肿瘤分子靶向治疗概都论讲稿201408203ppt课件.ppt

肿瘤分子靶向治疗概论,十二区胸部肿瘤内科 林根,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景 靶向治疗的应用现状 基本理念：靶点、靶标、耐药 存在问题与展望,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景 靶向治疗的定义 肿瘤十大生物学特征及本质 人类基因组计划 靶向治疗的应用及研发现状 基本理念：靶点、靶标、耐药 存在问题与展望,肿瘤的本质是什么？ 它区别与其他疾病的最核心的地方？,一类多种致病因素诱导、多阶段、多步骤发展的多个基因异常的疾病,死亡,临床 可见肿瘤,多次驱动基因事件,结直肠癌发展模式图,肿瘤十大生物学特征,基因突变和 基因组不稳定性,增殖信号途径 持续活化,能量代谢异常,凋亡抑制,逃避生长抑制,免疫逃逸,无限复制潜能,肿瘤诱导 炎症反应,肿瘤侵袭和转移,肿瘤血管形成,Cell,2011,144(5):646-674.,Hanahan D, Weinberg RA,逃避生长抑制,逃避生长抑制,肿瘤研究的转折点：人类基因组测序 从P53到全基因组,Science，1986,（1914-2012）,杜尔贝科：如果我们想更多地了解肿瘤，从现在起必须 关注细胞的基因组。这必将对人类肿瘤研究产生巨大的 推动作用。,意大利出生的美国病毒学家,人类基因组计划（HGP） 1990年启动,人类基因组计划（HGP）,所有区域基因组缺失和扩增 所有染色体重组 所有基因外显子突变 所有区域异常甲基化,全面解析所有重要肿瘤类型的遗传基础,TCGA,ICGC,恶性生物学行为的本质原因 特异性分子/基因异常,Cell. 2012;150(6):1107-20.,增殖信号途径 持续活化,逃避生长抑制,肿瘤分子靶向治疗定义,肿瘤恶性生物学行为本质原因是由于肿瘤细胞特异性的基因/分子改变（突变、异位重排、扩增、缺失、异常表观遗传学改变等）所导致的。 肿瘤靶向治疗：通过药物对其特异性基因/分子改变进行干预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为，这样的治疗模式称为肿瘤分子靶向治疗。,肿瘤靶向治疗与化疗的区别,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景 靶向治疗的应用及研发现状 基本理念：靶点、靶标、耐药 存在问题与展望,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景 靶向治疗的应用及研发现状 基本理念：靶点、靶标、耐药 存在问题与展望,靶向治疗：针对肿瘤特异性分子/基因改变,Cell,2011,144(5):646-674.,上市靶向治疗药物一览表,上市靶向治疗药物一览表,上市靶向治疗药物一览表,靶向治疗药物疗效举例,表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI,EGFR-TKI作用模式图,EGFR-TKI,靶向治疗举例：OPTIMAL临床试验 特罗凯与化疗一线比较,Lancet Oncol. 2011;12(8):735-42.,EGFR突变NSCLC,靶向治疗举例：OPTIMAL,近期肿瘤有效率：厄洛替尼 83% vs. 化疗36%,Lancet Oncol. 2011;12(8):735-42.,EGFR-TKIs对肺腺癌总生存影响,J Clin Oncol. 2013;31(8):1070-80.,靶向治疗突破性进展,格列卫：慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤 美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤 赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌 EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌 贝伐单抗：非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤、肾癌等 西妥昔单抗：头颈部肿瘤、结直肠癌等 索坦、索拉菲尼：肾癌 CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L-1抗体,靶向治疗的研发进入井喷时代,Cell,2011,144(5):646-674.,药物研发步伐明显加快,X射线晶体衍射结构模拟图,临床前研究 细胞株：向肿瘤进攻的桥头兵,数百种细胞株 不同组织类型 不同基因型 130种药物进行药物敏感性筛查 继续证实以往成功的经验 几乎所有的药物敏感性均与基因异常有关,Nature,2012,483(7391): 570-575. Nature,2012,483(7391): 544-545.,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景 靶向治疗的应用及研发现状 基本理念： 靶点与靶标（预测疗效的分子标志物） 耐药 存在问题与展望,1.