冠心病的代谢治疗－－从指南到实践.ppt

冠心病的代谢治疗 从指南到实践,一、正常心肌能量代谢特点 二、心肌缺血时能量代谢特点 三、万爽力药理及代谢作用机制 四、万爽力治疗冠心病的临床研究,内容,一、正常心肌能量 代谢特点,心脏是高功能、高耗能、高耗氧器官 人心脏24小时可产生、消耗约35kgATP,较心脏重量高100倍，耗氧占总量约10%，而重量仅占体重0.5,主要是有氧氧化 心脏能量代谢率（turn over），而对ATP分解和再合成的速率是衡量能量代谢状态的决定因素，而不是心肌ATP的含量水平。心肌每天产生ATP的量较其高100倍。,正常心肌代谢特点,Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997,二、心肌缺血时能量 代谢特点,1、无氧酵解增强 2、动员游离脂肪酸 3、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化,缺血时心肌代谢特点,缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化,5-10% 20-50% 50-75%,5-10% - 80-90%,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，Ca 2+ ，Na+过载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩,正常情况,低氧状况,三、万爽力药理作用,乙酰辅酶A,酰基 脱氢酶,3-羟酰基 脱氢酶,长链3-酮基酰基 辅酶A硫解酶, C-CH2-CO-SCoA, CH-CH2-CO-SCoA,烯酰 水合酶,线粒体 ß-氧化链, CH=CH-CO-SCoA,OH,=,O,最新研究,Ref: Gary D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580,万爽力-第一个3-KAT抑制剂,万爽力: 独特的代谢作用机制,Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Circulation Res. 2000;86:580-588.,每消耗1个O2分子 葡萄糖 vs 游离脂肪酸 6ATP vs 4.3ATP, 几乎为3:2 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高12%-28%,优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血： - 降低脂肪酸氧化 - 刺激葡萄糖氧化,“心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得能量的器官，心肌缺血代谢性疾病，需要用理想的代谢方案治疗。” Opie L.,心肌缺血的一系列改变：发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端，而最早期的缺血改变是代谢变化。,Opie. L. Lancet 1999, 353:768-769,万爽力：独特的代谢作用机制,抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧，产生更多ATP, 增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变 · 减少酸中毒 · 减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成,El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,万爽力 : 药理学,胃肠道迅速吸收 Cmax (ng/ml) after 20 mg : 53.6 tmax (h) : 1.8 t1/2 : 6 生物利用度(%) : 88.7 血浆蛋白结合率: 16% 尿中清除率 : 80% after 48 H,ß -氧化,丙酮酸脱氢酶,脂酰辅酶A,乙酰辅酶A,游离脂肪酸,ATP,葡萄糖,丙酮酸,万爽力（曲美他嗪）,ATP/O2 = 6.3,ATP/O2 = 5.6,万爽力®（曲美他嗪）的代谢作用机理,四、万爽力治疗冠心病的临床研究,心血管疾病死亡位居首位,17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达250万 每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50 ，达2500万/年，其中1900万发生在发展中国家 北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。,Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206,血运重建（PTCA）后或药物治疗期间 心绞痛的发生率,Henderson AR, J Am Coll Cardiol. 2003;42( 7):1161-70,P,冠状动脉血管成型组,M,药物治疗组,患者百分比,随访,1级,2级,3/4级,基线,血运重建后心绞痛的发生率,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,1年,2 年,5 年,PTCA,CABG,from BARI, CABRI, RITA, EAST,Boden WE et al. N Engl J Med 2007; available at: http:/www.nejm.org.,COURAGE: Cumulative event rates*,*At a median of 4.6 years,COURAGE: Freedom from angina,Boden WE et al. N Engl J Med 2007; available at: http:/www.nejm.org.,Cost of therapy,Weintraub WS. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions. March 27, 2007.,代谢类药物 (曲美他嗪,万爽力)通过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢治疗心肌缺血。 曲美他嗪（万爽力) 的抗心绞痛疗效已被证实, 鉴于其作用不是通过心率和血压的下降实现（从根本上不同于血液动力学药物），完全可以血液动力学药物合用。