药源性呼吸系统疾病及防治.ppt

1,药源性呼吸系统疾病 及防治,山东省千佛山医院 孙淑娟,2,CONTENTS,一、呼吸系统概述 呼吸系统的结构特征 肺对药物的处置与代谢功能 二、呼吸系统疾病 三、药源性呼吸系统疾病,3,一、呼吸系统概述,呼吸系统(Respiratory System）：呼吸系统是机体与外界进行气体交换器官的总称。其结构精细复杂，包括鼻、咽、喉、气管、支气管、肺脏以及肺内血管、淋巴管及神经系统。 胸膜、胸膜腔、纵隔、胸廓和呼吸肌是保证呼吸运动的必要装置。 呼吸道（Respiratory Tract）：是气体传送的通道，通常以喉的环状软骨下缘为界将呼吸道分为上、下两部分。上呼吸道包括：鼻、咽、喉；下呼吸道有：气管、各级支气管。 肺(Lung):是气体交换的场所，由支气管在肺内的各级分支及大量肺泡组成。,4,The composition of respiratory system 呼吸系统的组成,nose鼻,pharynx咽,throat 喉,trachea 气管,bronchus支气管,lung 肺,5,呼吸系统结构特征,6,呼吸系统结构特征,7,呼吸系统的结构特征,8,呼吸系统结构特征,肺内有丰富的淋巴组织,9,肺内神经,主要为迷走神经和交感神经，来自迷走神经的支气管支与胸交感神经肺支，在左右支气管前后构成肺神经丛，再分出细支，随支气管及血管入肺，分布于支气管壁、肺泡和血管壁。 交感神经兴奋时，支气管平滑肌抑制，支气管舒张，故拟交感神经药如肾上腺素、麻黄碱等可舒张支气管。 迷走神经兴奋时，作用相反，支气管平滑肌收缩，故抗胆碱作用的药物能使支气管舒张。 在胸腔内手术，尤其在剥离和牵拉肺门组织时，刺激肺神经丛易引起反射性反应，即所谓 “胸膜肺休克（Shock lung pleural）”，故手术中常在肺门部用普鲁卡因浸润，以阻断其反射性反应。,10,呼吸功能的调节,中枢神经系统的调节：在中枢神经系统，产生和调节呼吸运动的神经细胞群称为呼吸中枢（Respiratory center），他们分布在大脑皮质、间质、脑桥、延髓、脊髓等处，对呼吸的调节作用不同。 神经反射调节 肺牵张反射 呼吸肌的本体感受性反射 刺激感受器 化学性调节 二氧化碳对呼吸的调节 氧对呼吸的调节 氢离子浓度对呼吸的调节,11,肺与循环,V右心房右心室肺A肺V 左心房左心室主A,Blood Circulation,12,给药途径与肺损害,肺的特殊部位： 呼吸气流带入的各种外源性化学物质对肺的影响 注射途径给药，通过静脉、肌肉、皮下的注射给药，都经静脉血回流入右心泵入肺循环，在这些情况下，肺是药物吸收代谢的第一关卡器官（first-past organ）。 经肠道给药的药物，首先在肝中代谢，在肝中未代谢的物质可在肺中作进一步处理。,13,肺对药物的代谢功能,肺是一个由高度异源性细胞组成的器官，至少有40多种细胞存在于肺中。 细支气管上皮的非纤毛细胞，即Clara细胞是呼吸道最重要的代谢细胞。该类细胞存在于滑面内质网，含有大量的细胞色素P-450和其他微粒体代谢酶。 分布于呼吸道的另两类重要代谢细胞：型肺泡细胞和肺泡巨噬细胞。 肺微血管内皮细胞是与从静脉途径进入肺部的药物、外源性化学物质及各种代谢产物密切接触并发生代谢作用的细胞，这类细胞在肺的治疗学和毒理学中具有更为重要的作用。,14,肺脏是药物作用的一个重要靶器官，也是药物代谢的重要器官。 许多在肝中参与物质生物转化的酶类也存在于肺中。 肺中的代谢酶系统包括：混合功能氧化酶、环氧化物转移酶、水解酶和结合酶类等。 在肺中发生的物质转化反应： 相氧化、还原和水解反应 相结合反应。,肺对药物的代谢功能,15,肺对药物的代谢功能,许多药物可受到肺处置的影响。 经过一次肺循环后，75%的普萘洛尔、60%的利多卡因、75%的芬太尼、64.5%哌替啶被肺摄取。 提示肺组织可明显影响这些药物的PK过程。,16,肺对药物的代谢功能,二、呼吸系统疾病,18,二、呼吸系统疾病,从生理上分为两类： 阻塞性肺病 限制性肺疾病。 从解剖学上可分为： 上呼吸道疾病 下呼吸道疾病 肺间质疾病 血管性肺病。 感染性疾病 肺外疾病在呼吸系统的表现。