2007年NSTE-ACS指南抗凝部分解读.ppt

,共识与差异：最新治疗策略的启示 - 2007年ACS指南抗凝部分解读,武汉亚洲心脏病医院 朱国英,2007年 ACC/AHA、ESC公布针对ACS的新治疗指南,ACC/AHA UA/NSTEMI 治疗指南,ESC NSTE-ACS 诊断和治疗指南,2007 ACC/AHA 和 ESC 指更新的内容和依据 - 基于危险评估，分层治疗,症状出现，ACS诊断,低危,保守治疗,危险分层（TIMI、GRACE 评分）,高危,有创性治疗,危险分层 TIMI 评分,Antman EM, et al. JAMA. 2000;284:835-442. (Copyright 2000 American Medical Association. All rights reserved),Age 65 years 3CAD Risk Factors Prior Stenosis 50 % ST deviation 2 Anginal events 24 hours ASA in last 7 days Elev Cardiac Markers (CK-MB or troponin),CLASS IIa 1. Use of risk-stratification models, such as the TIMI or GRACE risk score or the PURSUIT risk model, can be useful to assist in decision making with regard to treatment options in patients with suspected ACS. (Level of Evidence:B),2007ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 - 危险评估成为治疗推荐中初始而关键的一环,最新指南列入的抗凝药物,UFH 依诺肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,依诺肝素是唯一被 列入ESC和ACC/AHA指南的LMWH,指南更新依据: 依诺肝素抗凝优势明确 荟萃分析依诺肝素对比 UFH 疗效的 6 项研究,Anderson et al. ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline Revision JACC Vol. 50 , No.7,2007;652:726-689,*Or closest time point available to 30 days. CI = confidence interval;,临床净获益：30天死亡，非致死性心梗，或非致死性出血*,ASSENT-3 HART II Baird et al. ENTIRE-TIMI 23 ASSENT-3 Plus ExTRACT-TIMI 25 STEMI (p = 0.018) ESSENCE TIMI 11B INTERACT A to Z SYNERGY NSTEACS (p = 0.61) Total (p = 0.051),Enox. (%) 10.2 9.5 22.1 6.3 14.3 11.0 11.1 10.7 11.0 9.5 7.8 20.0 14.1 12.5 3,083/24,720,UFH (%) 11.5 10.0 32.5 17.1 14.3 12.8 12.9 12.2 10.6 14.5 7.6 19.4 14.3 13.5 3,292/24,355,OR (95% CI) 0.87 (0.711.06) 0.94 (0.491.83) 0.59 (0.350.99) 0.32 (0.140.77) 1.00 (0.761.32) 0.84 (0.780.92) 0.84 (0.730.97) 0.86 (0.691.07) 1.04 (0.851.27) 0.62 (0.390.97) 1.02 (0.801.30) 1.04 (0.951.15) 0.97 (0.861.09) 0.90 (0.811.00),Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2007 Jun 28.,依诺肝素在STEMI组显示优于普通肝素，在全部ACS人群显示临界净获益,- 抗凝治疗选择更明确,ACC/AHA 指南推荐,ESC 指南推荐 所有NSTE/ACS患者均应接受抗凝治疗（I-A） 抗凝药物选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐卢定，药物选择视初始治疗而定（I-B）,2007ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据,不稳定型心绞痛 和非Q波心梗,N=3,171,依诺肝素 1mg/kg q 12 H 皮下 + 阿司匹林,普通肝素 静脉，调整剂量 + 阿司匹林,14天,14天,30天,30天,治疗期 至少48小时, 最长8天,随访期,1年,1年,MI, myocardial infarction ASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparin IV, intravenous,Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000,ESSENCE 