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医学遗传学2第九章染色体生物学与染色体畸变染色体(chromosome)是遗传物质的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。真核细胞的基因大部分存在于细胞核内的染色体上，通过细胞分裂，基因随着染色体的传递而传递，从母细胞传给子细胞、从亲代传给子代。各种不同生物的染色体数目、形态、大小各具特征。而在同一物种中，染色体的形态、数目是恒定的。第一节人类染色体的基本特征一、染色质和染色体染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。在细胞从间期到分裂期过程中，染色质通过螺旋化凝缩(condensation)成为染色体，而在细胞从分裂期到间期过程中，染色体又解螺旋舒展成为染色质。(一)染色质染色质是间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。间期细胞核的染色质可根据其所含核蛋白分子螺旋化程度以及功能状态的不同，分为常染色质和异染色质两类。1.常染色质和异染色质常染色质在细胞间期螺旋化程度低，呈松散状，染色较浅而均匀，含有单一或重复序列的DNA，具有转录活性，常位于间期细胞核的中央部位。异染色质在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，而且染色较深，多分布在核膜内表面，其DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性，为间期核中不活跃的染色质。异染色质通常具有三个特点：在细胞间期处于凝缩状态；是遗传惰性区，只含有不表达的基因；复制时间晚于其它染色质区域。异染色质又分为两种：一种称为专性异染色质或称结构异染色质。结构异染色质是异染色质的主要类型，这类异染色质在各种细胞中总是处于凝缩状态,一般为高度重复的DNA序列，没有转录活性，常见于染色体的着丝粒区、端粒区、次溢痕，以及Y染色体长臂远端2/3区段等；另一种叫兼性异染色质，也叫功能异染色质，这类染色质是在特定细胞或在一定发育阶段由常染色质凝缩转变而形成的。在浓缩时，基因失去了活性，无转录功能；当其处于松散状态时，又能够转变为常染色质，恢复其转录活性。如X染色质就是一种兼性异染色质。2.性染色质性染色质是X和Y在间期细胞核中的显示出来的一种特殊结构。包括X染色质和Y染色质。(1)X染色质：1949年Barr等人在雌猫神经元细胞核中发现一种浓缩小体，在雄猫中则见不到这一结构。进一步研究发现，除猫以外，其它雌性哺乳类动物也同样有这种显示性别差异的结构。而且不仅是神经元细胞，在其它细胞的间期核中也可以见到这一结构。称之为性染色质，也称X染色质。正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，大小约为1mm的椭圆形小体，即X染色质。正常男性则没有X染色质。为什么正常男女性之间的X染色质存在差异?女性两个X染色体上的每个基因的两个等位基因所形成的产物，为什么不比只有一个X染色体半合子的男性的相应基因产物多?为什么某一X连锁的突变基因纯合女性的病情并不比半合子的男性严重?1961年，Mary Lyon提出了X染色体失活的假说对这些问题进行了解释。Lyon同时也注意到间期核内X染色质数目总是比X染色体数目少1，即XX者有1个X染色质，XXX者有2个X染色质。因此，两个X染色体中有1个X染色体是异固缩的，并且是迟复制的。在细胞代谢中，异固缩的X染色体没有活性，只有1个X染色体有活性。在异常细胞中具有的额外X染色体也无活性。对于正常男性，单个的X染色体不发生异固缩，而且任何时候都是有活性的，故无X染色质。Lyon假说的要点如下：失活发生在胚胎发育早期(人类晚期囊胚期)；X染色体的失活是随机的，异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲；失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的。另一条X染色体在遗传上是失活的；失活是永久的和克隆式繁殖的。一旦某一特定的细胞内的X染色体失活，那么由此细胞而增殖的所有子代细胞也总是这一个X染色体失活。如果是父源的X染色体失活，则其子细胞中失活的X染色体也是父源的，所有这个细胞的子代细胞中都将表达有活性的母源X染色体。因此，失活是随机的，但却是恒定的。虽然X染色体失活通常是随机的，但结构异常的X染色体，如有缺失的X染色体是优先失活的；另一方面，在X染色体平衡易位携带者个体中，通常是正常的X染色体优先失活。另外值得注意的是，虽然X失活是广泛的，但并不是完全的，失活的X染色体上基因并非都失去了活性，有一部分基因仍保持一定活性。