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1,医学遗传学,欢 迎 了 解 遗 传 的 秘 密,药物遗传学,pharmacogenetics,生命科学技术系 刘涌涛,2,医学遗传学,Contents,3,医学遗传学,药物遗传学(pharmacogenetics)，又称药理遗传学，它研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。 揭示药物异常反应的遗传基础和生化本质，对临床医师正确用药，掌握用药的个体化原则，从而防止各种与遗传有关的药物反应具有重要的意义。,4,医学遗传学,第一节 药物代谢的遗传控制,药物的特应性：皮疹、溶血、肠道反应等。 特应性是由于遗传缺陷而影响了药物体内代谢过程和药物效应所致。,吸收,药物与靶细胞作用,排出体外,药物摄入,分布,转化分解,5,医学遗传学,药物的代谢过程：,药物 膜蛋白转运 吸收 与血浆蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒失活） 排泄,6,医学遗传学,第二节 药物代谢的遗传性变异,各种不同的药物在人体内的代谢是受各种不同的遗传基础所控制的。(单基因遗传的多基因遗传),7,医学遗传学,8,医学遗传学,一、过氧化氢酶缺乏症,过氧化氢 可用于外科消毒创面，它在组织中过氧化氢酶的作用下，迅速分解，释放出游离氧，起抗菌除臭作用。创面呈鲜红色，有泡沫产生。,9,医学遗传学,1946年，日本发现“黑血病”。 患者红细胞中缺乏过氧化氢酶，当用过氧化氢消毒外科创面时，不能分解过氧化氢，使血红蛋白被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白，使创面呈黑色，且无泡沫。患者约1/2患有齿槽溃疡，齿龈萎缩和牙齿脱落。 本症为常染色体不完全显性遗传。我国华北此病发病率为0.65%。 基因定位于11p13.6-p13.5。,10,医学遗传学,二、异烟肼慢灭活,异烟肼(抗结核药)、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨苯砜等，都需在肝脏中经N-乙酰基转移酶的作用使其乙酰化后失活，然后经肾脏随尿排出体外。 按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类：快灭活者、慢灭活者和中等灭活者。,11,医学遗传学,N-乙酰基转移酶的遗传属不完全显性遗传。 例：异烟肼乙酰化。 异烟肼又称雷米封，是治疗结核病的最重要的药物之一。此药经口服后在肠道内迅速被吸收，在血液中的浓度很快会提高。当经肝脏时，则经乙酰化后形成乙酰化异烟肼而灭活。乙酰化异烟肼失去药效(减活)，由肾脏随尿排出。,12,医学遗传学,13,医学遗传学,异烟肼中等灭活者R，该药半衰期2h。服药后无异常药物反应。 慢灭活者rr，在血浆中半衰期为2-4.5h；由于药物在血液中维持高浓度时间过久，常会引起周围神经炎。（B6） 快灭活者RR,该药的半衰期仅为45-110min；86%服用异烟肼后会发生肝炎，甚至肝坏死。（对氨水杨酸）,14,医学遗传学,异烟肼快灭活者、慢灭活者服用不同剂量的表现： 如果结核患者每天服用异烟肼治疗，快灭活者与慢灭活者疗效相同； 如每周服药两次，则快灭者疗效较差，服用对氨水杨酸或链霉素，可提高疗效； 如每周服药一次，快灭活者即使服用对氨水杨酸或链霉素，疗效较慢灭活者差。,15,医学遗传学,三、琥珀酰胆碱敏感性,琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂，可使一般骨骼肌松弛，静注1mg/kg后可维持呼吸暂停4-5min，肌张力完全恢复约6-12min。 有极少数人（12000）在用药后呼吸停止1小时以上，如不及时抢救往往导致死亡。