,阻塞性肺病（Obstructive lung diseases),支气管炎 (Bronchitis) 小支气管炎 (Bronchiolitis) 肺气肿 (Emphysema) 哮喘 (Asthma) 慢性阻塞性肺病 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 支气管扩张 (Bronchiectasis) 棉尘症 (Byssinosis),19,限制性肺疾病(Restrictive lung diseases）,肺纤维化 (Fibrosis) 结节病 (Sarcoidosis) 胸腔积液 (Pleural effusion) 过敏性肺炎 (Hypersensitivity pneumonitis) 石棉肺 (Asbestosis) 胸膜炎 (Pleurisy),20,感染性肺病(Infectious lung diseases) 上呼吸道感染(Upper respiratory tract infections) 下呼吸道感染(Lower respiratory tract infections or Pneumonia) 肺结核(Tuberculosis) 肺间质疾病(Interstitial lung diseases) 特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 结节病(Sarcoidosis) 尘肺病(Pneumoconiosis),21,血管性肺病(Vascular lung diseases) 肺水肿(Pulmonary edema) 肺栓塞(Pulmonary embolism) 肺动脉高压(Pulmonary hypertension) 呼吸系统肿瘤(Respiratory tumors) 肺癌(Lung cancer),22,23,其它疾病对呼吸系统的影响,影响呼吸中枢功能的疾病 脑部病变：如脑炎、脑脓疡、脑血管病变、脑外伤、脑肿瘤等疾病，可涉及呼吸中枢而发生障碍。 代谢障碍性疾病：如尿毒症、糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、肝昏迷等疾病，因血氨增高、酸碱水、电失衡等病情，影响中枢呼吸系统功能而引起呼吸障碍。 麻醉药物中毒等，可抑制呼吸中枢而发生呼吸障碍。 导致呼吸肌麻痹的疾病 多发性神经炎、急性脊髓炎、肌萎缩侧索硬化等疾病所致的呼吸肌麻痹，可影响肺的呼吸动作，发生呼吸障碍，甚至导致呼吸停止。 药物所致呼吸肌麻痹,呼吸系统疾病的临床表现？,25,The common symptom of respiratory system disease 呼吸系统疾病的常见症状,cough 咳 phlegm 痰 asthma 喘 鼻塞流涕、头晕头痛、咽痛或咽部不适、呼吸困难、胸痛或伴有发热等。,phlegm,asthma,cough,26,缺氧对呼吸外器官及功能的影响,对脑的影响：中度缺氧即可发生注意力不集中，智力减退，定向力障碍；缺氧加重后，则可有烦躁不安、神志恍惚、谵妄、甚至出现昏迷。 对心的影响：缺氧可致心肌收缩无力与心律不整 。 对肾的影响：长期慢性肾缺氧可导致肾结构和功能异常。 对肝的影响：低氧血症时，肝细胞极易损伤、坏死和发生中心小叶纤维化。而发生肝功能异常 对急性器官功能不足综合征 ：严重缺氧阶段，组织功能低下，病变可涉及心、脑、肝、肾、肠等多个脏器，主要表现为难以缓解的腹胀；心肌传导束不稳定，易激发心律不齐，长期缺氧可造成心肌纤维化。 对水、电解质和酸碱度的影响：缺氧影响细胞能量代谢，导致乳酸堆积，并由于能量不足使细胞钠泵和细胞离子交换功能受损，因而钠离子透入细胞内，钾离子移向细胞外，造成细胞内水肿和酸中毒，细胞外液高血钾，导致电解质和酸碱紊乱的加重。,呼吸系统疾病的诊断？,28,呼吸疾病诊断,病史、症状、体征 实验室和其他检查 血液检查 抗原皮肤试验 痰液检查 胸腔积液检查和胸膜活检 影像学检查： 胸部X线检查 胸部CT 胸部磁共振成像 胸部超声检查 支气管镜、纤支镜病灶肺活检 放射性核素扫描 呼吸功能测定,29,三、药源性呼吸系统疾病,药物进入肺脏除发挥正常药理作用外，在某些情况下，还可因毒性作用、变态反应、代谢异常等导致多种肺损害，肺脏是药物损害的主要靶器官之一。 凡是由药物所致的肺损害统称为药源性肺疾病（drug induced lung disease）或简称“药物肺”。 