据估计，人类X染色体上约有1/3的基因可能逃避完全失活。因此X染色体数目异常的个体在表型上有别于正常个体，出现多种异常临床症状。如47，XXY的个体不同于46，XY的个体；47，XXX的个体不同于46，XX的个体，而且X染色体越多时，表型的异常更严重。(2)Y染色质：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内可出现一强荧光小体，直径为0.3mm左右，称为Y染色质。Y染色体长臂远端部分为异染色质，可被荧光染料染色后发出荧光。这是男性细胞中特有的，女性细胞中不存在。细胞中Y染色质的数目与Y染色体的数目相同。如核型为47，XYY的个体，细胞核中有两个Y染色质。(二)染色体染色质由无数个重复的核小体亚单位构成的。核小体是4种组蛋白(H2A、H2B、H3、H4各2个分子)组成的八聚体核心表面围以长约146bp的DNA双螺旋所构成的，此时DNA分子被压缩了6倍。组蛋白H1位于相邻的两个核小体的连接区DNA表面，核小体进一步折叠或卷曲产生1/40倍压缩的30nm纤维状结构，相当于基本染色质丝。染色质丝进一步螺旋化，形成环状结构，这些环的基部附着于非组蛋白构成的"支架"上。这种纤维的直径约为240nm，它可能是间期染色体的最终包装水平，称为染色单体丝。染色体包装的最后阶段发生在细胞进入有丝分裂或减数分裂时。染色单体丝通过围绕中心轴螺旋缠绕和向染色体中心方向的压缩作用形成染色体。至此，几厘米长的DNA成为了几微米长的染色体，其长度约为原来的万分之一。这种有效的包装方式，使细胞在分裂过程中能够把携带遗传信息的DNA从染色体形式平均分配给子细胞。二、人类染色体的数目、结构和形态(一)人类染色体的数目在真核生物中，一个正常生殖细胞中所含的全套染色体称为一个染色体组，其上所包含的全部基因称为一个基因组(genome)。具有一个染色体组的细胞称为单倍体(haploid)，以n表示；具有两个染色体组的细胞称为二倍体(diploid)，以2n表示。人类正常体细胞染色体数目是46，即2n=46条，正常性细胞中染色体数为23条，即n=23条。(二)人类染色体的结构、形态在细胞增殖周期中的不同时期，染色体的形态结构不断地变化着。在有丝分裂中期的染色体的形态是最典型的，可以在光学显微镜下观察，常用于染色体研究和临床上染色体病的诊断。每一中期染色体都具有两条染色单体，互称为姐妹染色单体，它们各含有一条DNA双螺旋链。两条单体之间由着丝粒相连接，着丝粒处凹陷缩窄，称初级缢痕。着丝粒是纺锤体附着的部位，在细胞分裂中与染色体的运动密切相关，失去着丝粒的染色体片段通常不能在分裂后期向两极移动而丢失。着丝粒将染色体划分为短臂(p)和长臂(q)两部分。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒。端粒起着维持染色体形态结构的稳定性和完整性的作用。在某些染色体的长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分，称为次级缢痕。人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球状结构，称为随体(satellite)。随体柄部为缩窄的次级缢痕。次级缢痕与核仁的形成有关，称为核仁形成区或核仁组织者区(nucleolus organizing region，NOR)。核仁组织者区含有核糖体RNA基因18S和28S的rDNA，其主要功能是转录rRNA，参与核糖体大亚基前体的合成。染色体上的着丝粒位置是恒定不变的，根据染色体着丝粒的位置可将染色体分为4种类型：中着丝粒染色体(metacentric chromosome)；亚中着丝粒染色体(submetacentric chromosome)；近端着丝粒染色体(acrocentric chromosome)。三、性别决定及性染色体人类性别是由细胞中的性染色体所决定的。在人类的体细胞中有23对染色体，其中22对染色体与性别无直接关系，称为常染色体。常染色体中的每对同源染色体的形态、结构和大小都基本相同；而另外一对与性别的决定有明显而直接关系的染色体，X染色体和Y染色体，称为性染色体。两个性染色体的形态、结构和大小都有明显的差别。X染色体的长度介于C组第6号和第7号染色体之间，而Y染色体的大小与G组第21号和22号染色体相当。男性的性染色体组成为XY，而在女性细胞中的性染色体组成为XX，即男性为异型性染色体，女性为同型性染色体。这种性别决定方式为XY型性别决定。因此，在配子发生时，男性可以产生两种精子，含有X染色体的X型精子和含有Y染色体的Y型精子，两种精子的数目相等；而女性则由于细胞中有两条相同的X染色体，因此，只能形成一种含有X染色体的卵子。受精时，X型精子与卵子结合，形成性染色体组成为XX的受精卵，将来发育成为女性；而Y型精子与卵子结合则形成性染色体组成为XY的受精卵，发育成为男性。