什么才是真正的靶向治疗,什么样的靶点才是好的靶点,EGFR-TKI： 为什么有的人有效，有的人无效？,EGFR突变的发现,个别神奇的疗效亚洲与欧洲的区别偶然发现,(Iressa Pan Asia Study, IPASS),IPASS研究设计,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期 吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件 未经过化疗 年龄 18 岁 腺癌 非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 * 生存预期12 周 PS 0-2 可测量的 IIIB / IV,主要研究终点 无进展生存期 (非劣效性) 次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性 探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达,研究终点,吉非替尼,紫杉醇/卡铂,N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.,IPASS： 揭开EGFR-TKI起效的面纱,EGFR野生型,EGFR突变型,N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.,Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p.0001 Mut ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p.0001 Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p.0001,0,4,8,12,16,20,24,Time from randomisation (months),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of PFS,Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85),9.5,6.3,5.5,1.5,IPASS研究 EGFR突变状态不同的患者的PFS,N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.,个体化靶向治疗取得突破性进展 一线EGFR-TKIs vs. 化疗的临床试验,1.N. Engl. J. Med,2009,361:947957. J ClinOncol,2011,29(21):2866-74. 2.13 th World Conference on Lung Cancer PRS.4 (2009). 3.Lancet Oncol,2010,11:121128. 4.N. Engl. J. Med,2010,362:23802388. 5.Lancet Oncol,2011,12(8):735-42. 6.J. Clin. Oncol. 29 (Suppl.), a7503 (2011).,EGFR野生型无法从EGFR-TKI获益,二线EGFR-TKI治疗EGFR野生型患者主要临床试验,1. Lancet Oncol. 2013;14(10):981-8. 2. 2013 ASCO Abstract 8006. 3. 2013WCLC Abstract,核心理念,EGFR-TKI治疗获益人群：EGFR突变患者,EGFR突变：癌基因依赖 肿瘤细胞生长生存高度依赖,EGFR-TKI,ALK抑制剂克唑替尼用于ALK阳性NSCLC EGFR-TKI的成功复制,5例,靶向治疗核心理念,格列卫：慢性粒细胞白血病（ph染色体） 胃肠道间质瘤（c-Kit 80%以上突变） 美罗华：CD20阳性的B细胞淋巴瘤 赫赛汀：HER2基因扩增的乳腺癌、胃癌 EGFR-TKI：EGFR突变非小细胞肺癌 克唑替尼：ALK阳性非小细胞肺癌 维罗非尼：BRAF突变黑色素瘤、甲状腺癌 ,异病同治的概念正在逐渐成熟,2.