2019血脂异常动脉粥样硬化.ppt
MSD 仅供内部交流学习使用,1,血脂异常与动脉粥样硬化 基础与临床,医学部,MSD 仅供内部交流学习使用,2,血脂,血浆（清）中的脂质=血脂 主要是指胆固醇和甘油三酯 脂质不溶于水，必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组织脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织 血脂代谢=血浆脂蛋白代谢 高脂血症=高脂蛋白血症（血脂异常）,MSD 仅供内部交流学习使用,3,提纲,血脂代谢与血脂异常 动脉粥样硬化与冠心病 NCEP ATPIII指南 糖尿病血脂异常 血脂异常治疗药物 临床研究简介,MSD 仅供内部交流学习使用,4,血脂代谢,血脂的成分和生理功能 脂蛋白的结构和分类 胆固醇的代谢 脂质转运系统,MSD 仅供内部交流学习使用,5,血脂,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,血脂组成成分,MSD 仅供内部交流学习使用,6,脂质的生理作用,MSD 仅供内部交流学习使用,7,血脂代谢,血脂的成分和生理功能 脂蛋白的结构和分类 胆固醇的代谢 脂质转运系统,MSD 仅供内部交流学习使用,8,甘油三酯和胆固醇必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子, 才能在血液中被运输, 并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。 亲水表层：载脂蛋白、磷脂和胆固醇 疏水内核：胆固醇酯、甘油三酯 脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成, 并主要经肝脏进行分解代谢。,脂蛋白的结构,MSD 仅供内部交流学习使用,9,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径 (nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜 微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度 (g/ml),脂蛋白按照密度和直径进行分类,MSD 仅供内部交流学习使用,10,各类脂蛋白的组成成分特点,MSD 仅供内部交流学习使用,11,富含TG脂蛋白(CM，VLDL),MSD 仅供内部交流学习使用,12,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),MSD 仅供内部交流学习使用,13,小而密的低密度脂蛋白,LDL还可以分为LDL1、 LDL2、 LDL3和LDL4亚类 其中LDL3和LDL4亚类相对于另外两种更小、更密 小而密的LDL被认为更容易导致动脉粥样硬化 更容易穿透动脉内皮，在动脉壁沉积 更易被氧化,MSD 仅供内部交流学习使用,14,LP (a),LDL共价结合糖蛋白apo(a) 升高的LP(a)与早期心梗有关，并且是动脉粥样硬化性血管疾病的危险因子,MSD 仅供内部交流学习使用,15,血脂代谢,血脂的成分和生理功能 脂蛋白的结构和分类 胆固醇的代谢 脂质转运系统,MSD 仅供内部交流学习使用,16,肠道内胆固醇吸收,1000 mg,依折麦布,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.,树脂类,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,胆固醇酯,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,MSD 仅供内部交流学习使用,17,依折麦布治疗后的NPC1L1 (/) (+/+)小鼠的胆固醇吸收状况,*p0.001 vs. +/+ and +/ +/+=wild-type mice; +/=heterozygous mice; /=NPC1L1 null mice Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.,0,10,60,% Cholesterol absorption,20,30,40,+/,+/+,+/+ Ezetimibe,/ Ezetimibe,50,/,*,*,*,69%,【 NPC1L1是肠道胆固醇吸收的转运蛋白】,MSD 仅供内部交流学习使用,18,胆固醇生物合成途径,几乎所有细胞都能合成胆固醇,以肝与小肠更活跃,MSD 仅供内部交流学习使用,19,得 /天 失 / 天 食物 300-400mg 粪便中排泄 生物合成 700-900mg 胆汁酸 600mg (肝 10% ) 胆固醇 400mg 尿液,皮肤 140mg 体内没有分解胆固醇的酶,只能排泄! 肾上腺,性腺只能将胆固醇激素 肝将胆固醇胆汁酸,机体胆固醇的平衡,MSD 仅供内部交流学习使用,20,【胆固醇的体内代谢平衡】,粪便胆固醇排泄 (700 mg/day),肝外组织,*And extrahepatic tissue Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,重吸收 (700 mg/day),肝脏,合成* (800 mg/day),小肠,饮食 胆固醇 (300700 mg/day),MSD 仅供内部交流学习使用,21,HDL,HDL,肝脏,SR-B1,LDL/apo BE Receptor,【胆固醇的吸收与合成】,CM,合成 肝脏,吸收 肠道,合成外周组织,胆汁,饮食,肠上皮细胞,CE,Free cholesterol,(esterification),胆固醇 转运子r,excretion,MSD 仅供内部交流学习使用,22,血脂代谢,血脂的成分和生理功能 脂蛋白的结构和分类 胆固醇的代谢 脂质转运系统,MSD 仅供内部交流学习使用,23,【脂蛋白代谢】,MSD 仅供内部交流学习使用,24,【脂蛋白的生理功能】,LDL 转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL 将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM 将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL 转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,MSD 仅供内部交流学习使用,25,【载脂蛋白】,位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo), 现已发现有20余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。 