研究显示，因药物ADR而住院的患者中，涉及呼吸系统的为3%；在危及生命的ADRs中，涉及呼吸系统的为12%。,30,三、药源性呼吸系统疾病,药源性呼吸系统疾病的症状不典型，常见咳嗽、哮喘、呼吸困难、胸痛、咯血、肺功能改变等。 肺功能试验、胸部X线检查等通常无典型特征。,31,常见药源性呼吸系统疾病,1.药源性哮喘 2.药源性肺炎和肺纤维化 3.药源性肺水肿 4.药源性咳嗽 5.药源性咯血 6.药源性呼吸抑制与衰竭,32,1.药源性哮喘,哮喘-Definition 哮喘（asthma）是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症 。这种气道炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可经治疗或自行缓解。 又称支气管哮喘（bronchial asthma）：是以气管-支气管树对多种刺激反应性增高为特点的慢性气道炎症。,33,哮喘-Symptoms,喘息和呼吸困难是哮喘典型症状 一般而言，哮喘的喘息和呼吸困难发作往往较突然，呼吸困难表现为吸气时间短，呼气时间长，患者感到呼气费力。在感到呼吸费力的同时，许多哮喘患者可听到来自胸部的喘鸣音。喘息和呼吸困难说明患者发生了气道水肿或痉挛。 咳嗽是哮喘的常见症状，干咳常是哮喘的前兆 有些患者哮喘发作时，以刺激性干咳为主，而无明显喘息，被称为“咳嗽变异性哮喘”，易被漏诊或被误诊。若感冒后咳嗽超过一个月，应及时就医，以排除此类哮喘的可能。 哮喘发作期间，患者可感觉胸闷和胸部发紧。 如果胸痛突然发生，可能是哮喘导致了严重的并发症如气胸等。,34,哮喘-types,慢性支气管炎哮喘，病人除有慢性支气管炎的症状（长期咳嗽、咳痰外），还伴有明显的喘息，并多在呼吸道感染时加重。 过敏性哮喘：特异性变态反应是哮喘发展过程中最重要的独立危险因素，约70%左右哮喘与过敏症有关。 药物性哮喘 咳嗽变异性哮喘 心源性哮喘：由心脏疾病所引起的哮喘。最为严重的哮喘是由于左心衰竭, 引起肺血管外液体过度增多, 渗入肺泡而产生。临床表现为呼吸困难、紫绀、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫痰。 运动性哮喘 ： 老年性哮喘、儿童哮喘、慢性哮喘等,35,哮喘- Epidemiology,morbidity1%13%，mortality 遗传性 半数10岁前发病 与过敏性鼻炎、荨麻疹同在 全球为之努力,36,哮喘- Etiology,1.遗传因素： 遗传性IgA低下（过敏体质） 有哮喘的家族发病率高 有过敏史的人群发病率高 植物神经功能紊乱：迷走神经功能增强 -肾上腺受体功能抑制,37,哮喘- Etiology,2. 激发因素 吸入物：花粉、霉菌、皮毛、工业粉尘、气体等。其中吸入工业粉尘引起者为职业性哮喘，脱离该工作环境将缓解。 呼吸道感染：细菌、病毒等，尤其是霉菌-农民肺。 药物：如阿司匹林综合征（阿司匹林性哮喘） 食物：鸡蛋、牛奶、鱼、巧克力等。 精神因素：在哮喘发作基础上引起。如对某种花过敏，看见类似的纸花也过敏，儿童要挟父母达到某种目的，可强迫哮喘发作。 内分泌：儿童期发病，青春期不发。月经期发病，月经完了好了。妊娠期哮喘可明显好转等。 运动、疲劳过度、说话太多等，与气道水分丢失、粘膜干燥，刺激感受器有关。 气候变化,38,哮喘发病 机制示意图,炎症细胞、 炎症介质、细胞因子 的相互作用,遗传因素,激发因素,神经调节 失衡以及气道平滑 肌功能异常,气道炎症,气道高反应性,支气管哮喘,平滑肌痉挛,39,The cause and mechanism of asthma 支气管哮喘的病因和发病机制 Allergic factor (过敏因素): 过敏原（花粉、 粉尘、动物毛皮等） 初吸 体内产生较多IgE 支气管平滑肌痉挛， 致敏 哮鸣音 肥大C 、 嗜碱性C 血管扩张 脱颗粒 粘膜充血 致敏物质 支气管壁上嗜酸性粒 （组胺、PG等） 细胞浸润 腺体分泌，痰液增加,40,The cause and mechanism of asthma 支气管哮喘的病因和发病机制 Nervous factor (神经因素): 1 .交感N兴奋 2.迷走N兴奋 刺激 刺激 肥大C膜上的ß-R 肥大C膜上的M-R (一) (+) 环磷腺苷 致敏物质释放 环磷鸟苷 （cAMP ) (cGMP) 支气管平滑肌 松弛 收缩,41,1.