乳腺癌分子分型与个体化辅助化疗策略.ppt

乳腺癌分子分型与个体化辅助治疗策略,苏州大学附属第一医院 肿瘤科 陶 敏,主要内容,乳腺癌辅助治疗进展 分子分型与新辅助化疗 分子分型与辅助化疗,主要内容,乳腺癌辅助治疗进展 分子分型与新辅助化疗 分子分型与辅助化疗,乳腺癌辅助治疗进展,治疗药物,出现一些新的药物 （化疗、靶向药物）,治疗策略,根据分子分型选择治疗方案 （个体化),合理选择药物,肿瘤治疗的基本原则分期治疗,T (Tumor),M (Metastasis),N (Node),TNM分期,TNMG分期,G (Gene),同一分期 不同治疗,不同分期 不同治疗,个体化,Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol. 2003 ;21(17):3357-65.,2003年St. Gallen以病理为主的风险评估和治疗策略,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2005 ;16(10):1569-83.,2005年St. Gallen以病理为主的风险评估和治疗策略, HER2/neu过表达或扩增纳入风险评估,2007年St. Gallen对可手术乳腺癌风险评估,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2007年St. Gallen 风险评估+分子分型：治疗策略,2011年 St. Gallen全球专家共识 首次应用分子分型,a Ki67的截点“可能变化” b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2011 ;22(8):1736-47.,2011年 St. Gallen 共识首次应用分子分型决定治疗策略,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2013 ;24(9):2206-23.,2013年 St. Gallen 共识分子分型（加入21和70基因分型） 决定治疗策略,乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，其分子特征，细胞组成和临床结果都有极大的不同,无获益+副作用,获益+副作用,获益+无副作用,无获益+无副作用,临床病理分期 相同的患者,传统乳腺癌治疗主要依据肿瘤病理学类型、临床分期，具有一定的局限性，不能准确地预测疗效 乳腺癌临床用以预后和预测疗效的分类需要不断发展和优化,Walgren RA,et al.J Clin Oncol. 2005;10;23(29):7342-9.,主要内容,乳腺癌辅助治疗进展 分子分型与新辅助化疗 分子分型与辅助化疗策略,可手术乳腺癌新辅助治疗与保乳手术：随机研究,*仅纳入术前化疗8周期的研究,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,病理学完全缓解率 (pCR)是生存的替代指标 (NSABP-B27),2411例可手术的原发性乳腺癌患者；主要终点：OS与DFS pCR是OS的显著性预测因素。 HR=0.33; 95%CI:0.23-0.47; P0.0001,Bear HD, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.,M.D. Anderson 回顾性分析（2302例）： pCR(有无残留病灶)与治疗结果,Mazouni C, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2650-2655.,CALGB 150007/150012研究,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,不同乳腺癌亚型的pCR结果与OS的相关性,ER+/HER2- 的pCR率显著低于其他亚型,Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.,CALGB 150007/150012研究,Ki67低、中表达患者的pCR率显著低于高表达患者,Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.,Ki67表达（IHC）,CALGB 150007/150012研究,不同乳腺癌亚型对术前化疗的疗效有所不同,Rouzier R, et al. Clin Cancer Res 2005; 11(16):5678-5685.,P0.001,基底样与HER2+亚型乳腺癌对含紫杉类联合蒽环类术前化疗较Luminal/正常亚型乳腺癌更为敏感,ER+/PR+/HER2-/Ki67低表达的pCR率低,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,不同亚型的pCR率分析,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,Luminal A,Luminal B,Luminal B,Luminal B,从分子分型与新辅助化疗效果关系分析的中得到的启示,可手术乳腺癌新辅助化疗后的pCR是长期生存的有效预测指标。 Luminal A型和正常乳腺型对化疗不敏感，pCR率明显低于其他亚型患者，可能不能从新辅助化疗中获益。 对于Luminal A型患者，pCR对预后的预测价值不大 Ki67高表达患者的pCR率显著高于Ki67低表达患者， Luminal B型(Ki67高表达)可能从新辅助化疗中获益。 三阴(基底样)与HER2+亚型乳腺癌新辅助化疗pCR率高（尤其对含紫杉类联合蒽环类），能从新辅助化疗中获益。,主要内容,乳腺癌辅助治疗进展 分子分型与新辅助化疗 分子分型与辅助化疗策略,EBCTCG 2011 化疗荟萃分析：乳腺癌死亡率 meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,EBCTCG：Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group,分子分型与个体化辅助化疗策略,CAGLB 9344：ACT vs. AC,Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.,化疗剂量单位均为mg/m2,CALGB 9344：ER+/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后对DFS无明显改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：FAC vs. TAC,Martin M, et al. N Engl J Med 2005; 352:2302-2313.,化疗剂量单位均为mg/m2,BCIRG 001：ER+/HER2-亚组， TAC与FAC的DFS相似,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,BCIRG 001：ER+/HER2-或Ki67-（ Luminal A)亚组 TAC的DFS不优于FAC,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：淋巴结阳性的ER+/HER2- 辅助化疗在蒽环类基础上增加紫杉类不改善DFS,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)亚组 