在脂蛋白的代谢过程中, 有几种酶也起很重要的作用, 主要包括脂蛋白脂酶(LPL), 肝脂酶(HL),卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT),酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT),胆固醇酯转移蛋白（CETP),微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)等。,MSD 仅供内部交流学习使用,26,【载脂蛋白的生理功能】,MSD 仅供内部交流学习使用,27,脂蛋白代谢：外源性和内源性,MSD 仅供内部交流学习使用,28,HDL :胆固醇的逆向转运(RCT),B,CE,胆酸,SR-BI,LDL-R,肝脏,FC,CE,LCAT,A-1,A-1,CE,HL, EL,巨噬细胞,成熟HDL-C,HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CE=cholesteryl ester; FC=free cholesterol; LCAT=lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP=cholesteryl ester transfer protein; SR-BI=scavenger receptor class B type I; HL=hepatic lipase; EL=endothelial lipase; ABCA1=adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; ABCG1=adenosine triphosphate-binding cassette transporter G1; VLDL=very low-density lipoprotein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol Adapted with permission from Cuchel M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:17101712; Assmann G et al. Circulation. 2004;109(23 suppl 1):III-8III-14.,FC,新生 HDL,CETP,VLDL/LDL-C,FC,MSD 仅供内部交流学习使用,29,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, 是冠心病的保护因子。,MSD 仅供内部交流学习使用,30,【影响脂蛋白代谢的因素】,MSD 仅供内部交流学习使用,31,血脂异常,高脂血症与血脂异常 分类 临床表现,MSD 仅供内部交流学习使用,32,【高脂血症定义的变迁】,高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。 近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议脂质异常血症这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。,MSD 仅供内部交流学习使用,33,【原发性高脂血症】,在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。 这是一类多因素所引起的疾病, 是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症的病因已明确。 引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重, 其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。 已知可引起高脂血症的基因异常包括: LDL受体突变, Apo B100缺陷, Apo E突变, LPL和Apo CII异常等。,MSD 仅供内部交流学习使用,34,【继发性高脂血症】,继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。 可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。 此外, 某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。,MSD 仅供内部交流学习使用,35,【家族性高脂血症】,MSD 仅供内部交流学习使用,36,【高脂血症临床表现】,多数高脂血症并无临床症状，需要依靠实验室检查结果判断 脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS 家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎,MSD 仅供内部交流学习使用,37,【学习内容】,血脂代谢与血脂异常 动脉粥样硬化与冠心病 NCEP ATPIII指南 糖尿病血脂异常 血脂异常治疗药物 临床研究简介,MSD 仅供内部交流学习使用,38,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/ 裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,严重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,*ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作,MSD 仅供内部交流学习使用,39,中膜, T淋巴细胞, 巨噬细胞 泡沫细胞, “激活” 平滑肌细胞, 正常平滑肌细胞,纤维帽,内膜,脂核,管腔,【动脉粥样硬化斑块的结构】,MSD 仅供内部交流学习使用,40,【稳定与不稳定斑块】,MSD 仅供内部交流学习使用,41,非ST段抬高,ST 段抬高,急性冠脉综合征,不稳定性心绞痛,NQMI,Qw MI,非ST 段抬高心梗,心梗,Davies MJ Heart 83:361, 2000,诊断,ECG,心肌标志物,最后诊断,MSD 仅供内部交流学习使用,42,有创,无创,QCA,IVUS,MRI,CIMT,?,【动脉粥样硬化斑块的影像学评价】,QCA:定量冠脉造影;IVUS:冠脉内血管超声 