药源性哮喘,无哮喘病史的患者应用某些药物引起哮喘，或有哮喘患者因应用某些药物，诱发哮喘发作或使哮喘加剧，统称为药源性哮喘（Drug-induced asthma）。 临床上以明确的用药史、哮喘发作、停药后缓解，再次用药时再发为特征。,42,1.药源性哮喘,【临床表现】 临床表现的共同特征是:一般在用药后5-45min发生咽部瘙痒、咳嗽、胸闷、气促、口唇发绀和喘息。 体检：呼吸加快，心率加快，体温大多正常，两肺布满哮喘音。再次用药时，发作时间提前。 有哮喘史者：用药后哮喘发作较前重，甚至出现哮喘持续状态。应用原先的抗喘药物，效果不明显。,43,1.药源性哮喘,【 致病机理】：药物引起的哮喘发病机制复杂，目前主要有以下几种学说： I型速发超敏反应学说: 某些药物进入机体后，刺激B淋巴细胞产生IgE，IgE吸附在组织中的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞表面，使机体致敏。当机体再次接触这些药物时，就与细胞表面的IgE特异性结合，形成复合物，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞使之脱颗粒，从而释放组胺、缓激肽 、白三烯等，这些过敏介质引起支气管毛细血管扩张，血管通透性增加，支气管粘膜充血水肿，支气管平滑肌痉挛，导致哮喘发作。 其特点是：反应迅速、强烈，有明显的个体差异。 常见药物：抗生素、含碘药物、麻醉药及中草药等。,44,1.药源性哮喘,【 致病机理】 抑制环氧化酶（ 前列腺素学说）,45,花生四烯酸的代谢,磷脂,花生四烯酸,磷脂酶,内过氧化物（PGG2，PGH2）,环氧化酶,白三烯,PGI2,TXA2,前列环素合成酶,TXA2合成酶,脂质氧化酶,阿斯匹林,平滑肌收缩， 渗出及炎症反应,46,白三烯在哮喘发病中的生物学作用,Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S,气道平滑肌,炎症细胞 (例如肥大细胞, 嗜酸粒细胞),气道上皮,感觉神经 (C-纤维),半胱氨酰白三烯,水肿,血管,粘液分泌增加,降低纤毛转运,嗜酸粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白, 损伤上皮细胞,收缩 和增殖,47,1.药源性哮喘,【 致病机理】 正常药理作用：应用心得安等-受体阻断类药物可能导致哮喘剧烈发作，其机制是心得安的正常药理作用阻断-受体本身就可以诱发哮喘。 局部刺激作用:吸入或雾化吸入的某些药物微粒，能刺激支气管粘膜的神经末梢，反射性引起支气管痉挛，导致哮喘。常见药物如色甘酸钠粉末、痰易净、多粘菌素B雾化吸入剂等。,48,1.药源性哮喘,【 致病机理】 cAMP过多所致的负反馈: 受体激动剂可使细胞内cAMP增多，超过一定水平时可反馈性抑制cAMP，即出现“反向调节”(down regulation)。受体激动剂使用时间越长或剂量越大，这种负反馈就越强，最终导致哮喘加重。 补体活化学说：泛影葡胺等碘造影剂可以在体外激活少数患者的补体系统。其机制是含碘造影剂可引起血管内皮细胞损伤，从而引起因子活化，造成凝血血块溶解，补体激活系统启动，释放过敏反应毒素，使嗜碱粒细胞、肥大细胞脱颗粒，释放组胺，造成气道平滑肌痉挛，粘膜肿胀，血管通透性增高而引起哮喘。,1.药源性哮喘,【 致病机理】 （7）乙酰化理论：某些药物可使体内蛋白质发生乙酰化成为变性蛋白，机体对于这种变性蛋白可产生抗体，从而引起变态反应。 （8）结构相似学说：许多可诱发哮喘的药物都有类似的苯环结构，当这些药物经血液循环到达肺脏时可以引起支气管痉挛。 总之：药物所致支气管哮喘的发病机制尚未完全阐明, 主要与过敏反应、药理作用和直接刺激三方面有关。,49,50,1.药源性哮喘,【 致病药物】： 解热镇痛药 某些患者应用阿司匹林或其他解热镇痛药后，数分钟至数小时可诱发严重的哮喘发作，称之谓阿司匹林哮喘（aspirin-induced asthma），亦称解热镇痛药哮喘（antipyretic analgesics-induced asthma）。 此类哮喘于正常人和哮喘患者均可发生，多见于3050岁的成年女性，一般在服药后30min左右发作。 