所以人类的性别使精子和卵子在受精的瞬间决定的，确切地说是由精子决定的。在自然状态下，不同的精子与卵子的结合是随机的，因此人类的男女比例大致保持11，很显然，性别决定实际上是由精子中带有的是X染色体还是Y染色体所决定的，而X染色体和Y染色体在人类性别决定中的作用并不相等。一个个体无论其有几条X染色体，只要有Y染色体就决定男性表型。因为Y染色体的短臂上有一个决定男性的基因，即睾丸决定因子(testis-determining factor，TDF)基因，TDF基因是性别决定的关键基因。性染色体异常的个体，如核型为47，XXY或48，XXXY等，他们的表型是男性，但却是一个不正常的男性。没有Y染色体的个体，其性腺发育基本上是女性特征，即使只有一条X染色体如核型为45，X的个体，其表型也是女性，但却是一个表型异常的女性。目前认为人类Y染色体是由两个在遗传学上明显不同的部分组成，即拟常染色体区域和Y特异区域所组成。拟常染色体区域位于X和Y染色体的短臂末端，是X和Y染色体的同源区，X染色体和Y染色体之间可以在拟常染色体区域重组，此区内的交换并不表现典型的连锁关系。通过重组分析可以绘制该区域的基因图。Y特异区域在正常情况下不与X染色体发生重组，在减数分裂中作为一个整体分离并编码几个基因，睾丸决定因子基因位于这个区域内，这些基因对性腺分化及男性生育能力是必需的。1990年Sinclair等发现了性别决定区域Y(sex-determining region Y，SRY)，并且认为是TDF的最佳候选基因。SRY基因位于Y染色体短臂末端，其产物为SRY蛋白，决定睾丸的形成，而且有越来越多的证据表明SRY和人类性别决定确有关系。第二节染色体分组、核型与显带技术一、染色体的研究方法对人类染色体的研究已有很长的历史，1888年德国解剖学者Waldeyer根据细胞有丝分裂和生殖细胞减数分裂观察到的现象，提出了染色体这一名称。但是由于人类染色体数目较多，并且由于当时的技术和方法的限制，对染色体的研究受到一定的影响。尤其是染色体数目的研究结果很不一致。1923年Painter提出了染色体数目为2n=48的观点，这个结论一直被多数学者所承认。直到1956年，Albert Levan和华裔学者蒋有兴应用秋水仙素(纺锤丝抑制剂)和低渗技术，在流产的胎儿肺组织培养中才确定这些细胞的染色体是46，而不是48条。英国学者Charles Ford和John Hamerton的研究结果支持了他们的的结论。从此肯定了人类染色体数目为2n=46，这标志着现代细胞遗传学的开始。(一)染色体标本的制作染色体的形态结构在细胞增殖周期中是不断的运动变化的，一般在有丝分裂中期，染色体的形态最典型、最易辨认和区别。因此是分析染色体的最好阶段。实验材料可以是体外培养细胞、外周血淋巴细胞、骨髓细胞、胸水细胞、腹水细胞、性腺活检标本、胎儿绒毛标本、实体瘤标本、胎儿羊水细胞以及皮肤、肝、肾等标本。这些细胞标本大都要经过体外培养后制作染色体标本，有的可以直接制作染色体标本，如骨髓细胞、胎儿绒毛、胸水、腹水和性腺活检标本等。制备染色体标本，首先要获得大量的中期分裂相。染色体在细胞核中相互交错缠绕，必须把它们分散开才能便于观察。秋水仙素又抑制纺锤丝蛋白合成的作用，能抑制分裂中期的活动，使细胞分裂停止在中期，细胞分裂同步化，而获得大量的中期分裂相；同时为了得到分散良好的分裂相，用低渗液处理细胞，低渗液可使细胞体积膨大，染色体松散；最后是滴片，得到的染色体标本用吉姆萨燃料染色，就可得到非显带染色体标本。(二)染色体显带染色体显带(chromosome banding)技术是在非显带染色体的基础上发展起来的，它能显示染色体本身更细微的结构，有助于准确的识别每一条染色体及诊断染色体异常疾病。显带染色体是染色体标本经过一定程序处理，并用特定染料染色，使染色体沿其长轴显现明暗或深浅相间的横行带纹，称为染色体带，这种使染色体显带的方法，称为显带技术。通过显带技术，使各号染色体都显现出独特的带纹，这构成染色体的带型。每对同源染色体的带型基本相同而且稳定，不同对染色体的带型不同。染色体显带现象是染色体本身存在着"带"的结构。在未染色的染色体也可以直接观察到带的存在。但用特殊方法处理后，再用染料着色，带纹更清楚。一般认为，易着色的阳性带为富含A-T的染色体节段；相反富含G-C的染色体节段则不易着色，称为阴性带。据报道已被定位的基因绝大部分都在阴性带区。人类染色体能显现出近2000个G带，这些带再融合成一般显微镜下可见的850条带左右。显带技术主要有G带分析、C带分析、Q带分析、R带分析、T带分析、N带分析和高分辩染色体技术等。其他技术有姐妹染色单体互换技术、染色体原位杂交技术和染色体脆性部位检测技术等。二、染色体核型一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型(karyotype)。