毒理洋地黄类药物.ppt

洋地黄类药物,洋地黄类药物有多种，主要包括洋地黄毒苷、地高辛、西地兰、毒毛旋花子苷K等，具有增强心脏收缩力，提高心肌兴奋性的作用，是目前治疗心力衰竭最常用的强心药物，同时也可用于治疗某些快速心律失常，如心房颤动、心房扑动以及室上性心动过速等。,一.概述,虽近年来随着血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)逐渐成为心衰治疗的“基石”，洋地黄类药由原来的主导地位变为辅助地位，但仍是治疗心衰价廉、有效、较安全、不可缺少的常用药物。洋地黄类药物的共同特点是有效治疗量、中毒量和致死量三者相当接近，再加上对药物的耐受性个体差异较大，故容易发生中毒。,一.概述,1.正性肌力作用： 三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质代谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。 洋地黄与细胞膜上Na+-K+-ATP酶相结合并抑制其活性。体内条件下，治疗量强心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少。胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加。,二.洋地黄类药物的作用机制,对Ca2+而言，结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，使每一动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心甙作用下，心肌兴奋时，有较多的Ca2+释放，心肌细胞内Ca2+浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌收缩力。,二.洋地黄类药物的作用机制,2负性频率作用： 即减慢窦性频率，对慢性心衰而窦律较快者尤为明显。这一作用由强心甙增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。主要是增敏窦弓压力感受器的结果。,二.洋地黄类药物的作用机制,因慢性心衰时感受器细胞Na+-K+ -ATP酶活性增高，使胞内多K+，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，乃使交感神经及RAAS功能提高。强心苷直接抑制感受器Na+-K+ -ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。,二.洋地黄类药物的作用机制,3.心脏电生理作用： A.通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，降低窦房结自律性；减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率 B.通过抑制钠-钾-ATP酶，使最大舒张电位减小，接近阈电位，导致自律性增加提高普肯野纤维自律性 C.由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动过速和房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤颤，缩短普肯野纤维有效不应期。,二.洋地黄类药物的作用机制,4、对神经内分泌系统的影响 A.可抑制心力衰竭时内分泌系统的过度激活，增加迷走神经的活性，降低交感神经的兴奋性。 B.心力衰竭病人使用地高辛后，肾素活性下降，血管紧张素（Ang）和醛固酮水平降低；多种血管活性物质如：精氨酸加压素等活性降低；血浆去甲肾上腺素浓度下降；心利钠肽分泌增加，心利钠肽受体的敏感性增加；心肺压力感受器的敏感性得到改善。,二.洋地黄类药物的作用机制,5、对肾脏的影响 洋地黄增加肾小球滤过率，抑制肾小管亨氏袢上升支对钠的重吸收有利尿排钠作用，从而减少循环血容量，有利于心衰的控制。,二.洋地黄类药物的作用机制,不同类型与剂量的洋地黄在体内的吸收、代谢与排泄是不同的，而且其代谢的快慢除决定于与血浆蛋白结合程度外，还与电解质紊乱、酸碱平衡、缺氧、肾功能障碍、维生素类缺乏等因素有关。,三.洋地黄类药物的药代动力学,1.西地兰：在血浆中有15-25与白蛋白相结合，静 脉注射10min起效，1-2 h达最高疗效，半衰期为33h。在体内需经3-6d方能完全消失。 2.