表现：大汗淋漓、端坐呼吸、唇指青紫，伴流涕、鼻痒、结膜充血、周身瘙痒、荨麻疹等，一般持续1小时至1天左右，严重者可出现休克或窒息致死。 解热镇痛药引起的哮喘约占哮喘病人总数2.3%-20%。阿司匹林引起的过敏反应中以哮喘为最多见，约占2/3。,51,1.药源性哮喘,【 致病药物】： 解热镇痛药 其发生机制与抑制前列腺素的合成有关。 可引起阿司匹林哮喘的药物有：阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨基比林、吲哚美辛、布落芬、双氯灭痛 、萘普生、安乃近、非那西丁等。 确诊：主要靠口服阿司匹林或静注消炎痛进行激发试验，但有危险性。 报道：服1片阿司匹林或使用1粒消炎痛栓剂引起死亡者。因此，激发试验不宜轻易进行。,52,1.药源性哮喘,【 致病药物】： 抗菌药物 多种抗生素使用后都可引起过敏反应，哮喘是这类反应中最常见的一种。 青霉素类是药物引起过敏的最常见的抗生素。 其它能引起哮喘的抗生素有：地美环素、去甲金霉素、红霉素、新霉素、链霉素、氯霉素、林可霉素、磷霉素钠、利福平、两性霉素B、痢特灵、复方磺胺甲基异恶唑、环丙沙星、诺氟沙星、呋喃妥因等。 呋喃妥因：是最易引起肺部病变的药物，可有急性或慢性的肺部综合征，也可引起单纯的支气管痉挛。,53,案 例,范某，男，2岁，因发热4天抽搐1天入院。无喘息和药物过敏史，诊断为败血征。血培养为金葡菌。用头孢唑啉钠1g/d静滴，第二天药物滴完后突然出现喘息、呼吸困难，两肺布满哮鸣音，伴结膜充血水肿，周身出红色斑丘疹，渐呈大疱性表皮松解萎缩型皮疹，改用其他抗生素及Dex静滴，4小时后哮喘减轻，第2天喘息消失。,54,1.药源性哮喘,【 致病药物】： -受体阻断药 支气管的-受体70%为2受体、30%为1受体。 普萘洛尔（心得安）阻滞支气管平滑肌2受体，使支气管平滑肌收缩或痉挛，引起哮喘或原有呼吸困难加重。 已有哮喘的患者，对-肾上腺素受体拮抗剂更为敏感，应用心得安可使哮喘严重恶化，甚至危及生命。 有报道患哮喘者甚至使用噻吗洛尔作为眼药水治疗青光眼，也能够激发严重的哮喘。 抗胆碱药和色甘酸钠能防止心得安引起的支气管收缩。,55,1.药源性哮喘,【 致病药物】：平喘药 -受体激动药：少数病人过量吸入异丙肾上腺素可出现哮喘加重，或者在常用剂量下使哮喘症状加剧，被称为“矛盾性支气管治疗反应”，机理不清。 色甘酸钠 色甘酸钠吸入剂是第一个用于预防哮喘的药物，一般是安全的。但偶尔可引起严重的支气管哮喘，伴荨麻疹，血管神经性水肿和阵发性咳嗽。其原因是支气管哮喘患者的气道通常处于高反应状态，色甘酸钠粉末刺激呼吸道局部致喘。,56,1.药源性哮喘,【 致病药物】：平喘药 肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素可治疗哮喘和抗过敏。 某患者因急性支气管炎，给予抗炎、对症处理，用Dex后5min，患者感胸闷，继之呼吸困难，双肺布满哮鸣音，立即给予其它抗过敏及平喘治疗，10min后症状缓解，2d后症状消失。再次给药时，又出现哮喘症状。 一例65岁女性患者，无论用氢化可的松或地塞米松，均出现呼吸困难，喘息加重，被迫停药。,57,1.药源性哮喘,【 致病药物】：含碘药物 含碘药物致哮喘最常见于造影剂 。尤其是原有支气管哮喘的患者，注射少至0.51.0ml的造影剂就可引起严重的哮喘发作，甚至有因碘过敏伴气道梗阻致死者。 任何一种造影剂都可能引起哮喘，以含甲基葡胺的造影剂（胆影葡胺）致哮喘发生率最高，这种哮喘可持续数天。,58,1.药源性哮喘,【 致病药物】：含碘药物 胺碘酮是目前广泛用于治疗心律失常的药物，偶可引起哮喘。 一例无哮喘史的风心病伴房颤患者，服胺碘酮0.2g，1日3次，7天后出现支气管哮喘，停药后哮喘症状逐渐消失。3周后误服10%碘化钾再次引起哮喘，才意识到患者对胺碘酮中的碘过敏。,59,1.药源性哮喘,【 致病药物】：麻醉剂和骨骼肌松驰剂 麻醉剂：在英国，每年因麻醉剂过敏导致死亡的患者约有100例，其中50%是由支气管痉挛所致。 硫喷妥钠（Thiopental Sodium）作诱导麻醉时能够引起过敏反应，通常发作迅速，偶尔会延迟到1小时。随着循环衰竭或者完全的气道阻塞可导致病人死亡。 