在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,分子分型与个体化辅助化疗策略,蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关,未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调整的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01,Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011.,CALGB 9344：ER+/HER2+ （ Luminal B)亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)亚组 在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：ER+/HER2+(Luminal B ) 在蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,分子分型与个体化辅助化疗策略,CALGB 9344：ER-/HER2+亚组，在蒽环类 基础上联合紫杉类后显著改善DFS,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER-/HER2+亚组，在蒽环类 基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著性改善,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：ER-/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,HER2+早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究,Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18.,NCCTG 9831： 化疗序贯曲妥珠单抗较单纯化疗显著延长DFS,Perez EA, et al. SABCS 2009.,P应达到预设界值0.001研究才算成功,BCIRG 006： 相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH更大,Slamon, et al. SABCS 2009.,分子分型与个体化辅助化疗策略,CALGB 9344：ER-/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后DFS有显著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：TNBC亚组 在蒽环类基础上增加紫杉类延长DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,PACS 01：FEC6 vs. FEC3T3,F：500；C：500；E：100；T：100,Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671.,化疗剂量单位均为mg/m2,PACS 01(N+)：ER-/PR-亚组， 在蒽环类基础上增加紫杉类的DFS更有利,进一步分析显示，基底样肿瘤较Luminal型肿瘤从蒽环类联合紫杉类的辅助化疗方案中获益更多 (HR=0.65; P=0.009)2,1. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671. 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258.,PACS 04：6FEC vs. 6ED75,Roche H, et al. SABCS 2009.,化疗剂量单位均为mg/m2,PACS 04：DFS HER2与ER状态的分层分析,Roche H, et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6129-34,荟萃分析：ER-/HER2- 蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,FINXX和USO：蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4个疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究终点 无疾病生存（DFS）；乳腺癌首次复发或死亡 次要研究终点 OS，安全性,N=2610 随机分组,FinXX研究1,USO 研究2,Heikki Joensuu, et al. J Clin Oncol 2012; 30:11-18. OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,FINXX：TNBC亚组， 蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨OS显著获益,Lindman H, et al. Presented at SABCS 2010:PD01-02.,USO亚组分析：辅助化疗加用希罗达® 显著提高三阴性乳腺癌患者OS达38%,三阴性乳腺癌,非三阴性乳腺癌,1,0.4,AC XT更优,AC T更优,OS（ITT:计划内分析）,0.62（0.41, 0.94）,0.72（0.48, 1.10）,780,1831,HR（95%CI）,N,OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,分子分型与个体化辅助化疗策略 小结,总体而言，辅助化疗能改善早期乳腺癌患者生存。 对于HER2+患者，蒽环类辅助化疗较CMF显著延长RFS，降低复发风险。 Ki67+、HER2+和TN患者，蒽环类基础上增加紫杉类辅助化疗可改善治疗结果，延长生存期。 BCIRG 001 10年随访分析： HER2+患者化疗方案联合曲妥珠单抗，能改善患者生存。 TN患者，在蒽环类/紫杉类的基础上增加卡培他滨可能延长生存期。,OS,DFS,NSABP B-14 Tam Benefit Study in N, ER+ Patients(Oncotype DX® ,21基因检测）,Low Risk (RS18),N 171 142,Int Risk (RS 18-30),N 85 69,High Risk (RS31)1,N 99 79,Interaction P = 0.06,Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.,1 The results should not be used to conclude that tamoxifen should not be given to the high-risk group,Proportion without Distant Recurrence,Proportion without Distant Recurrence,Proportion without Distant Recurrence,28% absolute benefit from tam + chemo,Paik et al. J Clin Oncol. 