研究,平均治疗时间 依诺肝素3.5 天 UFH 3.7 天,0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 ,Cohen M, et al. N Engl J Med. 1997;337:447-52.,ESSENCE研究：依诺肝素与普通肝素相比， 14天时显现其优势, 30天显著降低终点事件 （死亡、MI和复发心绞痛）,出现事件的患者百分比 ( % ),UFH,依诺肝素,随机分组后的天数,RRR 16.2%,P = 0.016,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30,P = 0.019,RRR 15 %,依诺肝素的安全性与普通肝素相当， 不增加大出血风险,轻度出血主要由于注射部位瘀斑引起,出血 大出血 107 (7.0%) 102 (6.5%) 0.57 小出血 110 (7.2%) 188 (11.9%) 50% from baseline),UFH Enoxaparin P value (n=1529) (n=1578),Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52,UFH, unfractionated heparin NS, non-significant,ESSENCE 入组患者1年追踪观察 仅用依诺肝素最多8天，能为患者带来长达1年的保护,普通肝素,依诺肝素,0,2,4,6,8,10,12,14,月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,死亡，心梗和再发心绞痛 %,RRR = 10% P=0.022,35.7%,32.0%,Fox KAA. Heart 1998;82: I12-I14,40,与普通肝素相比,依诺肝素组发生死亡、 心梗和再发心绞痛的危险性相对风险下降10,40,ESSENCE研究中克赛相对于普通肝素在第14天和30天显现的早期治疗优势可保持到1年。 在1年时, 同普通肝素治疗组相比，克赛组患者发生死亡、 心肌梗死或复发性心绞痛事件风险明显下降10 (P=0.022) 克赛组患者持续减少了住院时间、心脏手术率和30天住院 治疗和占用医生时间花费。,ESSENCE 结论,E. Braunwald, MD Harvard Med. School, Boston, MA,ESSENCE 研究的发表， 是1997年美国心脏年会中最重要的事件，是不稳定性心绞痛治疗的重大突破,ESSENCE 专家评价,- 延长抗凝未被推荐,ACC/AHA 指南对于延长抗凝的建议 对于出院后延长LMWH治疗与急性期抗凝相比， 目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益 最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议,2007ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据,2007ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据,ACC/AHA指南对于抗凝交叉的建议 从 PCI 前到整个 PCI 治疗过程中应维持一致的抗凝用药 ESC指南对于抗凝交叉的建议 无论用哪种抗凝药物，在 PCI 过程中应维持初始用药 使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的 UFH （50-100IU/kg，静推）,- 抗凝交叉的建议,SYNERGY 研究入选病人分组图示,连贯治疗组（更客观可信的结果） 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物,非连贯治疗组 随机治疗期间使用的抗凝药物 与随机之前的不一致,SYNERGY 研究的事后分析提示： - 交叉使用抗凝药增加PCI患者出血危险,累积百分比,SYNERGY中连贯治疗组益显著 30天死亡和心梗二联复合终点发生风险较 UFH 组降低了17.9%，且具有显著统计学意义（P=0.0029)。 提示NSTE/ACS患者，尤其是初始使用依诺肝素、持续使用依诺肝素和不交替使用抗凝药物的患者接受依诺肝素治疗获益尤为显著。,SYNERGY (连贯治疗组),连贯治疗组依诺肝素安全性与 UFH 相当,P = NS,P = NS,P = NS,P = NS,ESC, MUNICH 28th SEPT 2004,抗凝治疗作为STEMI再灌注辅助治疗已成共识,ACC/AHA 指南,ACC P7,PCI 治疗指南,抗凝治疗在STEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用 抗凝治疗有助于促进和维持冠脉再灌注 抗凝治疗可以限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能,2007年ACC/AHA STEMI指南抗凝部分更新,抗凝治疗作为STEMI再灌注的辅助治疗已成共识 对UFH的更新 对LMWH的更新 增加了抗凝药物,I IIa IIb III,A,接受溶栓治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 建议住院期间持续抗凝 8天（ 因延长UFH治疗时间可增高 HIT危险，如抗凝时间48h，建议非UFH抗凝 ） 疗效确定的UFH抗凝方案: 初始治疗：静推UFH60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h 静注(最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT在1.5-2.0倍(约50-70秒) (不支持延长UFH静注48h.) PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推UFH，应考虑是否接受了GP IIb/IIIa治疗。