氯胺酮、利多卡因、可卡因、普鲁卡因也能诱发哮喘。,60,1.药源性哮喘,【 致病药物】：麻醉剂和骨骼肌松驰剂 肌松药：肌松剂如琥珀胆碱、筒箭毒、泮库溴铵、阿库氯铵、维库溴铵和阿曲库铵等，静脉注射给药后均可引起过敏反应，引起明显的支气管收缩。以琥珀胆碱最为常见。 最易发生的是妇女、具特异质或哮喘史者。 有50%的患者对不同的肌肉松驰剂存在交叉过敏。,61,1.药源性哮喘,【 致病药物】： H2受体拮抗剂 哮喘患者H2受体呈功能低下状态。 西咪替丁是H2受体阻滞剂，可使血中cAMP降低，从而可诱发、加重哮喘。 服用或吸入雷尼替丁粉可致过敏性哮喘。,62,1.药源性哮喘,【 致病药物】：胆碱能神经受体激动剂 据报道，青光眼病人应用毛果芸香碱，可引起哮喘加重。 用于支气管激发试验的醋甲胆碱偶尔也能意外引起严重的支气管收缩，甚至可以使非哮喘病人发生哮喘。 新斯的明和吡斯的明（Pyridostigmine）：用于治疗重症肌无力时可能加重哮喘。,63,1.药源性哮喘,【 致病药物】：血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 国外文献报道，哮喘是ACEI使用中罕见的严重不良反应。 研究发现约半数以上的患者，哮喘症状在使用ACEI后 2周内出现，并且大多数患者伴有其他不良反应，如咳嗽、鼻炎、血管性水肿或其他皮肤反应，需要停用ACEI。,64,1.药源性哮喘,【 致病药物】：其它致哮喘的药物 右旋糖酐铁（Iron-dextran）制剂注射给药可以引起过敏反应。分子量较大的右旋糖酐-70比右旋糖酐-40的过敏反应发生率要高。 吗啡：非胃肠道给药常引起支气管痉挛，并且在皮内给药时显示能释放组胺。 海洛因、哌替啶、二氢埃托啡亦可引起支气管哮喘。 马普替林、甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮、牛黄解毒丸、消咳喘、甘露醇等均可引起哮喘。,65,1.药源性哮喘,【防治措施 】： 详细询问药物过敏史和哮喘史，必要时作抗原皮肤试验 哮喘患者治疗中若病情加重，要想到有药源性哮喘的可能。 禁用可能诱发哮喘的药物。必须应用时，用前要采取有力的预防措施： 对于过敏体质、哮喘或既往有碘过敏史者，应慎用含碘造影剂，如过敏试验阳性又必须应用时，可在造影前18小时开始，每6小时服强的松50mg，并于造影前1小时肌注苯海拉明50mg或地塞米松510mg。,66,炎症在哮喘中的重要性,AAAAI Pediatric Asthma: Promoting Best Practice Guide for Managing Asthma in Children,67,气道炎症,气道高反应性,哮喘症状,控制,药物,触发 因素,控制,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,哮喘治疗的目标,68,解痉、抗炎 - 哮喘治疗两要素,解 痉,抗 炎,69,肾上腺素受体激动药,茶碱类,M胆碱受体阻断药,肾上腺皮质激素,肥大细胞膜稳定药,炎症介质抑制剂,支气管舒张药,抗炎药,70,非选择性受体激动药,异丙肾上腺素(isoprenaline) 肾上腺素(adrenaline ) 麻黄碱(ephedrine),选择性2受体激动药,沙丁胺醇(salbutamol) 特布他林(terbutaline) 克仑特罗( clenbuterol) 福莫特罗（formoterol）,肾上腺素受体激动药,71,relax bronchus 2. excite heart 3. diurese (一) (+) (+) 4. excite central nervous 5. relax smooth muscle of gall channel (+) (一),The sketch map of effect 氨茶碱作用示意图,72,白三烯调节剂的作用,降低气道的炎症反应 减少哮喘的发作 改善肺功能 减少哮喘症状 一定的支气管扩张作用,Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,73,哮喘教育 环境控制,缓释茶碱,低剂量ICS 加白三烯调节剂,抗IgE治疗,白三烯调节剂,中/高剂量ICS,白三烯调节剂 （受体拮抗剂或 合成抑制剂）,口服糖皮质激素 (最小剂量),中/高剂量ICS 加长效2-激动剂,低剂量ICS 加长效2激动剂,低剂量 吸入性糖皮质 激素(ICS),加用一种 或多种,加用一种 或多种,选择一种,选择一种,可选择 控制药物,按需使用速效2-激动剂,按需使用 速效2-激动剂,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,降低,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,低剂量ICS 加缓释茶碱,白三烯调节剂在哮喘治疗中的新地位,74,1.