毒毛旋花子苷K：完全不与血浆蛋白结合，口服仅吸 收3-10，静脉注射5min起效，1h达高峰，半衰期不到24h。在体内约1-4d完全消失。,三.洋地黄类药物的药代动力学,3.地高辛：口服对胃肠吸收率个体差异颇大，为50- 90不等，口服后1-2 h、静脉注射10-15 min起效。约7-73与血浆白蛋白结合，半衰期为24-48 h。需3-6 d才能排尽，主要经肾排出，肾功能障碍者慎用。 4.洋地黄毒苷：口服100吸收。口服后2 h、注射后30min起效。在血浆中5090与蛋白结合，半衰期为4-6d。在肝内迅速代谢，部分经肾、部分经肝肠排出，肝功能不全时慎用。,三.洋地黄类药物的药代动力学,1.适应证：各种原因引起的充血性心衰特别是低排血量型心衰，使用洋地黄目的在增强心肌收缩力。心脏病患者输血、输液及合并妊娠感染时适当应用洋地黄，可能具有预防心衰发生的作用；快速型室上性心律失常：指非洋地黄引起的室上性心动过速、房颤、房扑，特别伴有心衰者更适用，对心衰引起的房早洋地黄疗效更加明显。,四.洋地黄类药的适应证与禁忌证,2.禁忌证：洋地黄过量；洋地黄过敏；十分严 重的安静心衰以及由于心肌缺乏合成能力如缺氧、缺血 或代谢毒物所致耗竭性心衰，应用洋地黄往往无效，且 易中毒；低钾所致的心律失常，在未纠正电解质紊乱 前禁用洋地黄。,四.洋地黄类药的适应证与禁忌证,3.在若干病变及特殊情况下洋地黄的应用如下。二尖瓣狭窄：高度二尖瓣狭窄应用大剂量洋地黄制剂；室性心律失常：非洋地黄所致的心衰合并室性早搏，用洋地黄可使室性早搏减少或消失，如室速确是充血性心衰的结果，而不是洋地黄中毒所致，利用洋地黄有效；预激综合征：当预激合并室上速或快速房颤一般不用洋地黄，否则加重附加传导而引起更严重心律失常。,四.洋地黄类药的适应证与禁忌证,4.心肌病：洋地黄适用于治疗继发性心肌病的心脏扩大和充血性心衰，对原发性心肌病，在无特殊疗法前洋地黄作为常规治疗是合理的，肥厚型梗阻性心肌病(包括IHSS)洋地黄禁用。但当晚期心衰或快速房颤时慎用小剂量洋地黄。,四.洋地黄类药的适应证与禁忌证,5.急性心肌抗容(AMI)：AMI后48小时内，如发生心衰，特别是急性肺水肿，洋地黄不应作为首选药物，而用利尿或血管扩张剂，48小时后，心衰仍未控制考虑小量应用强心剂；当AMI并发阵发性室上性心动过速、快速房颤或房扑时，尤其伴心衰者，采用快速作用制剂-西地兰；当AMI合并心源性休克时，不主张用洋地黄，若AMI合并休克又有心脏扩大时，仍可应用洋地黄。,四.洋地黄类药的适应证与禁忌证,6.心绞痛：心绞痛又有心脏扩大或充血性心衰可用洋地黄，稳定型心绞痛而心功能正常者禁忌。 7.肺源性心脏病：应用洋地黄指征是，感染已被控制，气道已通畅，呼吸功能已改善，利尿剂暂有效而反复浮张，心衰症状仍较明显者；肺心病晚期：明显有心衰者应用小剂量，但不能以心率作为用药剂量的指标。,四.洋地黄类药的适应证与禁忌证,8.房室传导阻滞：I度房室传导阻滞慎用洋地黄。、度以上房室传导阻滞伴心竭时，最好在起搏器下使用。 9.电复律：电复律前24h，禁用洋地黄。,四.洋地黄类药的适应证与禁忌证,五.洋地黄中毒,1.临床表现：洋地黄中毒早期表现为消化道症状(食欲不振、恶心、呕吐等),但这要与洋地黄类制剂用量不足而致的心功能不全时的胃肠道症状相区别; 洋地黄中毒的重要表现是心毒性反应,为各类心律失常，最常见者为室性期前收缩，多表现为二联律，非阵发性交界区心动过速，房性期前收缩，心房颤动及房室传导阻滞。,快速房性心律失常又伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现。洋地黄可引起心电图ST-T改变，但不能据此诊断洋地黄中毒。其他表现中枢神经的症状如视力模糊、黄视、倦怠等在应用地高辛时十分少见，特别是普及维持量给药法以来更为少见。,五.洋地黄中毒,2.洋地黄中毒机制： 钠-钾-ATP酶抑制活性大于30%可能出现毒性反应，大于60-80%时可产生明显毒性反应。 钙超载和细胞内K+低。中毒量强心甙严重抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内Na+、Ca2+大量增加，也使细胞内K+量明显减少，最大舒张电位减小，导致心细胞自律性增高，容易引起心律失常。 中毒的强心苷可以作用中枢延髓极后区，明显增高外周交感神经张力，同时重度抑制钠-钾-ATP酶，可以引起各种心律失常,五.洋地黄中毒,五.洋地黄中毒,3.洋地黄中毒的预防：详细询问患者用药史，2周内用过慢效洋地黄毒苷者，应适当减少剂量。