高血压的研究推动了高血压临床的进展_孙宁玲.ppt

高血压的研究推动了高血压临床的进展 北京大学人民医院 孙宁玲,高血压药物的研发过程,高血压的靶目标水平要有不同人群的区分 一般人群 高危人群,目标血压的改变,1、1979年中国高血压指南： 目标血压160/95 mmHg 2、1999,2005年中国高血压指南:目标血压 140/90 mmHg 3、 2007年欧洲高血压指南: 一般人群目标血压： 140/90 mmHg 高危高血压人群： 130 /80 mmHg 4、2009年日本高血压指南目标血压？,2009年 日本高血压指南（(JSH)目标血压 不同人群血压的目标不一样,诊室血压 家测血压、动态血压的目标？,2009年JNC 8 ? 2009年中国高血压指南？ 老年高血压的水平？或老老年高血压水平？,血压诊断的判断 需要多种方法,高血压治疗中 如何看待不同药物 常规治疗和强化治疗,五大类药物单药降收缩压疗效相似， 且呈剂量依赖,M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136,MERIT-HF, AHA nov 98,9,CV Complications in UKPDS,10609 M,17.4,14.7,5.6,5.0,11.4,8.6,p = 0.042,p = 0.52,p = 0.01,MERIT-HF, AHA nov 98,10,Role of Drugs Specific Properties vs BP Reduction per se in CV Protection of Hypertensive Patients,9130 M,Short Term Protection,Long Term Protection,BP reduction,Drug,BP reduction,Drug,Mancia G., 2005,单药治疗,常规剂量 + 联合治疗,增加剂量,？,-受体阻滞剂的应用是有争议的 疗效？ 不良反应？,吸烟患者使用 -受体阻滞剂影响疗效,2009年 ACC报告,服用-受体阻滞剂要充分注意 吸烟对疗效的影响！,ASCOT-BPLA： 新发糖尿病,%,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Years,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,氨氯地平 培哚普利 (No. of events = 567),阿替洛尔 苄氟噻嗪 (No. of events = 799),HR = 0.70 (0.63­0.78) p 0.0001,30%,新发糖尿病终点,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time (years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,阿替洛尔 苄氟噻嗪 氨氯地平 培哚普利,137.7,136.1,79.2,77.4,Mean difference 1.9,Last visit,Mean difference 2.7,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,前个月SBP下降.2 mHg,前个月DBP下降2.4 mmHg,MERIT-HF, AHA nov 98,16,Deedwania P, et al. ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,总死亡率,总死亡 / 住院率,总死亡 / 心衰住院率,¯ 21%,¯ 15%,¯ 29%,Risk reduction* 美托洛尔组（n=495） vs 安慰剂组（n=490）,* Time to first event,5,-5,-15,-25,MERIT-HF: 糖尿病患者危险降低,不同的受体阻滞剂 在糖代谢异常方面是有差别的,阿替洛尔、普萘洛尔：可产生糖代谢异常 美托洛尔、卡维地洛：对糖代谢异常影响很少 受体阻滞剂 + 利尿剂,药物降压是否存在降压以外的作用 ？,IMT: Intima-Media Thickness,研究结果,CCB vs 利尿剂,MARVAL:缬沙坦与氨氯地平,Viberti G, Wheeldon NM. Circulation. 2002;106:672-678.,时间（周）,收缩压 (mm Hg),舒张压 (mm Hg),0,4,8,12,18,24,160,140,120,100,90,80,70,60,缬沙坦,氨氯地平,50,40,30,20,10,0,10,20,缬沙坦 氨氯地平,时间,月,UAER 自基线的变化, %,P 0.001,(8%),(44%),血压,微蛋白尿,一致认为：,中国高血压联盟 2005年中国高血压防治指南,欧洲心脏病学会 2007年ESC/ESH高血压防治指南,降压达标是减少心脑血管事件的关键！,与降压带来的保护作用相比较，降压外的特殊保护作用所起到的作用很小，约5%-10%。 2007年ESC/ESH高血压防治指南 European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,高血压治疗认识的转变,遗憾的是 高血压并不是一个简单的人体代偿的过程， 而成为一种不断进展的疾病。 高血压疾病的发展已威胁到人类的安全。,“很多原发性高血压病人是不需要药物治疗”。