阿片胃肠道反应.ppt

阿片类药物胃肠道不良反应及对策,Opioid Receptors,阿片类相关不良反应,常见不良反应 便秘 恶心、呕吐 嗜睡、镇静 尿潴留 瘙痒 罕见不良反应 呼吸抑制,阿片类相关不良反应的处理原则,对症处理 降低阿片类剂量疼痛的进一步控制？ 转换阿片类种类种类、剂量 转换给药途径有创/无创,阿片类药物相关肠道功能障碍 opioid-induced bowel dysfunction （OBD）,定 义,opioid-induced bowel dysfunction (OBD)阿片类治疗相关的一组消化道症状及体征 表现： 便秘最常见 恶心呕吐 胃液返流 腹胀,小肠的运动形式,紧张性收缩：基础 分节运动：一种以环行肌为主的节律性收缩和舒张运动 生理意义:使食糜与消化液充分混合;使食糜与肠粘膜紧密接触;挤压肠壁,有助于血液和淋巴液回流. 蠕动 意义:使经过分节运动的食糜向前推进,到达新的肠段再开始分节运动.,结肠运动,粪便借结肠5种运动形式向直肠推进 非推进性分节运动(袋状往返运动)：大肠壁的环肌无规律的收缩 推进性分节运动：通过结肠的运动，将一个结肠袋的内容物推移到下一段结肠中，并继续向更远部位推进 多袋推进运动：这种运动是邻近的几段结肠同时收缩，将肠内容物推移到下段肠腔内 蠕动：是大肠的纵行肌和环行肌协调的连续性收缩，使大肠形成一些稳定向前的肠壁收缩波，不断将粪便推向前进。 集团运动：速度较快(25cm/分)，推进较远(大于15cm)，收缩较强的蠕动,胃肠的神经支配,交感神经（腹腔神经节、肠系膜神经节）,副交感神经（迷走神经、盆神经),外来神经,内在神经,肌间神经丛,粘膜下神经,直肠通常情况下呈空虚状态,直肠感受器,脊髓排便中枢,粪便,传入神经,中枢神经,便意,排便动作 （神经肌内协同动作）,传出神经,直肠平滑肌推动性收缩 肛门内、外括约肌松弛 腹肌膈肌收缩致腹压增高,正常排便条件,正常肠神经反射弧,足够产生肠蠕动的内容物如纤维、水,无妨碍大便的器质因素如肠梗阻,提高肠内压的肠肌及腹、膈肌足够力量,便秘的临床表现,正常排便次数为：每日3次至每周3次之间 便意少，便次也少；7天内排便少于2次或长期无便意 排便艰难、费力； 排便不畅； 便秘伴有腹痛或腹部不适,胃肠道存在3种受体-µ受体、受体、受体，肌间神经丛上主要为µ受体，其次为受体，粘膜下神经丛为受体、,阿片类药物导致便秘的机制（1）,生理学 阻断长纵肌收缩 提高环形肌的收缩 抑制分泌，提高再吸收,临床表现 肠鸣音减少,早饱感、胃胀气、大便减少 饱满感, 腹部绞痛、排便不尽 大便干燥,OBD 的发生机制（2）,胃 胃动力 胃排空延长 小肠 推进性收缩 水分吸收 口腔盲肠转运时间 消化延迟 大肠 推进性蠕动 非推进性蠕动 肛门括约肌紧张性 反射性松弛反应 转运时间 粪便干燥性,Discontinuations and adverse events with opioid,Kals E,Pain 112 (2004) 372380,阿片类药物的耐受以及机制,镇痛耐受-阿片用药数日至数周,但极少在固定剂量产生镇痛效果后出现 对中枢系统抑制作用的耐受-用药后57天 恶心呕吐的耐受-用药后57天 对便秘的耐受-不产生,耐受出现与阿片受体亚型相关 µ1受体介导的作用易出现耐受， µ2受体介导作用则相反 耐受出现与P糖蛋白上调相关，研究发现吗啡可上调脑内µ受体的P糖蛋白，而对肠道内µ受体上P糖蛋白无上调作用,缓泻剂与阿片类药物的关系,研究背景：临终关怀医院 