比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者,C,C,UFH使用时间不超过48小时,2007年更新对UFH的建议,肝素诱发血小板减少症(HIT),肝素/PF4抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成 普通肝素发生率1-5%,低分子肝素明显低于肝素 用药后6-14天发生,之前用肝素会提前发生 停药后3-7天血小板可渐恢复正常,但抗体可持续100天 临床表现:血小板减少、血栓形成、很少发生出血 血栓形成：多发生在大血管包括动脉和静脉 （深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等） 也可发生在小动脉（皮肤、DIC）,诊断：（1）用肝素后血小板减少和血栓形成 （2）AHPF4（+） 治疗：（1）停用所有肝素 （2）不能输血小板制剂（如引发大出血， 可考虑输血小板） （3）不用“华法令”（可引起肢体坏疽和皮肤坏死）， 血小板恢复正常后可考虑用 （4）可选择药物- GPIIb/IIIa - 直接凝血酶抑制剂（阿加曲班） - 去纤酶,肝素诱发血小板减少症(HIT),2006年 ACC 公布了ExTRACT-TIMI 25 STEMI抗凝治疗的里程碑研究,ExTRACT-TIMI 25新的循证医学证据,研 究 设 计,STEMI 6 小时 符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂 ( TNK,TPA, rPA, SK ),普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上,依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h ( Hosp DC ) 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h ( Hosp DC ) 肌酐清除率 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲双模拟期,30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件,阿司匹林 ( ASA ),97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院时间10天,( 48个国家, 674个中心, N = 20479 ),RR P value,0.92 0.11,0.67 0.0001,0.74 0.0008,%,UFH,ENOX,TIMI25 研究 30天疗效终点,UFH,ENOX,% Events,主要出血 ( 致死性 + 非致死性 ),颅内出血,ARD 0.7% RR 1.53 P0.0001,ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14,非致死主要出血,ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014,TIMI 25研究 30天安全终点,在预先定义的各个亚组中 依诺肝素显示出一致的疗效,0.5,1 相对风险,2,依诺肝素更优,普通肝素更优,风险降低 ( % ),依诺肝素,普通肝素,出现终点事件的患者 ( % ),The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and the dotted vertical line,结论1：依诺肝素与UFH相比对STEMI病人， 无论PCI与否，均可显著获益,在超过2万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射UFH 相比，30天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗） 显著减少17 （9.9%对12.0%，P=0.0001） 这种作用见于早期（48小时），所有亚组均可一致观察到 这一结果 接受PCI的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果，30天 死亡或非致死性心梗的相对危险下降23%，而出血危险 相当 （TIMI大出血率在依诺肝素组为 1.4%，在普通肝素组为1.6%）,依诺肝素组TIMI大出血发生率轻度升高，有统计意义（2.1% 对 1.4%）。这种严重出血的发生率是既往临床 试验报告的最低者。