曲美他嗪（万爽力) 已有多年的应用经验。 药物治疗改善症状及改善缺血的建议 应使用代谢类药物 (曲美他嗪,万爽力) , 作为联合用药或单药治疗冠心病心绞痛,ESC2006稳定性心绞痛诊疗指南,Guidelines on the management of stable angina pectoris, The European Society of Cardiology 2006, European Heart Journal (2006) 27,1341-1381,代谢性药物：万爽力（曲美他嗪）通过调节心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用或作为传统药物不能耐受时的替代治疗。常用剂量为每日60mg，分三次服用。,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206,2007年3月发布,临床应用,指南,更显著改善心肌缺血,研究设计：双盲、随机、多中心研究、观察2个月,Ref.: Michaelies AP et al. Clin Drug Invest. 1997;13:8-14,普萘洛尔,万爽力(曲美他嗪)20mg tid + 普萘洛尔,二硝酸异山梨酯 10mg tid + 普萘洛尔,n=26 n=23,D-14 D0 D60 运动试验 运动试验 运动试验,40mg tid,联合万爽力(曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案,Ref.: Michaelies AP et al. Clin Drug Invest. 1997;13:8-14,更显著改善心绞痛症状,联合万爽力(曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案,每周平均心绞痛发作次数,Ref.: Michaelies AP et al. Clin Drug Invest. 1997;13:8-14,更显著改善心绞痛症状,至ST段压低1mm时间(秒),联合万爽力(曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案,主要单位：,朱文玲教授 中国协和医科大学北京协和医院,协作单位：,中国人民解放军总医院(北京301医院) 上海新华医院 上海市第六人民医院 武汉华中科技大学同济医院 广东省人民医院,万爽力(曲美他嗪)治疗冠心病合并左心功能不全 疗效及安全性研究,Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795,更显著改善心绞痛症状,Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795,P0.01,n=60 万爽力 20mg tid, 6个月,P0.0001,每周心绞痛发作次数,硝酸甘油使用量,联合万爽力(曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案,60,60,60,合计,2,2,4,2,4,17,30,33,30,26,21,9,治疗6个月,治疗3个月,治疗前,CCSC,更显著改善心绞痛症状,Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795,联合万爽力(曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案,P 0.001,P =0.0026,Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795,更显著提高左室射血分数,n=60 万爽力 20mg tid, 6个月,左室射血分数(%),联合万爽力(曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案,60,60,60,合计,1,3,5,8,13,23,40,37,28,11,7,4,治疗6个月,治疗3个月,治疗前,NYHA,Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795,更明显改善患者心功能,联合万爽力(曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案,Cochrane荟萃分析 万爽力(曲美他嗪)对于稳定型心绞痛的作用,23 个研究 (1378 名患者) 常规治疗基础上加用万爽力或安慰剂 加用万爽力后每周心绞痛发作减少 40%(P0.001) 加用万爽力后每周硝酸甘油使用减少 40% (P0.0002) 血液动力学药物联合万爽力治疗冠心病显著增加更多附加疗效,Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2,“万爽力不论单独使用或与传统的抗心绞痛药物联合使用，与安慰剂相比，对稳定型心绞痛均有很好的疗效 ” “万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止研究 ”,Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. THE COCHRANE COLLABORATION: The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19;(4):CD003614,Cochrane荟萃分析结论,万爽力(曲美他嗪)治疗缺血性心肌病 对左心功能影响的研究回顾（荟萃分析）,研究数量: 9 患者数量: 453 随机安慰剂对照: 9 患者年龄: 60 岁, 平均范围 5378 岁 已确诊的缺血性心肌病: 全部 万爽力: 60 mg 随访期: 平均 460 天, 范围 15730天,Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2,万爽力(曲美他嗪)对左室射血分数的作用 (加权平均),安慰剂使用前 安慰剂使用后 治疗前 万爽力治疗后,Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2,LVEF （%）,万爽力(曲美他嗪)对心功能分级的作用,Ciapponi A et al. Cochrane Library. 