将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析。(一)人类染色体非显带核型非显带染色体核型是按常规染色方法所得到的染色体标本，一般用Giemsa染色，使染色体(除着丝粒和次缢痕外)都均匀着色，因此，非显带染色体核型很难准确鉴别出组内染色体的序号。1960年在美国丹佛、1963年在英国伦敦、1966年在美国芝加哥召开过三次国际会议，确定和制定了人类有丝分裂染色体的识别、编号、分组以及核型描述等统一的标准命名系统。根据这一命名系统，122号为常染色体，是男女共有的22对染色体；其余一对随男女性别而异，为性染色体，女性为XX，男性为XY；将这23对染色体分为A、B、C、D、E、F、G 7个组，A组最大，G组最小。X染色体列入C组，Y染色体列入G组核型的描述包括两部分内容，第一部分是染色体总数，第二部分是性染色体的组成，两者之间用"，"分隔开。正常女性核型描述为：46，XX，正常男性核型描述为：46，XY。在正常核型中，染色体是成对存在的，每对染色体在形态结构、大小和着丝粒位置上基本相同，其中一条来自父方的精子，一条来自母方的卵子，称为同源染色体(homologous)；而不同对染色体彼此称为非同源染色体。由于非显带染色体标本不能将每一条染色体本身的特征完全显示出来。因此，只能根据各染色体的大致特征(大小、着丝粒位置)来识别染色体，即使是最有经验的细胞遗传学家，也只能较准确地识别出1、2、3、16号和Y等几条染色体，对B、C、D、F和G组的染色体，只能识别出属于哪一组，而对组内相邻号的染色体之间很难区分；并且，对于染色体所发生的一些结构畸变，例如易位、倒位和微小的缺失等均不能检出，这对染色体异常，特别是结构畸变的研究与临床应用受到极大的限制。因此，从1959年Lejeune发现第一例人类染色体病至1968年的10年中，人们只发现了10多种染色体异常综合征，并且主要是染色体数目异常的病例。(二)人类染色体显带核型1968年瑞典细胞化学家Caspersson等应用荧光染料氮芥喹吖因(quinacrine mustard，QM)处理染色体后，在荧光显微镜下可观察到染色体沿其长轴显示出一条条宽窄和亮度不同的横纹，即染色体的带(band)。这一显带技术称Q显带，所显示的带纹称为Q带。显带技术可将人类的24种染色体显示出各自特异的带纹，称为带型。随后又出现了其他几种染色体显带技术。1.G显带(G banding)将染色体标本用碱、胰蛋白酶或其它盐溶液处理后，再用Giemsa染液染色，染色体上出现与Q带相类似的带纹，在普通显微镜下，可见深浅相间的带纹，称G带G带与Q带相对应，即在Q显带的亮带的相应部位，被Giemsa染成深染的带，而在在Q显带中暗带的相应部位则被染成浅染的带。G显带方法简便，带纹清晰，染色体标本可以长期保存，因此被广泛用于染色体病的诊断和研究2.R显带(R banding)用盐溶液处理标本后，再用Giemsa染色，显示出与G带相反的带，即G显带中的深带在R显带中为浅带，G显带中的浅带在R显带中为深带，称反带或R带。3.T显带(T banding)将染色体标本加热处理后，再用Giemsa染色可使染色体末端区段特异性深染，称T带。4.C显带(C banding)用NaOH或Ba(OH)2处理标本后，再用Giemsa染色，可使着丝粒和次缢痕的结构异染色质部分深染，如1、9、16号染色体的次缢痕以及Y染色体长臂远端的2/3的区段，所显示的带纹称C带。C显带可用于检测Y染色体、着丝粒区以及次缢痕区的变化。5.N显带用硝酸银染色，可使染色体的随体及核仁形成区(NOR)呈现出特异性的黑色银染物，这种银染色阳性的NOR称为Ag-NOR。研究表明，Ag-NOR的可染性取决于它的功能活性，即具转录活性的NOR着色，但受染物质不是次溢痕本身，而使附近与rDNA转录有关的一种酸性蛋白。(四)人类染色体的多态性在正常健康人群中，存在着各种染色体的恒定的微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度等。这类恒定而微小的变异是按照孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义，称为染色体多态性。染色体多态性常见于的部位包括：Y染色体的长度变异，这种变异存在着种族差异。主要变异部位是Y染色体长臂结构异染色质区，即长臂远端约2/3区段的长度变异。如果Y染色体大于F组或大于第18号染色体，称为"长Y"、"大Y"或"巨Y"，描述为Yq+；若Y染色体的长度为G组染色体长度的1/2以下，称"小Y"染色体，描述为Yq-,但这种现象比较罕见；D组、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部次缢痕区的变异。