就颅内出血而言，两治疗组之间 没有显著差异 ( 依诺肝素的 0.8%对普通肝素的0.7% ） 对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性 致残性心梗）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺 肝素治疗组显著获益，相对危险下降18%（ P=0.0001 ）,结论2：综合有效性安全性， 依诺肝素治疗策略优于UFH策略,这一研究的结果可能改变目前我们治疗STEMI的临床指南,I IIa IIb III, 更新对LMWH的建议,A,因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议 非UFH抗凝治疗 依诺肝素抗凝方案: （血清肌酐 男性2.5mg/dl，女性2.0mg/dl） 75岁患者：初始治疗 30mg静推,15min后继以皮下注射1.0mg/kg q12h； 75岁患者：不予静推用药，按0.75mg/kg q.12h皮下注射； 无论年龄多少治疗期间肌酐清除率（用Cockroft-Gault公式计算）30ml/min，皮下给药方案为1.0mg/kg/24h。在住院期间应持续给予 依诺肝素维持剂量8天 PCI患者的抗凝治疗方案：PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后 一次皮下给药8h，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给药时间为812h，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv。,B,A,2007年ACC/AHA STEMI指南抗凝部分更新,推荐级别上升为I级A类证据 惟一推荐的LMWH是依诺肝素 推荐了依诺肝素的治疗方案,2007ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 - 新型抗凝药物列入指南推荐,ACC/AHA、ESC指南推荐抗凝治疗药物 依诺肝素（ Enoxaparin ） 普通肝素（ unfractionated heparin ） 磺达肝癸钠（ Fondaparinux ） 比伐卢定（ Bivalirudin ）,NSTE ACS的患者, 胸部不适 60, ST段 , 心脏标记物,磺达肝癸钠 2.5 mg SC 每天一次,OASIS-5 研究,ASA, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa,随机,依诺肝素 1 mg/kg SC 每天二次,疗 效: 死亡, MI, 第9天的难治性缺血: HR 1.01 (0.90-1.13) 安全性: 第9天的大出血: HR 0.53 (0.45 0.62),结果,N = 20,078,9天时磺达肝癸钠组死亡/MI/缺血反复发作的发生率与依诺肝素组相似,OASIS- 5 研究 - 依诺肝素.vs.磺达肝癸钠疗效相当,9天时-磺达肝癸钠组严重出血的发生比依诺肝素组低,总出血 严重出血 TIMI严重出血 轻微出血,OASIS-5 研究 - 安全性终点,OASIS - 5 30天磺达肝癸钠组PCI患者导管内血栓危险高于依诺肝素,“Xa因子抑制剂对已形成的凝血酶无活性作用可能是 磺达肝癸钠增加导管内血栓形成危险增加的可能因素.”,Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,2007 ACC/AHA NSTE/ ACS指南 - 解读OASIS 5,“Xa 因子抑制剂对已形成的凝血酶 无活性作用可能是磺达肝癸钠增加 导管内血栓形成危险增加的可能因素 ”,Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,第1层 : 5658 例患者 (47%),安慰剂: 396/2835 例患者 (14%),Fonda: 317/2823 例患者 (11.2%),溶栓 4413例患者 (78%),未实施再灌注 1357 例患者 (24%),第2层 : 6434 例患者 (53%),UFH : 281/3221 例患者(8.7%),Fonda : 268/3213 例患者 (8.3%),直接PCI 3789 例患者 (59%),未实施再灌注 1620 例患者 (25%),溶栓 1025 例患者 (16%),UFH : 97/1903 (5.1%) Fonda 115/1886 (6.1%),RRR = 21%(P0.05),RRR= 4% NS,对照组: 677/6056例患者 (11.2%),Fonda: 585/6036例患者 (9.7%),相对风险下降(RRR) = 14%(P0.01),HR =1.2 NS,12092 例患者,UFH : 122/810 (15.1%) Fonda 99/810 (12.2%),RRR= 19.2% NS,UFH : 62/512 (12%) Fonda 54/513 (10.6%),RRR= 12.2% NS,安慰剂 : 102/678 (15.1%) Fonda 83/679 ( 12.2%),RRR 19.2% NS,安慰剂 : 294/2206 (13.3%) Fonda : 234/2207 (10.6%),RRR 20.2% NS,OASIS-6： 磺达肝癸钠治疗减少了出血危险， 但获益来自于与安慰剂对照, 且PCI 亚组无获益!,磺达肝癸钠进入2007年指南更新治疗推荐,I IIa IIb III,磺达肝癸钠(血清肌酐水平3.0mg/dl):初始剂量2.5mg静脉给药,随后予2.5mg每日一次皮下注射.