第五章脂类代谢.ppt

脂类,脂类是脂肪和类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。,Whales and Arctic mammals rely on body fat for both insulation and energy reserves.,系统命名：以脂酸的碳原子数、双键的位置命名 编码体系： 从脂酸的羧基碳计算碳原子的顺序 或n编码体系： 从脂酸的甲基碳计算碳原子的顺序,一、脂酸的系统命名遵循有机酸命名的原则,二、脂酸主要根据其碳链长度和饱和度分类,（一）脂酸根据其碳链长度分为短链、中链和 长链脂酸 碳链长度10，称短链脂酸 碳链长度20，称长链脂酸,（二）脂酸根据其碳链是否存在双键分为 饱和脂酸和不饱和脂酸,2、不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键 单不饱和脂酸：含1个双键，如软油酸、油酸 多不饱和脂酸: 含2个或2个以上双键，如亚油酸、 亚麻酸,1、饱和脂酸的碳链不含双键 饱和脂酸以乙酸（CH3COOH）为基本结构，不同饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基的数目不同。如软脂酸、硬脂酸,不饱和脂酸根据其双键的位置不同，分属于-3、 -6、 -7和-9族不饱和脂酸，其母体脂酸分别为：,甘油一酯途径：肠粘膜细胞中,2-甘油一酯 甘油二酯 甘油三酯 （MG） （DG） （TG）,1111111111111111111111,1111111111111,11111111 1,111,Fat Bears Carry Out Oxidation in Their Sleep,等。,（二）甘油经糖代谢途径代谢,部位: 肝、肾、肠,（三）脂酸经-氧化分解供能,部位：以肝脏和肌肉组织最为活跃（脑组织 不能氧化脂酸） 亚细胞：胞液和线粒体 氧化过程分为四个阶段：,2.脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体,3. 脂酸的-氧化的最终产物主要是乙酰CoA,脂酸的-氧化,脂酰CoA进入线粒体基质后，在脂酸-氧化多 酶复合体的催化下，从脂酰基的-碳原子开始， 进行脱氢、加水、再脱氢及硫解等四步连续反 应，脂酰基断裂生成1分子比原来少2个碳原子 的脂酰CoA及1分子乙酰CoA。,+ CH3COSCoA,16C软脂酸,1.5,2.5,1.5,2.5,意义：使不能进入线粒体的长链脂酸，先氧化成 较短链的脂酸，再进入线粒体氧化。,酮体的概念： (Ketone bodies) 酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物，包括乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮。是生理情况下肝脏输出能源的一种形式，只能在肝中产生，到肝外组织去利用。,3酮体生成的生理意义,生理情况下肝脏输出能源的一种形式。 长期饥饿、糖供应不足时，是脑、肌肉组织主要的供能物质(酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细血管壁)。 可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，防止肌肉蛋白质过多消耗。 正常情况下血中仅含少量酮体，但饥饿、高脂低糖或糖尿病时，酮体生成过多，可引起酮血症(ketonemia) 、酮尿症(ketonuria)或酮症酸中毒(Ketoacidosis),胞液乙酰CoA的来源 柠檬酸丙酮酸循环(citrate-pyruvate cycle),（乙酰CoA的羧化）,乙酰CoA羧化酶： 脂酸合成的关键酶，辅基为生物素，是一种别构酶 柠檬酸、异柠檬酸 单体（无活性） 多聚体（有活性） 长链脂酰CoA 磷酸化（无活性） 去磷酸化（有活性）,胰高血糖素,胰岛素,蛋白激酶,+,磷酸酶,+,（缩合、加氢、脱水、再加氢）,每个亚基的酮脂酰合成酶结构域中有一个Cys的SH能结合脂酰基，用E1-半胱SH 表示； 每个亚基各有一个酰基载体蛋白（ACP）结构域，其Ser残基连有4磷酸泛酰氨基乙硫醇，可以结合携带脂酰基，用 E2-泛-SH 表示。 脂酸合成的各步反应，均在酰基载体上进行的。,软脂酸合成与分解的区别,脂酸碳链的加长,（四）脂酸合成的调节 1.代谢物的调节作用:（乙酰 CoA 羧化酶的别构调节） 抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸 进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA 供应增多，有利于脂酸的合成。 大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关 的酶活性从而使脂肪合成增加。,2.激素调节（乙酰 CoA 羧化酶的共价调节）,乙酰CoA羧化酶的共价调节： 胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活 胰高血糖素：激活PK，使之磷酸化而失活,（只能合成，不能储存）,（合成和储存脂肪的仓库）,（以CM形式经淋巴入血）,甘油一酯途径：肠粘膜细胞中,2-甘油一酯 甘油二酯 甘油三酯 （MG） （DG） （TG）,3-磷酸甘油的形成,脂肪细胞缺乏该酶，不能利用游离甘油。,（磷脂酰乙醇胺）,（磷脂酰胆碱）,（二磷脂酰甘油）,磷脂酰肌醇4,5-二磷酸,三磷酸肌醇,磷脂酰肌醇,缩醛磷脂类似于磷脂酰肌醇，缺乏时导致罕见的康-亨综合症，又称点状软骨发育不良,是常染色体显性遗传病。,（传递神经冲动）,三、甘油磷脂的合成与降解 （一）甘油磷脂的合成,1. 合成部位：最重要为肝、肾、肠细胞内质网,2. 合成原料及辅因子,* 甘油、脂酸,糖转化、食物,* 胆碱、乙醇胺,Ser、Met转变、食物,* 丝氨酸、肌醇,食物,* ATP、CTP（供能）,CH3,CDP-含氮碱的合成,主要合成磷脂酰胆碱和 磷脂酰乙醇胺，体内含 量最多。,（2） CDP-甘油二脂合成途径 磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、心磷脂,甘油磷脂合成还有其他方式 ，如 磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。 磷脂酰丝氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成 。,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质磷脂交换蛋白催化不同磷脂在膜之间进行交换更新其磷脂。