药源性哮喘,【治疗原则 】： 一旦诊断药物引起哮喘，立即停用可疑的致喘药物。 积极进行对症治疗，保持呼吸道畅通，及时吸氧、吸痰，根据病情选用抗组织胺药（静滴大剂量肾上腺皮质激素）和（或）应用支气管扩张剂。 特别严重的病例做气管切开或气管插管，以正压给氧，并送入监护病房抢救。 肾上腺皮质激素所致哮喘，宜选用其他抗过敏药物治疗。 治疗心得安类药物所致哮喘时，往往需要较大剂量的2受体兴奋剂如异丙基肾上腺素、舒喘灵才能缓解。,75,2.药源性肺炎 (Drug induced pneumonia),随着新药的不断问世，药源性肺炎的发病率也在增加。据统计，药源性肺炎占药源性疾病的4.1%7.3%。,76,概述 General,What is pneumonia? 终末气道、肺泡腔和肺间质的炎症。,Pneumonia is an inflammation of the distal lung: terminal airways,alveolar spaces and interstitium .,77,Epidemiology,high morbidity high mortality 第五位， 为60岁以上患者常见死因的第四位。 在70岁以上患者，细菌性肺炎的病死率为39%。,78,药源性肺炎,药物性肺炎包括： 间质性肺炎 过敏性肺炎 系统性红斑狼疮肺炎 吸入性肺炎 药物诱发的肺部感染,79,间质性肺疾病,间质性肺疾病（Interstitial lung disease ，ILD）是一组以肺间质弥漫性渗出、浸润和（或）纤维化为主的病变，常累及肺泡壁上皮细胞和毛细血管内皮细胞，有时累及小气道和小血管，具有相似临床表现、X线胸片改变及肺功能损害的异质性疾病的总称。 弥漫性肺间质纤维化：是由多种原因引起的肺间质的炎症性疾病，也可累及肺泡上皮细泡及肺血管。 临床表现：起病隐匿，进行性加重。表现为进行性气急，干咳少痰或少量白粘痰，晚期出现以低氧血证为主的呼吸衰竭。查体可见胸廓呼吸运动减弱，双肺可闻及细湿罗音。有不同程度紫绀和杵状指。晚期可出现右心衰体征。,80,肺纤维化,81,药源性间质性肺炎,药源性肺泡炎、弥慢性间质性肺炎及肺纤维化是密切相关的。许多药物可引起肺泡炎，几乎所有引起肺泡炎的药物都能导致肺纤维化。 【临床表现】： 刺激性咳嗽、气急、进行性呼吸困难、发热等。 体检：两肺底可闻及Velcro啰音，常发现杵状指。 胸片：呈弥漫性间质性侵润，毛玻璃阴影。 肺功能检查：有限制性通气障碍和弥散功能降低。 血气分析：低氧血症。 血常规检查：可见嗜酸性细胞增多。 停药后病变常继续进展至不可逆，严重时导致呼吸衰竭。,82,药源性间质性肺炎,【致病机理】： 药物过敏反应：呈典型的急性发作，一般于用药后几小时或几周后发作。 药物毒性反应：主要是由于药物对血管内皮细胞、间质和肺泡上皮的直接损害，使细胞变性、坏死和肺泡毛细血管壁通透性增加所致。早期表现为间质性肺炎，如病程延长发展为肺间质纤维化。 药源性肺泡炎在停用致病药物后，一般能完全恢复，糖皮质激素可以加速症状的消失。 药源性肺纤维化在停用引起的药物后，使用激素与否都不能使肺纤维化的症状完全消失。,83,药源性间质性肺炎,【致病药物】：抗癌药 博莱霉素：引起肺间质病变临床上最常见，其发病与药物剂量有关。 累积剂量300mg者患病率为3%，500mg者可升至21%。 博莱霉素引起的肺病，有急性与慢性： 急性可发生于数日，激素治疗有效，及时停药后预后良好。 慢性多在用药后3-6月发病，停药后以激素治疗预后不良。 年老体弱、哮喘、肺部放疗和手术等情况下更易致病。常在用药412周出现干咳、气急、呼吸困难、发热等。 