MRI:核磁共振显象;CIMT:颈动脉内膜中膜厚度,MSD 仅供内部交流学习使用,43,【学习内容】,血脂代谢与血脂异常 动脉粥样硬化与冠心病 NCEP ATPIII指南 糖尿病血脂异常 血脂异常治疗药物 临床研究简介,MSD 仅供内部交流学习使用,44,【LDL-C升高是动脉粥样硬化的主要危险因素】,人群研究结果有明确的相关性 因果时间顺序明确 不同研究中，危险因素的相关结论一致 相关性存在量效关系 存在危险因素促发疾病的可信机制 临床干预危险因素降低疾病的危险性,MSD 仅供内部交流学习使用,45,心血管危险性较高时，仅仅降低LDL-C是不够的 低HDL-C是动脉粥样硬化的重要危险因素 低HDL-C并不是指南中规定的的治疗目标，但是指出低HDL-C升高患者的动脉粥样硬化危险 HDL-C:1.0-1.03 mmol/L(男性) HDL-C:1.2-1.3mmol/L (女性) HDL-C每上升0.026 mmol/L减少冠心病危险2%至3%,【低HDL-C是动脉粥样硬化的重要危险因素】,MSD 仅供内部交流学习使用,46,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,【胆固醇与冠心病的相关性】,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,MSD 仅供内部交流学习使用,47,【7国研究：男性TC水平和总死亡率】,Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,MSD 仅供内部交流学习使用,48,Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B12B. Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A90A,Total-C/HDL-C ratio,【HDL-C与CHD发病危险率的关系】,Framingham Study,MSD 仅供内部交流学习使用,49,【高脂血症的诊断标准】,NCEP ATP III (2001),USA,MSD 仅供内部交流学习使用,50,【ATP III危险分类】,高危,中等高危,中等危险,低危,冠心病,周围血管疾病,颈动脉疾病,糖尿病, 2+ 危险因素 (10年患冠心病的风险20%) LDL-C 目标值 2.6mmol/L,2+ 危险因素 (10年患冠心病的风险1020%) LDL-C目标值 3.4mmol/L,2+ 危险因素 (10年患冠心病的风险 10%) LDL-C目标值 3.4mmol/L,01 危险因素 LDL-C目标值 4.1mmol/L,MSD 仅供内部交流学习使用,51,冠心病等危症包括 - 糖尿病 - 症状性颈动脉病 - 腹主动脉瘤 - 周围动脉疾病 - 10年冠心病的危险性20%(Framingham 评分),JAMA 2001;285:2486-2497,冠心病等危症 指发生主要冠脉事件的危 险性与已患冠心病者同等， 10年内新发和复发的CHD 事件危险20%。,【冠心病和冠心病等危症】,MSD 仅供内部交流学习使用,52,【LDL-C以外冠心病的主要危险因素】,吸烟 高血压(BP 140/90 mmHg 或正在接受抗高血压治疗） 低HDL-C (40 mg/dl) 早发冠心病家族史 男性直系亲属55岁患CHD 女性直系亲属65岁患CHD 年龄(男性45岁; 女性55 岁) HDL -C 60 mg/dl作为 “负性“危险因素; 如果存在，则从总危险因素中减掉一项.,MSD 仅供内部交流学习使用,53,【ATPIII(2004)危险分层】,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,MSD 仅供内部交流学习使用,54,基于近来临床试验的证据建议修改的ATP III在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL）,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,MSD 仅供内部交流学习使用,55,【甘油三酯水平的分类】,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.,MSD 仅供内部交流学习使用,56,【血清HDL-C水平的分类】,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.,MSD 仅供内部交流学习使用,57,特殊性脂质异常 甘油三酯轻中度升高,TG 200 499mg/dL(2.265.63mmol/L) 主要目标：LDL-C达标 非-HDL 胆固醇: 次级目标 非-HDL 胆固醇 = VLDL-C + LDL-C = (总胆固醇 HDL-C) 非-HDL胆固醇目标值: LDL-C目标值+ 30 mg/dL(0.8mmol/L),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,MSD 仅供内部交流学习使用,58,特殊脂质异常 甘油三酯明显升高,治疗极高TG 500 mg/dL(5.64mmol/L) 治疗的目标: 预防急性胰腺炎 通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG,NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,MSD 仅供内部交流学习使用,59,特殊性脂质异常: 低HDL- C,HDL-C40mg/dL(1.03mmol/L)的处理 治疗的首要目标是LDL-C达标 减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征) 非HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200 mg/dL) 可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类 (对于冠心病或冠心病等危症),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,MSD 仅供内部交流学习使用,60,【学习内容】,血脂代谢与血脂异常 动脉粥样硬化与冠心病 NCEP ATPIII指南 糖尿病血脂异常 血脂异常治疗药物 临床研究简介,MSD 仅供内部交流学习使用,61,【糖尿病：冠心病等危症】,Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,7年心梗发生率,发病率 (%),3.5,18.8,20.2,45.0,P0.001,P0.001,非糖尿病,糖尿病,n = 1304,n = 69,n = 890,n = 169,0,10,20,30,40,50,No DM, No MI n = 1304,No DM, MI n = 69,DM, No MI n = 890,DM, MI n = 169,MSD 仅供内部交流学习使用,62,TG水平上升 LDL-C水平正常或轻度上升 小而密的颗粒 致粥样硬化的脂蛋白颗粒 乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒 异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo) CIII的上升 低HDL-C 小而密的颗粒,【糖尿病血脂异常的特点】,MSD 仅供内部交流学习使用,63,【学习内容】,血脂代谢与血脂异常 动脉粥样硬化与冠心病 NCEP ATPIII指南 糖尿病血脂异常 血脂异常治疗药物 临床研究简介,MSD 仅供内部交流学习使用,64,【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】,肠道胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）,MSD 仅供内部交流学习使用,65,调脂药物治疗的疗效比较,* A=Atorvastatin; S=Simvastatin Adapted from C. M. Ballantyne et al. Eur Heart J Suppl 2002; 4:J9-J18; Gagné C et al Am J Cardiol 2002;90:10841091; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:24092415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:21252134; Sager PT et al Am J Cardiol 2003;92:14141418.,MSD 仅供内部交流学习使用,66,【树脂类】,代 表 药 物,MSD 仅供内部交流学习使用,67,【树脂类】,降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。 阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量就减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，使肝细胞膜LDL受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中LDL减少； 从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。,MSD 仅供内部交流学习使用,68,【树脂类】,【治疗目标】LDL-C, HDL-C,TG(?) 【适应症】FH (家族性高胆固醇血症)，FCH (家族性混合性高脂血症) 【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。 【药物相互作用】减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、 普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。 【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类 【临床研究】LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,MSD 仅供内部交流学习使用,69,【烟酸类】,代 表 药 物,MSD 仅供内部交流学习使用,70,【烟酸类】,降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。 抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。 烟酸在CoA的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸,从而竞争性阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。 促进LPL的活性, 加速脂蛋白中甘油三酯的水解, 因而其降TG的作用明显强于其降胆固醇的作用。 可能抑制肝脏对HDL的Apo-AI的降解，但不抑制对CE的摄取，从而在一定程度上升高HDL。,MSD 仅供内部交流学习使用,71,【烟酸类】,【治疗目标】TG、VLDL-C、IDL-C; LDL-C ,HDL-C 【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及其他高脂血症 【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风， 黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高， ALT/AST升高。 【药物相互作用】 -阻滞剂，NSAID， 磺脲类，他汀类 【联合用药】树脂类，贝特类 【临床研究】CDP, CLAS, FATS,HATS,MSD 仅供内部交流学习使用,72,【贝特类】,代 表 药 物,MSD 仅供内部交流学习使用,73,【贝特类】,降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。 通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。 激活过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。 激活过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。 对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。,MSD 仅供内部交流学习使用,74,【贝特类】,【治疗目标】 TG、VLDL-C、IDL-C; HDL-C 或, LDL-C 【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症） 【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。 