表现为随体的有无、大小及重复等；短臂、次溢痕区的增长或缩短；第1、9和16号染色体次缢痕的变异，表现为次溢痕的有无或长短的差异。此外，在1、9和16号染色体的着丝粒异染色质区也可出现多态性的倒位。染色体多态现象是一种较稳定的结构变异，可以在显微镜下观察，并且它是按孟德尔方式遗传的，它以一定的遗传方式传给下一代，因此可以作为一种遗传标志，应用于临床和研究工作。三、人类染色体命名国际体制1971年在巴黎召开的第四届国际人类细胞遗传学会议以及1972年爱丁堡会议，提出了区分每个显带染色体区、带的标准系统，称为人类细胞遗传学命名的国际体制(An International System for Human Cytogenetics Nomenclature，ISCN)，这样对显带染色体有了一个统一的识别和描述的标准，有利于国际间的相互交流。每条显带染色体根据ISCN规定的界标划分为若干个区，每个区又包括若干条带。界标是确认每一染色体上具有重要意义的、稳定的、有显著形态学特征的指标，包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些稳定且显著的带。两相邻界标之间为区。每一条染色体都是由一系列连贯的带组成，没有非带区。它借助其亮-暗或深-浅的着色强度，清楚地与相邻的带相区别。每一染色体都以着丝粒为界标，分成短臂(p)和长臂(q)。区和带的序号均从着丝粒为起点，沿着每一染色体臂分别向长臂、短臂的末端依次编号为1区、2区、，以及1带、2带。界标所在的带属于此界标以远的区，并作为该区的第1带。被着丝粒一分为二的带，分别归属于长臂和短臂，分别标记为长臂的1区1带和短臂的1区1带。描述一特定带时需要写明以下4个内容：染色体序号；臂的符号；区的序号；带的序号。例如：1p31表示第1号染色体，短臂，3区，1带。第三节染色体畸变染色体畸变(chromosome aberration)是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。畸变的类型和可能引起的后果在细胞不同周期和个体发育不同阶段不尽相同。染色体畸变可分为数目畸变和结构畸变两大类，其中染色体的数目畸变又可分为整倍性改变和非整倍性改变两种。结构畸变主要有缺失、重复、插入、易位和倒位等；当一个个体细胞有两种或两种以上的不同核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合体；无论数目畸变，还是结构畸变，其实质是涉及染色体或染色体节段上基因群的增减或位置的转移，使遗传物质发生了改变，都可以导致染色体异常综合征，或染色体病。据调查，出生活婴的0.7%和自发流产胎儿的50%以上均与染色体畸变有关。一染色体畸变发生的原因染色体畸变可以自发地产生，称为自发畸变(spontaneous aberration)；也可通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生，称为诱发畸变(induced aberration)；还可由亲代遗传而来。造成染色体畸变的原因是多方面的，主要包括化学因素、物理因素和生物因素，这些因素与导致基因突变的因素基本相同。但一般而言，引起染色体畸变的剂量或能量要大大超过引起基因突变的剂量或能量。(一)、化学因素许多化学物质，如一些化学药品、农药、毒物和抗代谢药等，都可以引起染色体畸变。据调查，某些化工厂的工人由于长期接触苯、甲苯等，出现染色体数目异常和发生染色体断裂的频率远高于一般人群。农药中的除草剂和杀虫的砷制剂等都是一些染色体畸变的诱变剂。药物某些药物特别是一些抗肿瘤药物、保胎及预防妊娠反映的药物，均可引起人类染色体畸变或产生畸胎。已有研究证实，环磷酰胺、氮芥、白硝安、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变；抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高。农药许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。工业毒物工业毒物如苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。长期接触这些有害毒物的工人，其染色体的畸变率增高。食品添加剂某些食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环己基糖精等。(二)、物理因素在自然空间存在的各种各样的射线可对人体产生一定的影响，但其剂量极微，因此影响不大。但大量的电离辐射对人类具有极大的潜在危险。例如放射线物质爆炸后散落的放射性尘埃、医疗上所用的放射线等，对人体都有一定的损害。工业放射性物质的污染也可引起细胞染色体的改变。细胞受到电离辐射后，可引起细胞内染色体发生异常。