2006.,p = 0.61,p = 0.39,Low RS,p 0.001,Int RS,High RS,Proportion without Distant Recurrence,NSABP B-20 Tam Benefit Study in N, ER+ Patients(Oncotype DX® ,21基因检测）,2013年 St. Gallen全球专家共识 根据不同的分子亚型推荐不同的治疗方法,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,不同分子分型辅助化疗药物的选择,根据分子分型判断预后，选择个体化治疗方案 使患者获益最大，毒性最小,辅助内分泌治疗,辅助内分泌±化疗 +抗HER2治疗,辅助化疗,抗HER2治疗 +辅助化疗,Luminal A,HER2（+）,Luminal B,TNBC,病理分期诊断相同的患者,谢 谢,NCCN浸润性乳腺癌临床实践指南中国版 2011年第一版,中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则 建议根据患者情况和每个研究的背景合理选择辅助化疗方案 淋巴结阴性的激素依赖性患者如果化疗可以选择AC/CE 淋巴结阴性的三阴性患者可以选择FAC(FEC)或AC-T HER2阳性患者可以选择AC-TH或TCH HER2阴性腋结阳性(St. Gallen中高危)患者可以选择AC-T、FEC×3-T3、TAC或者剂量密集化疗密集AC-密集紫杉醇2周疗,pCR的定义,临床研究中采用了不同的pCR定义 不存在乳腺的浸润性肿瘤 不存在乳腺的浸润性肿瘤与腋窝淋巴结 不存在乳腺的浸润性肿瘤与原位癌细胞以及腋窝淋巴结 不同定义间的一致性很高 每种pCR定义都能找到良好DFS的患者,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,2007 St. Gallen专家团结论,许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，内分泌敏感性高的患者同样可考虑化疗 如果为高危,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2009年 St. Gallen全球专家共识 对ER+/HER2-患者化疗适应症的推荐,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.,“肿瘤1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗,乳腺癌分期/分类系统历史回顾 WHO 1981 vs.2003,AJCC 1988 vs. AJCC 2003 1988分期系统中更多的IIa和IIb期患者在2003分期系统中被分入更高期别 高危患者从II期组中被去除 III期组中预后良好肿瘤患者的比例增加 结果：2003分期系统中IIa/IIIa期患者的分期特异性总生存率高于1988分期系统中期别相同的患者,Woodward WA, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3244-3248.,OS=总生存期；NS=无显著差异,近年来St. Gallen会议中全球专家对早期乳腺癌 辅助治疗的理念发生了重大变革：因人而异,*Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005.,CTNeoBC荟萃分析：pCR定义 & EFS定义,ypT0 ypN0 乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤 无DCIS ypT0/Tis ypN0 乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤 可有DCIS ypT0/Tis 乳腺无浸润性肿瘤，可有DCIS 无论是否有淋巴结侵犯,Cortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11.,*局部区域或远处复发事件或全因死亡事件 *局部区域或远处复发事件或全因死亡事件；或术前远处复发,pCR的定义：手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结（ALN）同时均无浸润性癌残留。,FinXX及USO研究亚组分析 淋巴结阳性患者可获益于联用希罗达®的方案,0-3个阳性,3个阳性,1,0.5,TX/CEX更优,T/CEF更优,FinXX1,0.94（0.65, 1.35）,0.64（0.43, 0.96）,淋巴结状态,RR（95%CI）,0个阳性,1-3个阳性,1,0.3,AC-XT更优,AC-T更优,USO2,淋巴结状态,RR（95%CI）,3个阳性,0.69(0.38-1.26),0.60(0.37-0.99),0.77(0.49-1.23),Heikki Joensuu, et al. J Clin Oncol 2012; 30:11-18. OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272,BCIRG 001 10年随访亚组分析：ER-/HER2+ 组能从蒽环类基础上联合紫杉类方案获益,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80.,DFS,OS,HER2 intrinsic subtype is HER2-positive with negative hormone receptors.,BCIRG 001 10年随访亚组分析：Luminal B组能从蒽环类基础上联合紫杉类方案获益,Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80.,DFS,OS,HER2 intrinsic subtype is HER2-positive with negative hormone receptors.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-,ER+早期乳腺癌患者，无论淋巴结状态如何，在他莫昔芬基础上联合化疗可显著降低复发率 多项III期研究与荟萃分析显示，在ER+/HER2-早期乳腺癌蒽环类辅助化疗中，增加紫杉类不提高疗效,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：HER2+,对于HER2+的早期乳腺癌患者，蒽环类辅助化疗较CMF显著延长RFS，降低复发风险 对于HER2+患者，无论ER状态如何，蒽环类基础上增加紫杉类辅助化疗可改善治疗结果，延长无病生存期 但由于HER2+患者可接受曲妥珠单抗治疗，因此，需要评估不同化疗方案联合曲妥珠单抗间疗效的差异 BCIRG006研究显示，与同一个对照组相比，含蒽环类的AC-TH方案DFS绝对获益(9% vs. 6%)与相对风险的降幅(-25% vs. -36%)均较不含蒽环类的TCH方案更大，这种优势也体现在淋巴结阴性患者中,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：TNBC,对于TNBC患者，在蒽环类基础上增加紫杉类可延长无病生存期 FINXX和USO研究显示，在蒽环类/紫杉类的基础上再增加卡培他滨有可能进一步获益,EBCTCG 2011荟萃分析 ER+，他莫昔芬化疗,EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.,FinXX亚组分析: 三阴性乳腺癌患者 辅助化疗加用希罗达®复发风险下降达52%,复发风险下降52%,Heikki Joensuu, et al. J Clin Oncol 2012; 30:11-18.,NCCTG 9831：化疗联合曲妥珠单抗再序贯曲妥珠 单抗较化疗序贯曲妥珠单抗延长DFS,Perez EA, et al. SABCS 2009.,P应达到预设界值0.00116研究才算成功,BCIRG 006，淋巴结阴性亚组中： 相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH更大,Slamon, et al. SABCS 2009.,BCIRG 006，淋巴结阴性亚组中： 相比AC-T，AC-TH的OS绝对获益较TCH更大,Slamon, et al. SABCS 2009.,