2006:2,万爽力(曲美他嗪)对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究,设计： 200例伴有缺血性左心功能不全和多血管冠心病的心绞痛患者，随机分为两组，一组在常规治疗基础上口服万爽力(20mg 每日3次)，另一组在常规治疗基础上接受安慰剂，共24个月。然后应用门控单光子发射CT（SPECT）来评价万爽力对心肌灌注的长期效应。于基线和治疗24个月后，所有患者都注射(99m)Tc-MIBI进行症状限制性的心肺运动试验。,Ref: Taher El-Kady et ali, Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(4):271-278,Ref:El-Kady et al, Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278,万爽力®对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能 障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究 显著降低冠心病死亡率,万爽力(曲美他嗪)和糖尿病,糖尿病患者血糖氧化功能是受损的，因此更多的使用脂肪酸氧化作为能量的来源 糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影响心脏收缩功能 糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高2-4倍 代谢药物能优化心肌代谢减少缺血损伤，增加心缩功能 万爽力(曲美他嗪)直接抑制脂肪酸- 氧化并且增加葡萄糖氧化,580 冠心病患者伴有 2型糖尿病 在常规治疗的基础上加用万爽力治疗 6 个月 临床有效性评估： 运动试验 临床检查,万爽力(曲美他嗪)对糖尿病冠心病患者 的抗心绞痛作用及抗缺血作用,Rev Clin Esp 2005;205:57-62.,研究目的：评估万爽力对同时使用常规治疗的糖尿病患者的抗缺血作用的有效性,L. R Padial, C. Maicas Bellido, M. Velázquez Martín y B. Gil Polo,*,*,*,平均心绞痛发作次数 平均硝酸甘油使用,Padial LR et al. Rev Clin Esp 2005;205:57-62.,n = 580 P0.001,n = 580 P0.001,万爽力(曲美他嗪)对伴糖尿病的冠心病患者的 抗心绞痛和抗缺血作用,心绞痛发作次数周,运动试验持续时间（秒）,背景：,与单纯的心肌缺血相比，缺血后再灌注会进一步加重心肌损伤的程度 肌钙蛋白水平的升高与不可逆转的心肌损伤直接相关,Heart 2007;93:703707. doi:10.1136/hrt.2006.107524,研究目的：,研究设计：,评价经皮血管成形术（PCI）术前负荷剂量的服用万爽力对于手术诱导的心肌损害的保护作用,266名需要接受PCI手术治疗的单支血管病变患者被随机分成两组，其中一组在术前30分钟负荷剂量的口服万爽力60mg，另一组则不用。分别测量术前及术后第6、12、18和24小时患者的肌钙蛋白水平。,急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪) 对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究,结果：,术前两组患者肌钙蛋白水平（cTnl）无明显差异，但与对照组相比，PCI 术后万爽力组在各个测量时段均能显著降低患者肌钙蛋白水平（P0.001） PCI术后万爽力组肌钙蛋白（cTnl）释放总量显著低于对照组（P0.05）,Heart 2007;93:703707. doi:10.1136/hrt.2006.107524,万爽力组 n=136,对照组 n=130,急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪) 对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究,Heart 2007;93:703707. doi:10.1136/hrt.2006.107524,该最新研究再次证明万爽力为进行PCI手术的患者提供出色的心脏保护作用，并首次证实PCI术前一次性负荷剂量口服万爽力60mg带来的临床益处-肌钙蛋白水平的降低，减少不可逆转的心肌损伤。,结论:,PCI术前负荷剂量口服万爽力60mg能够显著降低手术诱 导的心肌损害 口服负荷剂量万爽力 60mg 耐受性良好,急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪) 对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究,Ref:王红石，胡大一，贾三庆等，曲美他嗪在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用，中国医药导刊，2003,6(5):341-342,万爽力在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用,万爽力 20mg tid, CABG术前口服3周,n=60,万爽力在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用,万爽力 20mg tid, CABG术前口服3周,n=60,Ref:王红石，胡大一，贾三庆等，曲美他嗪在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用，中国医药导刊，2003,6(5):341-342,Authors: Douglas P. Zipes MD, MACC Peter Libby MD Robert O. Bonow MD Eugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (hon), FRCP,最新第7版 BRAUNWALDS HEART DISEASE,“曲美他嗪(万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”,Ref:Douglas P. Zipes, Peter Libby,Robert O. Bonow, Eugene Braunwald, BRAUNWALDS HEART DISEASE the 7th edition,Nov.2004:1306,www.fanthomas.fr.st,谢谢 ！,