,利于肺泡扩张。,溶血磷脂2,溶血磷脂1,胆固醇的生理功能 是生物膜的重要成分，对控制生物膜的 流动性有重要作用； 是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D 等生理活性物质的前体,（30步酶促反应，三个阶段）,(6C),(5C),(30C),(27C),（经15C的焦磷酸法尼酯）,（脱去3个甲基）,胆固醇,维生素D3,载脂蛋白的功能,1、结合、转运脂质，稳定脂蛋白结构 载脂蛋白具有双性-螺旋结构。 2、可参与脂蛋白受体的识别 B100、E识别LDL受体；AI识别HDL受体。 3、调节脂蛋白代谢关键酶的活性 apoA 激活LCAT(卵磷脂：胆固醇脂酰转移酶 ) apoC 激活LPL(脂蛋白脂肪酶) apoA 辅助激活LPL apoC抑制LPL apoA 激活HL(肝脂肪酶 ),脂蛋白代谢的关键酶,脂蛋白脂肪酶 (lipoprotein lipase, LPL) 肝脂肪酶 (hepatic lipase, HL) 卵磷脂：胆固醇脂酰转移酶 (lecithin: cholesterol acyltransferase , LCAT) 脂酰 CoA:胆固醇脂酰转移酶 (acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT),脂蛋白脂肪酶（LPL）： 催化脂肪降解成甘油和脂肪酸,卵磷脂：胆固醇脂酰转移酶（LCAT） 催化胆固醇从卵磷脂接受 脂酰基发生酯化反应,脂酰CoA ：胆固醇脂酰转移酶（ACAT） 催化胆固醇发生酯化反应,（四）脂蛋白的结构,乳糜微粒的代谢：,LPL（脂蛋白脂肪酶)： 存在于肝外组织毛细血管内皮细胞表面，受apoCII激活，使CM中的TG和PL逐步降解为甘油、脂肪酸、溶血磷脂，供外周组织利用。 CM的半衰期是5 15分钟，空腹1214小时后，血浆中不含CM。,CM的生理功能： 运输外源性TG及胆固醇。,IDL,生理功能：运输内源性TG。 半衰期为612小时。,极低密度 脂蛋白,毛细血管内皮细胞表面的 LPL,E,分泌入血,PL，C,CE,CE,LRP 受体,溶血磷脂,（apoB100 + CE）,2.LDL的非受体代谢途径 血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox- LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。半衰期为24天。 LDL的生理功能:转运肝合成的内源性胆固醇。,肝外组织LDL受体,(HDL1 HDL3 密度依次减小),LCAT的作用（由apoA激活） 使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固 醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。胆固醇酯，部分由HDL转移到VLDL；少量由HDL转移到肝。,HDL受体,（双层盘状）,（单层球状）,血液循环,CM、VLDL,PL、C,衰老的肝外细胞膜,HDL的生理功能 主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)，即将肝外组织 细胞内的胆固醇转运到肝，在肝转化为胆汁酸后排出体外。 胆固醇逆向转运(RCT)分两个阶段进行： 胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及 巨噬细胞等移出。 HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯的转运。 HDL是apoCII的储存库。CM和VLDL利用其激活 LPL水解其TG.,ATP结合盒转运蛋白AI（ABCA1，ATP-binding cassetle transporter A1 ）： 可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外。 ABCA1又称为胆固醇流出调节蛋白 (cholesterol - efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜。,血脂的功能,CM：转运外源性甘油三酯及胆固醇 VLDL：转运内源性甘油三酯及胆固醇 LDL：转运内源性胆固醇 HDL：逆向转运胆固醇,四、血浆脂蛋白代谢异常导致血脂异常或 高脂血症 (一)高脂蛋白血症血脂高于正常人上限。 诊断标准 (空腹1416h) 成人 TG 2.26mmol/L或200mg/dl 胆固醇6.21mmol/L或240mg/dl 儿童 胆固醇 4.14mmol/L 或160mg/dl,分类 1.按脂蛋白及血脂改变分六型,2.按病因分：原发性（病因不明，遗传缺陷） 继发性（继发于其他疾病，糖尿病，肾病等）,（三）遗传性缺陷 已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT， 载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋 白受体如LDL受体等的遗传缺陷，并阐明了 某些高脂蛋白血症发病的分子机制。 LDL受体缺陷研究的较清楚。,Chylomicrons,TG,Chylomicron remnant is taken up by the liver,Lipoprotein lipase,FA,TG,VLDL,TG,Lipoprotein lipase,Lipoprotein lipase,LDL,Endocytosis via LDL receptors,C,C,C,C,C,HDL,Transfer of cholesterol to LDL or IDL,Receptor mediated endocytosis,Receptor mediated endocytosis,Receptor mediated endocytosis,Receptor mediated endocytosis,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,IDL,C,C,C,TG,Metabolism of lipoproteins,Key Terms: 脂肪动员(mobilization of TG) 脂酸的氧化（- oxidation of fatty acid） 酮体（Ketone bodies）:是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物，包括乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮。是生理情况下肝脏输出能源的一种形式，只能在肝中产生，到肝外组织去利用。,