【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类 【联合用药】树脂，烟酸，他汀类 【临床研究】CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT,FIELD,MSD 仅供内部交流学习使用,75,【他汀类】,MSD 仅供内部交流学习使用,76,【胆固醇的合成】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,甲羟戊酸5-焦硫酸,异戊烯焦硫酸,法呢焦硫酸,鲨烯,羊毛醇固醇,HMG-CoA还原酶,辅酶Q10,细胞呼吸链,( ),他汀类,MSD 仅供内部交流学习使用,77,HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制,MSD 仅供内部交流学习使用,78,【他汀类】,【治疗目标】 LDL-C,TG ; HDL-C 【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH) 【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高， AST升高 【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素 【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类)，(烟酸) 【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS,LIPIDS,HPS,PROSPER,CARDS,ASCOT, TNT,IDEAL,PROVE-IT,A-Z,SPARCL,SAGE,4D,MSD 仅供内部交流学习使用,79,【他汀类药物降脂疗效对比】,Circulation, 2000;101:207,MSD 仅供内部交流学习使用,80,1步联合,3步递增剂量,他汀和依折麦布的联合,他汀起始剂量,1st,2nd,3rd,他汀起始剂量,1518%,加倍,+ 作用于肠道吸收的药物,LDL-C减少 %,56%,56%,56%,Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.,MSD 仅供内部交流学习使用,81,【他汀类药物药代动力学简要比较】,循环活性代谢产物 有 有 无 无 有,药代动力学参数 洛伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 3A4 3A4 2C9 无 3A4 亲脂性 是 是 是 否 是 蛋白结合(%) 95 95-98 98 98 50 清除半减期(小时) 3 2 1.2 1.8 14,主要的代谢 P450同工酶,MSD 仅供内部交流学习使用,82,临床常见，影响患者的治疗依从性 可能属于他汀类药物的类效应 转氨酶3倍(ULN)1 发生率1% 发生率2-3%（服用80mg阿托伐他汀） 他汀相关的肝功能衰竭发生率较低，与普通人群发生率相近 通常为一过性，70%的患者即使继续服药也会恢复正常，持续升高不常见2,1 Package inserts 2 de Denus S et al. Pharmacotherapy. 2004;24:584-591 3 Chalasani N. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292,【他汀类药物与无症状性肝酶升高】,MSD 仅供内部交流学习使用,83,治疗前肝功能异常 不增加危险 慢性肝脏疾病 安全应用 非酒精性脂肪肝(NAFLD) 安全应用 代偿性肝硬化 安全应用 失代偿性肝硬化，急性肝功能衰竭或原因不明的持续性肝酶升高 禁忌,Cohen DE et al. Am J Cardiol. 2006;97:77C-81C,【他汀类药物与肝脏安全性】,MSD 仅供内部交流学习使用,84,肌痛: 非特异性的肌肉疼痛 肌病: 不同肌肉不适主诉至CK10倍ULN（伴或不伴肌肉症状） 肌炎: 肌肉症状伴CK升高 横纹肌溶解: 肌肉细胞坏死 NCEP: CK10倍ULN伴肾脏损伤 FDA: CK50倍ULN伴脏器损伤,Bays H. Am J Cardiol. 2006;97:6C-26C,【他汀类药物肌肉不良反应的定义】,MSD 仅供内部交流学习使用,85,高龄（特别是80岁，女性多见） 体型瘦小，体质虚弱 合并多系统疾病（如慢性肾衰竭，特别是病因为糖尿病） 围手术期 同时服用多种药物 大量饮用葡萄柚汁（1夸脱/天） 酗酒,易发生肌病的高危因素,Circulation 2002;106:1024-1028,MSD 仅供内部交流学习使用,86,贝特类 (吉非罗齐) 烟酸 华法令 地高辛 维拉帕米 胺碘酮 环孢素 他克莫司,氟康唑 红霉素 HIV蛋白酶抑制剂 萘法唑酮 抗抑郁药 (舍曲林) 抗组胺类药物 地西泮 西柚汁,Vaughan CJ, Gotto AM Jr. Circulation. 2004;110:886-892,【与他汀类药物存在相互作用的常见药物】,MSD 仅供内部交流学习使用,87,【学习内容】,血脂代谢与血脂异常 动脉粥样硬化与冠心病 NCEP ATPIII指南 糖尿病血脂异常 血脂异常治疗药物 临床研究简介,MSD 仅供内部交流学习使用,88,NCEP ATP III 2001,NCEP Report 2004,NCEP ATP I 1988,NCEP ATP II 1994,终点研究,早期研究,血管造影研究,Meta分析,ATPIII后五大研究,HPS 2002 ALLHAT 2002 PROSPER 2002 ASCOT-LLA 2003 PROVE IT 2004 CARDS 2004,Third Joint European 2003,Second Joint European 1998,First Joint European 1994,Framingham 1981 Atherosclerosis Study Group 1984 LRC-CPPT 1984 MRFIT 1986 Coronary Drug Project 1986 Helsinki Heart Study 1987,CLAS 1987 FATS 1990 POSCH 1990 Lifestyle Heart Trial 1990 STARS 1992,Holme 1990 Rossouw 1991,4S 1994 WOSCOPS 1995 CARE 1996 LIPID 1998 AFCAPS/TexCAPS 1998 VA-HIT 1999,1980s,1990s,2000s,TNT 2005 IDEAL 2005,【血脂异常临床研究的发展历程】,MSD 仅供内部交流学习使用,89,他汀类具有里程碑意义的临床试验（A