应在住院期间给予磺达肝癸钠维持剂量,达8天 PCI患者的抗凝治疗方案: 初始接受磺达肝癸钠治疗的患者,额外静脉给予具有抗IIa活性的抗凝药,并考虑是否应用了GP IIb/IIIa拮抗剂 因为增加导管内血栓的发生危险,不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持PCI治疗的抗凝药物,应额外加用具有抗IIa活性的抗凝药.,C,C,B,推荐依据- OASIS-6 研究：,初始剂量:2.5mg静脉给药,随后予2.5mg每日一次皮下注射.应在住院期间给予磺达肝癸钠维持剂量,达8天。 但磺达肝癸钠增加导管内栓发生危险，故指南指出磺达肝癸钠不能作为支持PCI支持治疗的抗凝药物，应额外加用具有抗IIa活性的抗凝药。,OASIS-6研究中磺达肝癸钠给药方案,PCI患者抗凝： 比伐卢定可能也可以用于 初始接受UFH治疗的患者,2007年指南更新对比伐卢定的建议,总 结（1）,基于ExTRACT-TIMI25和OASIS-6研究提供的证据，2007年指南更新对于STEMI的抗凝治疗进行了修订 依诺肝素成为替代肝素的溶栓治疗的辅助治疗选择， 基于循证证据，得到指南I类推荐。 关注出血危险，对于存在严重肾功能不全、年龄和GPIIb/IIIa 拮抗剂的应用等出血危险的人群，应调整 给药方案。,总 结（2）,PCI患者的抗凝治疗，初始用药不同， 治疗方案的选择也存在差异： 交叉用药：初始应用依诺肝素，PCI术时与UFH交叉用药，可致出血危险增高 导管血栓：Xa因子抑制剂对已形成的凝血酶无活性作用可能是磺达肝癸钠增加导管内血栓形成危险增加的可能因素 ，因此，磺达肝癸钠不可单用于PCI患者 其他LMWH仍需等待证据：瑞维肝素也有新试验出台，但在PCI方面仍无单独使用的数据,2007 ESC 和ACC/AHA NSTE ACS 指南 - 停止抗凝,Class IA PCI后立即或 24小时内可停止抗凝治疗 如选择应用依诺肝素或磺达肝癸钠，持续抗凝治疗应作为可选的保守治疗策略直至出院。 48小时后应停用UFH,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,指南更新的必要性 指南更新的内容和依据 危险评估 vs.治疗策略 循证证据 vs.治疗选择 ESC和ACC/AHA指南的差异 结论,2007年ACC/AHA 和 ESC新指南 启示录,保守治疗的抗凝治疗推荐 ACC/AHA指南和 ESC指南,ESC指南将依诺肝素和磺达肝癸钠的推荐解读,ESC保守治疗中的抗凝药物推荐级别基于磺达肝癸钠 疗效/安全性方面优于依诺肝素 OASIS-研究设计依然存在争论 在指南中被指出的SYNERGY研究“依诺肝素疗效 优于UFH，而出血多于UFH”这一对依诺肝素出血 风险的质疑已经被指南中指出的“抗凝药物不宜 交叉使用”来解释 出血可通过依诺肝素推荐的剂量调整方案和事先 对患者进行出血风险评估，降到最低,急诊PCI 的抗凝治疗推荐 ACC/AHA 指南和 ESC 指南,依诺肝素的治疗谱贯穿ACS治疗始终 在介入治疗策略被两个指南同时推荐 于辅助抗凝,Collet JP, Montalescot G, Agnelli G et al. 2004,出血风险预测推荐 ACC/AHA 指南和ESC指南,大出血预测因子的多变量分析： 年龄、肾功能、GPIIb/IIIa的使用是出血的预测因子,STEEPLE主要研究终点：非CABG相关的出血 与普通肝素相比, 依诺肝素降低大出血相对风险57%,依诺肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070),依诺肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228),UFH (n = 1,230),Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17,2007 ESC 和ACC/AHA NSTE ACS 指南 结 论,这两个指南是两份出色的综合性指导文件 提出了抗凝治疗的新的适应证，并扩展了 其早期应用 有助于 NSTE /ACS 患者诊断和治疗策略 的制订，给出理想的策略模式 经过慎重权衡对于抗凝治疗给出了不同的建议,抗凝治疗建议（1）,除抗血小板治疗外，建议对所有患者进行抗凝治疗（A） 应根据缺血和出血事件发生的风险选择抗凝药物（B）；有数种抗凝药物可以选择：UFH、LMWH、磺达肝癸钠、比伐卢定；具体应用取决于所采取的策略：紧急侵入性治疗、早期侵入性治疗或保守治疗（B） 采取紧急侵入性治疗策略时，应该立即开始使用 UFH（C）或依诺肝素（a B）或比伐卢定（ B）,抗凝治疗建议（2）,非紧急情况下，只要尚未决定采取早期侵入性治疗亦或保守治疗策略： 基于其最有利的疗效/安全性特点，建议使用磺达肝癸钠（- A） 依诺肝素的疗效/安全性低于磺达肝癸钠，应用指征(a B) LMWH（依诺肝素除外）或 UFH 相对于磺达肝癸钠的疗效/安全性尚不明确，故建议这些抗凝药不能优先于磺达肝癸钠使用（a - B）,抗凝治疗建议（3）,行 PCI 时，若最初使用的抗凝药物是 UFH（- C）、依诺肝素（a - B）或比伐卢定（- B），应在术中继续使用；若使用磺达肝癸钠，必须加用标准剂量的 UFH（50 100 IU / kg，单次注射）（a - C） 侵入性治疗后 24 小时内可以停用抗凝药物（a - C）,采取保守治疗时，磺达肝癸钠、依诺肝素或其他 LMWH 可继续使用至患者出院时（- B）,谢谢！,