 (%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,他汀类的“6规则”,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205,他汀类的逃逸现象,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇） 导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7,大量患者在就诊以前，就已悄然离去,现有他汀降低幅度40%所需剂量 在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人,动脉粥样硬化发生机制：2008,Nature 2008,Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高 (患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/利益比,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,占2/3,占1/3,3.0,4.0,5.0,40,45,50,Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率%,LDL-C (mmol/L),胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平,1000 mg,NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.,树脂类： 胆汁酸螯合剂,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,肠道内胆固醇的吸收过程,淋巴管,Apo B 48,ACAT,CE Poor Chylomicron,NPC1L1 Protein,ABCG5/G8,肠腔,肠细胞,X,Less free cholesterol & sterol absorption,新型胆固醇吸收抑制剂依折麦布,Davidson, JACC 2002;40:2125,益适纯联合辛伐他汀： 降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,益适纯®与他汀类联合用药: 研究结果的一致性,Registration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.,与单用他汀类相比，益适纯®联合他汀治疗进一步降低LDL-C达19-24%,正在进行的他汀类 治疗,研究结束时的平均 LDL-C (mmol/L),单用他汀类 他汀类 + 益适纯®,2.7,3.4,3.4,辛伐他汀 开始,阿托伐他汀 开始,洛伐他汀 开始,普伐他汀 开始,2.0,2.6,2.2,2.9,2.8,2.7,3.4,23%,24%,19%,21%,21%,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布（益适纯®）: 独特的作用机理,依折麦布（益适纯®）特殊人群的药代动力学特点,下列情况无需调整剂量： 轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分在5或6）。 肾功能不全患者。 女性患者。 老年患者（65岁）。 年龄10岁的儿童及青少年。 10岁儿童不推荐本品。,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇） 导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7,TC=total cholesterol. Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收或合成 是否会导致相对作用途径的上调？,+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,依折麦布(益适纯®)单用及与他汀类合用的安全性比较,安慰剂 益适纯®10 mg 他汀类 益适纯®+ 他汀类 n = 259 n = 262 n = 936 n = 925 总不良事件 64 68 65 64 消化道不良事件 18 21 18 17 肝功能 (3x 正常值上限)# 肝功能异常总发生率 0 0 0.4% 1.3 ALT基线正常者异常率 0 0 0.3 0.4 AST 0 0 0.3 0.5 -GT 1 3 3 3.6 CPK (10x ULN) 0 0% 0.05, 无症状继续服药或停药后可逆,Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418-424,降低LDL-C的新治疗靶点,VLDL的 组装与分泌,Presence of Triglycerides,ApoB,MTP,MTP,Cholesteryl Esters,Cholesterol,Dietary/Biliary,Synthesis,新型降LDL-C药ApoB 合成反义抑制剂,其他目前正在进行临床试验的药物,Lomitapide (AEGR-773)微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)抑制剂 Lapaquistat (TAK-475) 鲨烯合成抑制剂 Meglutol 3-羟基-3-甲基戊二酸 Sedalipid 吡哆醛 5-磷酸谷氨酸镁,新型降LDL-C药与目前主流药物疗效对比,进一步降低LDL,1.强化降脂 2.药物联合应用,谢 谢,