畸变率随射线剂量的增高而增高；最常见的畸变类型有断裂、缺失、双着丝粒染色体、易位、核内复制、不分离等，这些畸变都可使个体的性状出现异常。射线的作用包括对体细胞和生殖细胞两方面，如果一次照射大剂量的射线，可在短期内引起造血障碍而死亡。长期接受射线治疗或从事放射工业的人员，由于微小剂量的射线不断积累，会引起体细胞或生殖细胞染色体畸变。有实验证明，受照射卵细胞中染色体不分离的频率明显高于未受照射组。同时还发现，这一现象在年龄较大的小鼠中更为明显。还有人报道，受到过电离辐射的母亲生育Down综合征患儿的风险明显增高。(三)、生物因素导致染色体畸变的生物因素包括两个方面。一是由生物体产生的生物类毒素所致；另一是某些生物体如病毒本身可引起染色体畸变。霉菌毒素具有一定的致癌作用，同时也可引起细胞内染色体畸变，如杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等；病毒也可引起宿主细胞染色体畸变，尤其是那些致癌病毒，其原因主要是由于影响DNA代谢；当人体感染某些病毒，如风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒时，就有可能引发染色体的畸变。如果用病毒感染离体培养细胞将会出现各种类型的染色体异常。(四)、母亲年龄当母亲年龄增大时，所生子女的体细胞中某一序号染色体有三条的情况要多于一般人群。母亲年龄越大，生育Down综合征患儿的危险性就越高。但母亲生育年龄只是环境因子在体内累积作用的表现形式，这与生殖细胞老化及合子早期所处的宫内环境有关。一般认为，生殖细胞在母体内停留的时间越长，受到各种因素影响的机会越多，在以后的减数分裂过程中，容易产生染色体不分离而导致染色体数目异常。二染色体数目异常及其产生机制人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组(chromosome set)。因此，精子和卵子为单倍体，以n表示，分别含有22条常染色体和1条性染色体。受精卵则为二倍体，以2n表示，包括22对常染色体和1对性染色体。以人二倍体数目为标准，如果体细胞的染色体数目的增加或减少，称为染色体数目畸变。包括整倍体改变和非整倍体改变两种形式。整倍体改变如果染色体的数目变化是单倍体(n)的整倍数，即以n为基数，整倍地增加或减少，则称为整倍体，超过二倍体的整倍体被称为多倍体。在2n的基础上，如果增加一个染色体组(n)，则染色体数为3n，即三倍体；若在2n的基础上增加两个n，则为4n，即四倍体；以此类推。三倍体以上的又统称为多倍体。如果在2n的基础上减少一个染色体组，则称为单倍体。在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为2n/3n的嵌合体。有调查资料表明，在自发流产的胎儿中，有染色体畸变的占42%。其中，三倍体占18%，四倍体占5%，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。一般认为，三倍体胎儿易于流产的原因是在胚胎发育过程的细胞有丝分裂中，形成三极纺锤体，因而造成染色体在细胞分裂中期、后期时的分布和分配紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，从而严重干扰了胚胎的正常发育而导致流产。四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二倍体的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。整倍体改变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内有丝分裂等。(一)双雄受精一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精。由于每个精子带有一个染色体组，所以当两个精子同时进入一个卵细胞时，就将两个染色体组同时带入了这一卵细胞，所形成的合子内则含有三个染色体组，可形成69，XXX、69，XXY和69，XYY三种类型的受精卵。(二)双雌受精一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精，从而产生一个三倍体的合子，称为双雌受精。在卵细胞发生的第二次减数分裂过程中，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此应分给第二极体的染色体组仍留在卵细胞中，使该卵细胞成为异常卵细胞。当它与一个正常的精子结合后，就将形成含有三个染色体组的合子，可形成69，XXX或69，XXY两种核型的受精卵。