血压的增高是一种自我调节的过程 R W Scott, MD. 1946,高血压药物治疗的进程,1、单药治疗 2、单药序贯治疗 3、阶梯治疗 4、联合治疗,高血压的临床试验： 1、活性药与安慰剂对照 2、活性药与活性药对照 3、活性药优化方案之间的对照,降压治疗可以显著降低 各种心脑血管事件及死亡,Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Lancet. 2000;355:865-872.,Reduction in events (%),Total mortality,13% (P = 0.02),CVD mortality,18% (P = 0.01),CVD events,26% (P 0.0001),Fatal/ nonfatal stroke,30% (P 0.0001),Fatal/nonfatal coronary events,23% (P = 0.001),Meta-analysis of clinical trials (N=15693) in subjects with ISH (SHEP, Syst-EUR, Syst-China),以安慰剂为对照的研究,ALLHAT试验：三组主要终点无差异,JAMA 2002; 288:2981-2997,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,事件(%),氯噻酮,赖诺普利,氨氯地平,以活性药为对照的研究,降压是硬道理？,然而2008年 ONTARGET研究的公布 使人们又产生了困惑,雷米普利组,ACEI+ARB,ACEI+ARB 与ACEI比较下降,收缩压,-6.0,-8.4,-2.4,舒张压,-4.6,-6.0,-1.4,ONTARGET 研究,替米沙坦+雷米普利 vs 雷米普利,联合治疗必须优化,降压策略的重要改变的环节 注重优化联合治疗,优势在哪里？,ACEI 或ARB + 利尿剂,ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940.,糖尿病 强化联合降压与常规降压,血压下降,主要终点事件,ACEI+利尿剂方案 以高危人群作为对象的研究,血压,P=0.019,总死亡降低21%,利尿剂+ACEI方案 老老年高危人群,平均年龄80岁,Proportion of patients with first event (%),0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Adjusted Risk Reduction: 13.0%, p = 0.021,Time (months),Change from baseline (%) in LVH determined by electrocardiography,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,p 0.0001,p 0.0001,4.4%,10.2%,15.3%,9.0%,Atenolol Losartan,Dahlöf B et al. Lancet 2002;359:9951003.,LIFE研究,Atenolol,Losartan,Cornell Voltage-Duration Product,Sokolow-Lyon Voltage,Composite of CV Death, stroke and MI,ARB+利尿剂方案 优于 B-阻滞剂+利尿剂,CCB+-阻滞剂方案 也同样有机理和临床治疗的合理性,CCB抗动脉硬化效应带来血管病变的改善性,CCB+B-阻滞剂 vs 利尿剂+B阻滞剂,INSIGHT试验,HOT-研究方案,*治疗二周目标血压DBP仍大于90mmHg,第一步 第二步 第三步 第四步 第五步,非洛地平 5mg,非洛地平 5mg + 50mg 倍他乐克/低剂量ACEI,非洛地平 10mg + 50mg 倍他乐克/低剂量ACEI,非洛地平 10mg + 100mg 倍他乐克/高剂量ACEI,非洛地平10mg + 100mg 倍他乐克/高剂量ACEI+ 低剂量其他降压药(受体阻滞剂/ACE抑制剂)/利尿剂,*,*,*,*,研究入选了26个国家的18,790名患者,HOT研究结果,SBP 138mmHg DBP 83mmHg,Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Lancet 1998; 351:17551762.,22,28%,主要心血管风险,主要心血管风险,Interaction of CCBs and ACEI or ARB on Vascular and Renal Function, SNS and RAS Activity,CCB,ACEI or ARB,Vasodilation,Natriuresis,Arterial,Arterial + Venous,RAS SNS , RAS SNS,n=69,n=140,n=64,n=15,氨氯地平/缬沙坦: 对血压降低的效果,50,0,10,20,30,Mean change in mean sitting systolic BP from baseline (mmHg),40,20,Mild HTN1,Severe HTN2,Systolic BP 180 mmHg2,Moderate HTN1,30,36,43,Diastolic BP reduction 17 18 29 26 (mmHg),1Data from Smith et al. J Clin Hypertens 2007;9:35564 (Dose 10/160 mg) 2Data from Poldermans et al. Clin Ther 2007;29:27989 (Dose 510/160 mg),HTN = hypertension,固定复方,单纯收缩期高血压,ASCOT: Hypertension Study,阿替洛尔 ± 卞氟噻嗪,氨氯地平+培哚普利,19,257 hypertensive patients,PROBE design,ASCOT-BPLA,Investigator-led, multinational randomized controlled trial,placebo,阿托伐他汀 10 mg,Double-blind,ASCOT-LLA,10,305 patients TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL),ASCOT- BPLA :,-B+利尿剂更好,CCB+ACEI更好,危险比,总死亡 主要终点非致死性 MI 和 CHD 所有冠心病事件: 主要终点 + 新发心绞痛 + 致死性/非致死性心衰 致死性/非致死性卒中 所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率,0.5,1,1.5,终点,P 值,0.005 0.12 0.0048 0.0007 0.0001,0.0017,高危高血压患者,CCB+ACEI vs 利尿剂+B-受体阻滞剂,事件发生率（）,致死性冠心病和 非致死性心梗,冠心病事件,脑中风,36,29,27,Lancet.2003;361:1149-1158,总死亡,13,P=0.0005,P=0.0005,P=0.1649,P=0.0263,ASCOT- LLA研究 CCB+ACEI +他汀药物 vs 非他汀药物 调脂治疗有效减少高血压患者心脑血管事件,3,4.8,4.1,2.4,1.9,3.4,3.6,1.7,0,1,2,3,4,5,6,非他汀组,CCB+ACEI+他汀组,依那普利/叶酸与依那普利比较 降压降低Hcy疗效,北京大学学报（医学版）. 2007;39:614-618,P0.001,P0.001,固定复方,几十年来,高血压的治疗的认识发生 巨大的转变,在高血压治疗过程的3个经历,5060年代的“套餐疗法”,7080年代的“序餐方法”（阶梯方法）,90年代以后的“自助餐疗法”,完全实现了从单药治疗向多药联合治疗的转变。,胡大一,高血压的治疗 还有什么新的出路？ 新药？新的治疗方法？,有效 但是耐受性差,1940s,1960s,1970s,针对收缩压 更有效,中枢性a2激动剂 非二氢吡啶类CCB,直接 血管扩张剂,ACE抑制剂 a-受体阻滞剂,外周性 交感神经抑制剂,1950,1957,同样有效但是 耐受稍好,1980s,1990s,2001,2006,同样有效 但是耐受更好,神经元 阻断剂 藜芦碱,噻嗪类利尿剂,二氢吡啶类CCB,ARBs,肾素抑制剂 ETa 阻断剂 VPIs 其他,2007 ESC,-受体阻滞剂,抗高血压治疗的发展,Hypertension and end-organ damage 1,肾素抑制剂（Aliskiren blocks）,Ang I,Ang II,Feedback loop,Angiotensinogen,ACE,ACE inhibitors,Renin,*p0.0001 vs placebo; p0.0001 vs aliskiren/valsartan combination. Data are shown for Week 8 endpoint.,20,15,10,5,0,Change from baseline in msDBP (mmHg),Change from baseline in msSBP (mmHg),Placebo,Aliskiren,Valsartan,Aliskiren/valsartan,msDBP,msSBP,20,15,10,5,0,4.6,13.0,12.8,17.2,*,*,n=455,n=430,n=453,n=438,4.1,9.0,9.7,12.2,*,*,n=455,n=430,n=453,n=438,2.5,*,*,新的RAS系统抑制剂 能否有更有利的作用？我们并不知道！ 新的证据将证实。,肾素抑制剂以及联合ARB,高血压疫苗 AII抑制类似物CYT006-AngQb 一项安慰剂对照的IIa期临床试验,新的治疗方法,日间ABP的变化 (第14周 vs 基线),日间ABP较基线的变化(mmHg),安慰剂组 (N=24),100 g AngQb组 (N=22),300 g AngQb组 (N=21),收缩期 ABP,舒张期 ABP,均数+标准误,Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007,不良事件,Nussberger et al, AHA Scientific Sessions, Orlando 2007,2009年ACC 新视点,顽固性高血压治疗的新方法： 1、程序刺激改善颈动脉压力反射功能使血压降低 2、导管肾动脉内交感神经消融术,程序刺激改善颈动脉压力反射功能降压 治疗顽固性高血压,导管肾动脉内交感神经消融术（切割交感神经） 治疗顽固性高血压,创新的介入技术为顽固性高血压 的治疗提供了新的希望,小 结,1、高血压是导致心血管器官损害不断进展的疾病 2、针对高血压认识的进展，高血压的研究也在不断的深入，尽管高血压的控制率还比较低，但新的高血压的防治策略以及新高血压治疗手段推动心血管疾病的防治水平改善。而新的循证证据又促进了指南的更新，指导着人们不断地攻克难关向前进展。 3、高血压的研究将为全人类带来生存的进步，高压策略的实施将为器官的保护及心脑血管事件的降低带来推动作用。,谢 谢,