87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂, 74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂,晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便秘的发生率也很高，并需要使用缓泻剂治疗,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,肿瘤病人便秘发生的相关因素,第一步阿片相关性便秘的预防,预防性的措施： 在可能的情况下： 摄入纤维含量高的食物 多饮水 适当活动 预防性使用缓泻剂 刺激性缓泻剂+大便软化剂 阿片类剂量增加时应调整缓泻剂剂量,第二步阿片相关便秘的治疗,阿片类药物所致便秘的治疗 采用何种药物、治疗方法取决于引起便秘的原因和严重程度 提倡联合用药 口服给药为主，必要时采取直肠措施 治疗便秘药物的分类 缓泻剂 润肠剂 胃肠动力药 外周阿片受体拮抗剂,阿片相关性便秘的药物治疗-缓泻剂,大便软化剂,大便刺激剂,容积性泻剂,渗透性泻剂,表面活性剂,多库酯钠、石蜡油等,乳果糖山梨醇、聚乙二醇,镁盐、柠檬酸盐,纤维、甲基纤维素、蚤草,丹蒽醌、番泻叶,二苯甲烷类,蒽醌类,比沙可啶,缓 泻 剂,蓖麻油,脂肪酸类,刺激性泻剂作用机制,刺激结肠粘膜、肌间神经丛及平滑肌 增加肠蠕动和黏液分泌 抑制水分及电解质再吸收 腹部绞痛,渗透性泻剂作用机制-双糖类,乳果糖,不降解不吸收,结肠内发酵,PH ,蠕动,粪便体积,水分再吸收 ,渗透压,产气,短链脂肪酸,乳酸菌发酵,腹胀,渗透性泻剂的作用机理-盐类,刺激胆囊收缩素的分泌而缩短结肠通过时间 肠腔内高渗，阻止水分吸收 肠道扩张刺激肠蠕动 副作用：影响体液及电解质平衡、肠绞痛,渗透性泻剂的作用机理-双醇类,125 ml fluids per sachet,聚乙二醇,药物所致便秘的治疗阶梯（缓泻剂）,三 级,二 级,刺激性泻剂 +/-软化剂,刺激性泻剂 +渗透性泻剂,采取直肠措施（栓剂、灌肠）,一 级,阿片相关性便秘的药物治疗-其他,润滑剂：麻仁丸、蜂蜜 胃肠动力药：D2受体拮抗剂（胃复安、多潘立酮）、5-HT4受体拮抗剂（西沙必利、莫沙必利、替加色罗） 外周阿片受体拮抗剂：纳洛酮、Methylnaltrexone（甲基纳曲酮）、Alvimopan (ADL 8-2698、爱维莫潘) 直肠内用药：栓剂、灌肠 饮水、适当运动,外周阿片受体拮抗剂的作用机制,选择性抑制外周的阿片受体 （-opioid receptors） 体外研究 显示 甲基纳曲酮与-opioid receptors 和-opioid receptors亲和力低 不透过血脑屏障，无中枢活性,Mu-Opioid Antagonists in the Treatment of OBD-of oral-cecal transit time,McNicol E et al. Pain Med2008 Sep;9(6):634-659.,第三步阿片相关性便秘的处理-阿片类调整,降低阿片类剂量： 止痛作用下降的处理： 联合NSAIDs、扑热息痛 联合TCA等 局部用药 转换为不同的阿片类型 注意等效剂量的换算 改变用药途径： 口服 转换为皮下、静脉、贴皮、舌下、直肠 顽固性便秘需考虑其他侵袭性止痛方法,阿片相关便秘的预防和治疗,预 防,刺激性泻剂+/- 大便松化剂,增加饮水及纤维素摄入,尽 可 能增加 活 动,是 否 其 他 原 因,降低阿片剂量,缓泻剂联合治疗,增加其他缓泻剂,直肠措施,胃肠动力药,转换阿片类型 途径,便秘,持续便秘,外周阿片受体拮抗剂？