靶向治疗的耐药不可避免,靶向治疗继发性耐药仍是拦路虎,IGF-1R,2%,EGFR二次突变或且扩增,EGFR下游 信号分子突变,旁路途径,Cancer Cell. 2011;19(4):437-40.,EGFR-TKI继发性耐药机制模式图,EGFR-TKI耐药治疗策略一览表,Nat Rev Cancer 2010,10(11):760-774,即使是耐药治疗 也要有针对性，也要个体化,CO-1686的I期临床试验 显示出良好抗T790M活性,入组患者： 1. 均接受过EGFR-TKI 2. 70%EGFR T790M 3. N=66 有效率： T790M ORR67% 未知 ORR 50%,主要不良反应： 恶心 (21%) 疲乏感 (20%),ELCC2014 Abstract 93O,CO-1686的I期临床试验 显示出良好抗T790M活性,ELCC2014 Abstract 93O,T790M,T790M阴性,50 mg QD,第2部分: 扩展研究 (n=71),第1部分: 剂量递增 (n=59),750 mg QD,入组患者：ALK阳性晚期NSCLC 大部分患者克唑替尼耐药,N Engl J Med. 2014;370(13):1189-97.,剂量限制性毒性： 腹泻 呕吐 脱水 转氨酶升高 低磷血症,二代ALK抑制剂ceritinib I期临床试验,二代ALK抑制剂ceritinib I期临床试验,N Engl J Med. 2014;370(13):1189-97.,Ceritinib 400mg qd 共114例患者纳入疗效分析 其中克唑替尼耐药80例,总体 ORR 58% 克唑替尼耐药：ORR 56%,二代ALK抑制剂ceritinib I期临床试验,N Engl J Med. 2014;370(13):1189-97.,Ceritinib 400mg qd 共114例患者纳入疗效分析 其中克唑替尼耐药80例,总体 mPFS 7.0m,其实故事比你想象的还要复杂,耐药动态变化、异质性、全基因组背景,动态检测要求： 反复活检很可能是制定治疗决策的前提,Sci Transl Med,2011,3(75):26r-75r.,细胞表型转化： EMT 8% SCLC 14%,治疗耐药的药物上市 治疗策略将会重新调整,耐药分子机制,耐药动态变化,肿瘤异质性,耐药治疗策略,T790M：CO-1686,有药可用时,肿瘤分子靶向治疗概论,靶向治疗的基本概念及研究背景 靶向治疗的应用及研发现状 基本理念：靶点、靶标、耐药 存在问题与展望,靶向治疗的研发存在问题,Cell,2011,144(5):646-674.,1.目前主要集中于增殖信号途径 2.有靶无药，如P53、PTEN等 3.药物靶标不清，如贝伐单抗,靶向治疗的精确治疗 建立在精确诊断的基础上,新时期下对检测技术的新要求,分子机制,动态变化,肿瘤异质性,靶向治疗策略,定量：基因异常的量； 空间：空间分布差异 动态：不同时间点区别； 综合：全基因组学背景,生物显像的初步尝试：,Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(4):1603-8.,H441、PC14：EGFR野生型 H3255：L858R H1975：L858R+T790M,示踪剂：18-FF-PEG6-IPQA（EGFR L858R）,定量、空间定位、实时检测；关键是示踪剂的开发,外周血游离DNA、外周血CTC检测 仍是一大研究热点,最大优势：实时检测,第二代测序技术,多种驱动基因打包检测 第三代测序技术：序列读长、测序通量、检测费用均有着显著的优势 全基因组背景、定量检测 （转录组测序）,技术变革 将掀起临床诊疗模式革命浪潮,合理的应用各种治疗手段、靶向治疗药物，科学全程管理，真正实现肿瘤慢性病管理模式,晚期NSCLC治疗模式展望图,化疗 mOS 8-10m,EGFR-TKI mOS 24m,0,8,24,36,？,耐药处理 mOS 36m,其他靶点 mOS ？,真正大幅度提高癌症治愈率的关键 基因组学成果如何应用到预防,大幅度降低肿瘤的死亡率最根本的方法是早诊早治 临床可见肿瘤仅仅占肿瘤发生发展过程中的极小的一部分 将癌基因组学的进展向早诊早治延伸，是未来一个重要的研究方向,死亡,临床 可见肿瘤,多次驱动基因事件,结直肠癌发展模式图,总结,靶向治疗是通过对肿瘤细胞发生的特异性分子改变进行干预，从而阻断肿瘤恶性生物学行为 靶向治疗与化疗相比较，两者在治疗靶点、作用模式、不良反应上均有明显不同。 靶向治疗是肿瘤个体化治疗的典范： 靶向治疗所针对的靶点，其编码基因在肿瘤细胞中是否存在基因异常表型，是靶向治疗取得疗效的关键 靶向治疗的耐药不可避免，干预也同样需要个体化 靶向治疗是今后主要研究方向，目前药物研发呈井喷式发展，诊断技术的革命性变革将对临床产生巨大影响。,谢谢！,