(三)核内复制核内复制(endoreduplication)是在一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的两个子细胞都是四倍体，这是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。(四)核内有丝分裂在正常的细胞分裂时，染色体正常复制了一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体的形成，因此，细胞分裂未能进入后期和末期，没有细胞质的分裂，结果细胞内含有四个染色体组，形成了四倍体，即核内有丝分裂。归纳来说，三倍体的形成原因可为双雌受精或双雄受精；四倍体形成的主要原因是核内复制。非整倍体改变一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条，称非整倍体，这是临床上最常见的染色体畸变类型。发生非整倍体改变后，会产生亚二倍体、超二倍体等。亚二倍体即在2n的基础上，减少了一条或几条染色体，可写做2n-m。(一)亚二倍体当体细胞中染色体数目少了一条或数条时，称为亚二倍体。若某对染色体少了一条，细胞染色体数目为45，即构成单体型。临床上常见的有21号、22号和X染色体的单体型，核型为45，XX(XY)，-21；45，XX(XY)，-22和45，X。核型为45，X的个体往往是由于X染色体的丢失所至，具有这种核型的个体，多在胚胎期流产，少数存活的个体。由于缺少一条X染色体，具有性腺发育不全等临床症状。(二)超二倍体当体细胞中染色体数目多了一条或数条时，称为超二倍体。在超二倍体的细胞中某一同源染色体的数目不是2条，而是3条、4条。若某对染色体多了一条，细胞内染色体数目为47，即构成三体型，这是人类染色体数目畸变中最常见、种类最多的一类畸变。例如，在常染色体病中，除了第17号染色体尚未有三体型的病例报道外，其余的染色体三体型均有报道，但是由于染色体的增加，特别是较大染色体的增加，将造成基因组的严重失衡而破坏或干扰胚胎的正常发育，故绝大部分常染色体三体型核型只见于早期流产的胚胎。少数三体型病例可以存活至出生，但多数寿命不长，并伴有各种严重畸形。三体型以上的统称为多体型。多体型常见于性染色体中，如性染色体四体型(48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY)和五体型(49，XXXXX；49，XXXYY)等。如果患者细胞中一对同源染色体同时缺失，即减少了一对同源染色体，称为缺体型。人类缺体型尚未见报道，说明这种核型的个体是不能存活的。一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系，这种个体称嵌合体。如46，XX/47，XXY、45，X/46，XX等。嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。有时细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体数，但不是正常的二倍体核型，则称为假二倍体。非整倍体的产生机制多数非整倍体的产生原因是在性细胞成熟过程或受精卵早期卵裂中，发生了染色体不分离或染色体丢失。(一)染色体不分离在细胞进入中、后期时，如果某一对同源染色体或姐妹染色单体彼此没有分离，而是同时进入一个子细胞，结果所形成的两个子细胞中，一个将因染色体数目增多而成为超二倍体，另一个则因染色体数目减少而成为亚二倍体，这个过程称为染色体不分离。染色体不分离可以发生在细胞的有丝分裂过程，也可以发生在配子形成时的减数分裂过程。1.染色体不分离发生在受精卵的卵裂早期的有丝分裂过程卵裂早期某一染色体的姐妹染色单体不分离，可导致产生由两种细胞系或三种细胞系组成的嵌合体。不分离发生在第一次卵裂，则形成具有两个细胞系的嵌合体，一个为超二倍体细胞系，一个为亚二倍体细胞系。不分离发生在第二次卵裂以后，即形成具有三个或三个以上细胞系的嵌合体。不分离发生得越晚，正常二倍体细胞系的比例越大，临床症状也相对较轻。2.减数分裂时发生染色体不分离染色体不分离发生在第一次减数分裂，使得某一对同源染色体不分离，同时进入一个子细胞核，所形成的配子中，一半将有24条染色体，另一半将有22条。与正常配子受精后，将形成超二倍体或亚二倍体。若在第二次减数分裂发生染色体不分离，所形成的配子的染色体数将有以下几种情况：1/2为n、1/4为(n+1)、1/4为(n-1)。它们与正常配子受精后，得到相应的二倍体、超二倍体、亚二倍体。(二)染色体丢失染色体丢失(chromosome lose)又称染色体分裂后期延滞，在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。按照ISCN(1978)，非整倍体的描述方法为"染色体总数，性染色体组成，+(-)畸变染色体序号"。