抢救时可输血、输入纯制的假胆碱酯酶以维持呼吸（用人工呼吸机一直维持至体内药物消除为止）。,16,医学遗传学,（Eu、Ea、Es、Ef ）,17,医学遗传学,敏感者伪胆碱酯酶活性活性降低（含量不降低）不能及时水解琥珀酰胆碱，使琥珀酰胆碱作用时间延长而中毒。 AR，控制伪胆碱酯酶的基因为E1和E2，有5种变异型，酶活性各有不同。,18,医学遗传学,四、G6PD缺乏症,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是一种与糖代谢、药物代谢异常有关的一种主要表现为溶血性贫血的先天性代谢病。 患者平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。溶血有自限性，一般都能恢复，但偶尔引起致命后果。 主要分布在长江流域以南各省，尤以海南、广东、广西、云南、贵州和四川发生率高。,19,医学遗传学,在红细胞中，葡萄糖转变为葡萄糖-6-磷酸(G6P)后，主要通过无氧酵解进行，还有10%通过戊糖旁路进行代谢。 G6PD是戊糖旁路中一个重要的酶，催化G6P脱下两个氢使NADP还原生成NADPH，后者主要用于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成还原型谷胱甘肽(GSH)。GSH有保护Hb、膜蛋白和酶中的巯基(-SH)免受氧化的作用。另外，GSH还可消除机体在氧化还原中所产生的H2O2的毒性作用。,20,医学遗传学,G6PD缺乏症患者由于G6PD的缺陷，使NADPH的生成减少，使GSSG增多，GSH减少。 GSSG与Hb链N端第93位的半胱氨酸残基上的巯基结合生成GSS-Hb(混合二硫化合物)。这样当患者进食蚕豆或伯氨喹啉类药物时，可使体内聚积大量的H2O2，含巯基的膜蛋白和酶受到损害，而使红细胞破坏溶血。 另一方面混合二硫化合物在红细胞内大量堆积，形成Heinz小体，有Heinz小体的红细胞变形性降低，不易通过脾窦或肝窦而遭阻留而破坏，引起溶血。,21,医学遗传学,（氧化型谷胱甘肽）GSSG GSH（还原型）,GR,红细胞 G,维持红细胞 稳定,（变性珠蛋白小体）,22,医学遗传学,G6PD基因定位于Xq28 ，遗传方式属于X连锁不完全显性，目前已发现其突变类型有400多种。,23,医学遗传学,少数酶活性轻度降低、正常(60%-150%)或升高(150%)者不产生溶血。 G6PD缺乏症患者不仅对伯氨喹啉过敏，其它许多药物也可引起患者溶血。能溶血的药物及化学制剂列于下表。,24,医学遗传学,25,医学遗传学,五、恶性高热,恶性高热是使用全身性吸入麻醉剂或肌肉松弛剂时的一种少见的并发症，发病时体温突然升高（可达42度）并出现肌强直、心动过速、呼吸困难、换气过度、酸中毒、电解质紊乱，如抢救不及时，可因心脏停搏而致死。（丹曲洛林） 机理：由于心肌和骨骼肌的肌浆网膜与钙离子的结合能力降低，导致大量的钙离子释放入肌浆产生肌强直和代谢亢进，体温升高。本病属于常染色体不完全显性遗传。具有恶性高热遗传素质的个体血清中磷酸肌酸肌酶（CPK）活性升高，麻醉前检查血清中的CPK水平可预测其危险性。,26,医学遗传学,第三节 毒物反应的遗传基础,药物与毒物有时并没有严格的界线，药物过量可引起中毒，少量毒物有时也可以作为药物使用。因此研究毒物的中毒机理也可应用药物遗传学的某些原则。 不同种族间由于遗传差异对环境因素产生特殊反应方式和适应特点，称为生态遗传学。,27,医学遗传学,28,医学遗传学,一、酒精中毒的遗传基础,人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。 酒精敏感者，当摄入0.3-0.5ml/kg体重乙醇后，就可表现为面红耳赤、皮肤温度升高、脉率加快等酒精中毒症状。 酒精耐受者则不发生这些反应。 