博来霉素的衍生物派来霉素（peplomycin）引起肺炎的发生率达6.3%。,84,药源性间质性肺炎,【致病药物】：抗癌药 甲氨蝶呤：可引起典型的过敏性肺间质炎症，发病与剂量无关，多在服药后2日至数周急性发病，除咳嗽、呼吸困难外，常见肺门淋巴结肿大和胸水。 病案：华西呼吸科 易群 50多岁农民，因剥脱性皮炎住院，应用MTX，皮炎病好转，出院前发烧，白细胞无明显升高，胸片肺纹理增多。抗生素治疗，效果不好，第11天后，死亡。,85,药源性间质性肺炎,【致病药物】：抗癌药 环磷酰胺 引起肺炎的发生率在10%以下。据16例综合报道，发生肺炎时用药总量为2250g，用药时间为184月，表现为发热、咳嗽、气短、胸痛，胸部X线可见两肺弥漫性浸润影。,86,药源性间质性肺炎,【致病药物】：抗癌药 白消安 是引起间质性肺炎的常见药物之一。发生率为2.5%11.5%。用药至发病时间平均4年左右，但有短至2个月，长达10年者。表现为发热、咳嗽、进行性呼吸困难、发绀、肺部罗音、胸部X线显示弥漫条索状、网状-结节状或孤立结节状阴影，有人称之为“马利兰肺”。 诊断后平均生存期为5个月，预后较差，常因呼吸衰竭或并发肺部感染而死亡。,87,弥漫性间质性肺炎,【致病药物】：降压、利尿药 -阻滞剂醋氨心安、吲哚心安、心得安、醋丁酰心安及甲基多巴等均有引起间质性肺炎的报道。 美加明、六烃季胺、戊双吡胺亦可引起间质肺炎，多在用药几个月1年后发病，表现为呼吸困难、咳嗽、发热及肺部阴影，常呈进行性加重，死亡率高。 肼苯达嗪、双氢克尿噻可引起间质性肺炎。近来报道戊氟噻嗪、三氯噻嗪亦可引起间质性肺炎。,88,药源性间质性肺炎,【致病药物】：抗菌药物 柳氮磺胺吡啶：常在用药量达16g/每日，用药17月时可出现肺炎表现，有的患者呈闭塞性支气管炎和纤维化肺泡炎。 呋喃坦啶 ：此药所致肺炎常见于女性，发病年龄在4070岁之间。临床分为急性型和慢性型。急性型系过敏所致，肺部改变常在停药2448小时消失。慢性型即间质性肺炎，多见于长期服药者，一般用药后6月6年发病，无发热和嗜酸细胞增多。激素治疗有效，病变有一定逆转性。 其他 ：头孢菌素类药如头孢氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢沙定、头孢唑肟等均可致间质肺炎。 强力霉素、二甲胺四环素、小诺霉素、磷霉素和利福平等均有致间质肺炎的报道。,89,药源性间质性肺炎,【致病药物】：抗心率失常药 主要是胺碘酮，发生率为1.4%2.4%，常在服药1.512月发病。一组36例胺碘酮所致弥漫性肺炎患者中，10例死亡。 临床表现：发热、进行性呼吸困难、咳嗽、发绀、倦怠，有时伴胸痛。胸部X线显示两肺网状阴影，偶有累及胸膜。病理所见最突出的改变是型肺细胞增生、泡沫样巨噬细胞在肺泡内聚集及肺间质轻度增厚（纤维化）。 发病时间：通常在药量400mg/d，连续用药2个月以上发生间质性肺炎，发生率为5%7%。停药并应用肾上腺皮质激素治疗，症状常在2周内消失，大多数患者肺部改变于2个月后才消退。 普鲁卡因胺和安搏律定（aprindine）偶可引起间质肺炎。,90,药源性间质性肺炎,【致病药物】 来氟米特（爱若华，治疗类风关里程碑式药物）：在欧美国家，来氟米特引起间质性肺炎发生率仅为0.02%，而截止到2005年，日本的发生率为1.23%，与MTX接近，病死率为40%，预后不良。 典型表现为服药2个月后出现发热、咳嗽、呼吸困难，胸片见双肺弥慢性毛玻璃影。 吉非替尼（易瑞沙）：机理不清 FDA观察了解23000例，发现在日本间质性肺炎发生率2%，在美国0.3%，大约有1/3的患者死于间质性肺炎。日本国内研究，发生率为5.8%,91,药源性间质性肺炎-治疗,肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素能够抑制炎症及免疫过程，对以肺泡炎为主要病变的特发性肺纤维化（I PF）有效，可改善症状和肺功能，对有广泛间质纤维化病例则无效，总体有效率不足30。 作用机制：包括减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌细胞因子，如白介素1（IL1）、肿瘤坏死因子（TNF）和转化生长因子（TGF）等。下调成纤维细胞TGF1的mRNA表达及活性，降低免疫复合物含量。 剂量： 急性期应采