,合合 并并 非辅 阿助 片药 类物,阿片类药物相关性恶心呕吐 opioid-induced Nausea and vomiting,阿片类相关恶心呕吐的发生机制,Nausea and vomiting,阿片相关性恶心呕吐发生率：约25% 一过性 耐受时间：一周左右,预防/治疗阿片相关性呕吐的药物,多巴胺受体拮抗剂-一线治疗 氟哌啶醇 氯丙嗪 异丙嗪 甲氧耐普安 胆碱能受体拮抗剂 H1受体拮抗剂（苯海拉明） 5-HT3受体拮抗剂 苯二氮卓类 皮质激素,阿片类相关恶心呕吐的处理,预 防,同时使用止吐药物,缓慢滴定阿片类剂量,呕 吐,止吐药物治疗,降低阿片类剂量,持续性恶心呕吐,止吐药物联合,顽固性恶心呕吐,其他侵入性手段,是 否 存 在 其 他 原 因,转换阿片类型、途径,合合 并并 非辅 阿助 片药 类物,胃食道返流的处理,制酸剂使用 H2 受体拮抗剂 质子泵抑制剂 胃肠动力药：D2受体拮抗剂 5-HT4受体拮抗剂,病例介绍,女性，62岁，结肠癌术后骨（腰椎）、肺、淋巴结、皮肤转移 症状：腰痛，影响活动，白天约50%的时间卧床，夜间难以入眠，或入眠后因疼痛醒来次 疼痛评分5分，疼痛性质： 既往疼痛治疗：NSAIDs 目前止痛药物：双氢可待因+扑热息痛 抗肿瘤治疗计划：FOLFIRI、双膦酸盐,止痛治疗的思考及实施,目的： 尽快缓解疼痛 尽可能恢复活动能力（日常活动） 尽量减少患者的不适（疾病症状、副反应） 止痛治疗以及不良反应的处理不能影响抗肿瘤治疗 药物选择：奥施康定 20mg q12h（2008-6-20） 副反应预防： 便秘乳果糖溶液 15ml 1/日，嘱多饮水、进食水果，特别是香蕉，麻油菜汤、黄瓜；六味地黄丸 恶心呕吐无 疗效：疼痛缓解，未出现便秘，呕吐；化疗时给予常规止吐治疗，未出现腹泻。2周后奥施康定剂量降至10mg q12h,止痛治疗及相关副反应随访情况,随访时间：至2008-10-27（共4月余） 化疗情况：FOLOFIRI 化疗8周期 骨转移处理：帕米膦酸钠 90mg /月 疼痛药物：奥施康定 10mg q12h AE发生情况：偶有排便费力、大便干结，无呕吐 治疗方案：乳果糖 15ml，偶用 蜂蜜，多饮水、进食水果，活动增加,疼痛加重后剂量滴定与便秘的处理,缓泻剂随阿片类剂量增加而增加,不同机制缓泻剂联合，直肠用药是最后采取的措施,联合其他机制止痛药减少阿片类用量,联合辅助用药增加止痛效果,滴定幅度 50-100%,该病例疼痛处理总结,癌性慢性疼痛（骨痛），重度 经过长达6个月的剂量滴定，奥施康定剂量达240mg/日（等效吗啡口服剂量360mg） 剂量滴定过程中，经过抗肿瘤治疗、骨吸收抑制剂使用，疼痛一度减轻，阿片类剂量减少50%，稳定达4月余 阿片类治疗过程中未出现恶心呕吐、镇静、呼吸抑制、尿潴留等不良反应 主要不良反应为便秘，随剂量增加有加重现象 通过预防性以及治疗性使用缓泻剂，便秘能控制，偶需采取直肠手段。未影响阿片类药物的使用,疼痛处理过程中的“满意” 与“不满意”,疼痛控制较满意 对出现便秘的危险因素有充分的认识（卧床、神经压迫、抑郁） 经预防性使用缓泻剂，便秘的发生在可控制的范围 随剂量增加，便秘的预防方案随着调整 未出现其他不良反应,某些阶段奥施康定剂量增加幅度不够 便秘预防措施有时不能完全落实 病人和家属的教育需进一步加强 未行骨转移病灶的止痛性放疗（病人拒绝），活动后疼痛控制不佳,病人的舒适度 病 人 的 功 能,止痛治疗的终极目的,