黄种人中80%为敏感者，白种人中仅5%为敏感者。,29,医学遗传学,酒精(乙醇)在体内的代谢过程主要可分为两步： 乙醇在肝中乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)作用下形成乙醛： C2H5OHNAD+CH3CHONADH+H+ 乙醛在乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)作用下进一步形成乙酸： CH3CHONAD+H2OCH3COOHNADH+H+ 乙醇在体内的代谢速度取决于肝中ADH和ALDH的活性。,30,医学遗传学,CH3CH2OH 乙醇,31,医学遗传学,ADH基因：ADH为二聚体，由三种亚单位、组成，、受控于ADH1、ADH2和ADH3。链主要在婴儿肝脏表达，成人主要是链二聚体。 ADH2具有多态性。90%的黄种人的基因型为ADH22，大多数白种人为ADH21基因型，ADH22基因型酶活性比ADH21的基因型酶活性高100倍以上。,32,医学遗传学,ADH基因：, ADH1 ADH ADH2 ADH3,成人主要是 链的二聚体 ADH2 有多态性， ：由 1 1 组成（白） ：由 22 组成（黄）,酶活性： 22 11,33,医学遗传学,ALDH主要有两种同功酶，ALDH1和ALDH2。,ALDH基因 ALDH同功酶,ALDH同功酶,ALDH2活性 ALDH1,34,医学遗传学,CH3CH2OH 乙醇,具有ADH22及ALDH1者对酒精最敏感（黄种人），具有ADH21及ALDH1者次之，具有ADH22 及ALDH2者对酒精不太敏感。具有ADH21及ALDH2者最不敏感（白种人 ）。,35,医学遗传学,以上说明，黄种人较白种人易产生酒精中毒的原因是由遗传决定的。 大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快而氧化为乙酸的速度慢，故易产生乙醛蓄积而中毒。大多数白人则与此相反，故不易发生酒精中毒 。,36,医学遗传学,二、吸烟与肺癌,烟叶中含有致癌的环状芳香碳氢化合物(苯并蒽、3，4苯并芘等)，但致癌性较弱。 这些物质进入机体后通过细胞微粒体中的芳烃羟化酶(AHH)的作用可转变为具有较高致癌活性的致癌氧化物。,37,医学遗传学,AHH 的活性决定于单基因，定位于 2 p22， 为显性遗传。 AA，低活性；Aa ，中等活性；aa：高活性,多环苯蒽化合物 致癌的环氧化物 （烟草）,肺 癌,芳烃羟化酶 AHH,（ + ）,38,医学遗传学,如果吸烟的数量相同，AHH活性高的人更易发生肺癌，缺乏AHH的抽烟者不会患小细胞肺癌。 烟叶中的苯并蒽化合物还有诱导AHH活性的作用，其诱导作用的高低因人而异，也受遗传因素决定。有调查揭示，如果以低诱导组发生肺癌的易感性为1，中诱导组为16，而高诱导组则为36。,39,医学遗传学,小结,药物在体内的代谢过程包括药物的摄入、吸收、分布、药物与靶细胞(受体)之间的相互作用而产生药效，以及经转化或分解后的排泄等。如果与这些过程有关的各种酶、受体、运输蛋白等有遗传缺陷，就会影响药物代谢的某一环节，出现异常药物反应。不同的药物在人体内的代谢是受不同的遗传基础所控制的。,40,医学遗传学,不同个体间的基因差异使人们在对药物的反应上都是互不一样的。当对病人进行药物治疗时，应考虑到每个人都是一个各别的个体，而不只是考虑体重是多少或几个小时服一次药。,41,医学遗传学,习 题,1.为什么在对结核病的治疗中，如患者每天只服用异烟肼治疗，有的会出现周围性神经炎，而有的会产生肝炎，甚至肝坏死? 2.简述药物代谢与遗传的关系? 3.为什么G6PD缺乏症患者要禁服氧化性药物?这类患者应禁用或慎用的药物、化学制剂及食物主要有哪些? 4.为什么一般情况下黄种人较白种人易产生酒精中毒? 5.简述吸烟、AHH活性与肺癌的关系?,