例如某一核型中的18号染色体多了一条，可描述为：47，XX(XY)，+18；少了一条22号染色体则描述为45，XX(XY)，-22；若是少了一条X染色体，可描述为45，X或45，XO。第四节染色体结构畸变及其产生机制染色体结构畸变的发生受多种因素的影响，如物理因素、化学因素、生物因素和遗传因素等。在这些因素的作用下，首先是染色体发生断裂，然后是断裂片段的重接。断裂的片段如果在原来的位置上重新接合，称为愈合或重合，即染色体恢复正常，不引起遗传效应。如果染色体断裂后未在原位重接，也就是断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，则可引起染色体结构畸变又称染色体重排。一、染色体结构畸变的描述方法人类细胞遗传学命名的国际体制(ISCN)制定了有关人类染色体以及染色体畸变等的命名方法。结构畸变染色体核型的描述方法有简式和详式两种：简式：在简式中，对染色体结构的改变只用其断点来表示。按国际命名规定，应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母或三联字符号写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明染色体的序号，第二个括弧写明区号、带号以表示断点；详式：在详式中，除了简式中应写明的内容外，与简式有所不同，即是在最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。二、染色体结构畸变的类型及其产生机制临床上常见的染色体结构畸变有：缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等。断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制。(一)缺失缺失(deletion)是染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。按染色体断点的数量和位置可分为末端缺失和中间缺失两类：末端缺失指染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。(二)重复重复(duplication)是一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。原因是同源染色体之间的不等交换或染色单体之间的不等交换以及染色体片段的插入等。(三)倒位倒位(inversion)是某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180°后重接，造成染色体上基因顺序的重排。染色体的倒位可以发生在同一臂内，也可以发生在两臂之间，分别称为臂间倒位和臂内倒位：臂内倒位：一条染色体的某一臂上同时发生了两次断裂，两断点之间的片段旋转180度后重接；臂间倒位：一条染色体的长、短臂各发生了一次断裂，中间断片颠倒后重接，则形成了一条臂间倒位染色体。如2号染色体的p15和q23同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成了一条臂间倒位染色体。(四)易位一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位(translocation)。常见的易位方式有相互易位、罗伯逊易位和插入易位等。相互易位是两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接。形成两条衍生染色体。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位。如2号染色体长臂2区1带和5号染色体长臂3区1带同时发生了断裂，两断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体。这种结构畸变的简式描述为：46，XX(XY)，t(2；5)(q21；q31)；详式描述为：46，XX(XY)，t(2；5)(2pter2q21：5q315qter；5pter5q31：2q212qter)；罗伯逊易位又称着丝粒融合。这是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所至。由于丢失的小染色体几乎全是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因，因此，罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。如14号染色体短臂的1区1带和21号染色体的长臂的1区1带同时发生了断裂，两条染色体带有长臂的断片相互连接，即在着丝粒部位融合，形成的衍生染色体包含了21号染色体的21q11qter节段和14号染色体14p11qter节段，其余的部分均