根据患者年龄、体重、心功能状态、肾功能状态及临床合并症，制定个体化用药方案是预防洋地黄中毒的关键。及早发现并消除中毒促发因素，并根据实测血药浓度合理调整用药剂量，是有效的预防措施。通过实施上述预防措施，洋地黄临床中毒事件的发生率及严重程度可显著降低。,4.洋地黄中毒的治疗 立即停药：停用洋地黄、排钾利尿剂及糖皮质激素。 对症治疗：剧烈呕吐者，可用甲氧氯普胺口服或肌内注射，对无效者还可给予昂丹司琼(枢复宁)口服或静脉注射，8mg次，3次d；也可用格雷司琼(格拉司琼，康泉)3 mg加入20-50 mL葡萄糖溶液或生理盐水中缓慢静脉注射。,五.洋地黄中毒,纠正心律失常： A、轻度心律失常：单发性室性期前收缩、I度房室传导阻滞等停药后常自行消失。 B、快速型心律失常：钾盐：有室性期前收缩时，可给予10氯化钾溶液，10-15 mL次，3次d，口服，至心律恢复后停用。严重者用10氯化钾1.5g加入灭菌生理盐水500mL，以lmLmin速度静脉滴注(心电监护下)，至心律恢复正常或出现血钾过高症状时即停止静脉滴注。有心率过慢或、度以上房室传导阻滞者禁用氯化钾。,五.洋地黄中毒,苯妥英钠：对室性心律失常疗效好，可作首选。初用量100mg加注射用水20mL稀释后缓慢静脉注射(历时2-3min)，按需10-15min重复1次，至心律失常中止或出现不良反应止，总量500 mg。病情较轻时也可口服100mg次，3-4次d。利多卡因：对室性心律失常疗效好，初用量50-100mg，缓慢静脉注射(历时2-3min)，必要时隔5 min重复(共重复l-2次)，1h内300mg，如需要可随后以5葡萄糖稀释后以1-4mgmin速度静脉滴注。,五.洋地黄中毒,普萘洛尔：对室上性心律失常疗效较好，1-3mg次，1mgmin的速度缓慢静脉注射，必要时2 min后可重复1次，以后隔4h1次。病情较轻者可口服10-30mg次，3-4次d。电复律一般禁用，因易致心室颤动。,五.洋地黄中毒,C、窦性心动过缓或严重房室传导阻滞：阿托品0.5-1mg，皮下或静脉注射，必要时l-2h后可重复1次，如无效可改用异丙肾上腺素0.5-1mg加入5葡萄糖200-300mL中缓慢静脉滴注。一般不需安置临时心脏起搏器。 特效解毒药：对可能有生命危险的洋地黄中毒，可经膜滤器静脉给予地高辛特异抗体片段(Fab)，每40mgFab大约结合0.6mg地高辛或洋地黄毒苷。,五.洋地黄中毒,其他 依地酸二钠：能络合钙离子，降低血钙浓度，减轻强心苷的毒性。该药对强心苷中毒诱发的室性心律失常和房室传导阻滞有一定疗效，作用快，但作用短暂。当禁用氯化钾或苯妥英钠或应用无效时，可用依地酸二钠治疗。用法：1-3g次，用50葡萄糖溶液20-40mL稀释后缓慢静脉注射，或4-6g用葡萄糖盐液500 mL稀释后干1-3 h内静脉滴完。硫酸镁：低镁血症时易发生强心苷中毒。若强心苷中毒伴低镁血症时，可以1mgmin的速率缓慢静脉注射20硫酸镁溶液20mL。,五.洋地黄中毒,1.注意应用的时机：目前多主张在利尿剂、ACEI(或ARB)和受体阻滞剂治疗过程中持续有心衰症状的患者，可考虑加用洋地黄。 2.注意用量的个体化：洋地黄负荷量和维持量个体差异很大，且治疗量与中毒量较接近，出现中毒时已为致死量的40-50，故用药应根据具体情况调节剂量。早产儿,六、洋地黄应用注意事项,、新生儿、老年人、肾功能减退者，因地高辛80以原形从肾脏排泄，故地高辛用量宜小，或改用洋地黄毒苷。肝功能不良者，因洋地黄毒苷主要在肝代谢，可选地高辛，且剂量应小。心肌情况不佳(心肌炎、肺心病、急性心肌梗死)时，患者对洋地黄较敏感而易中毒，此时用药要特别谨慎，一般可选用快速类制剂，用量宜偏小电解质紊乱(低钾、,六、洋地黄应用注意事项,低镁)、酸碱平衡失调对洋地黄的敏感性增高，容易引起中毒，应减少用量，并应及时纠正电解质、酸碱平衡紊乱。,六、洋地黄应用注意事项,3.注意某些药物的影响：吗啡类、抗胆碱能药物、抗生素(青霉素、红霉素、氯霉素、新霉素、四环素)、抗炎镇痛药、抗心律失常药(受体阻滞剂、奎尼丁、异搏定、胺碘酮、地尔硫荸)、降压药(硝苯地平、利血平、胍乙啶)、肾上腺皮质激素、利尿剂(螺内酯)等可增加洋地黄的吸收，提高血药浓度和延长半衰期，故洋地黄与这上述药物合用时，应适当减少,六、洋地黄应用注意事项,剂量。消胆胺、胃复安、抗酸剂(氢氧化铝、三硅酸镁)可降低地高辛在胃肠道的吸收；酚妥拉明、硝普钠等血管扩张剂可加速地高辛从肾脏排泄；苯妥英钠、苯巴比妥、保泰松可加速洋地黄在肝内代谢，这些均使洋地黄血药浓度降低，故洋地黄与上述药物合用时，应适当增加剂量。,六、洋地黄应用注意事项,1.洋地黄制剂按起效时间可分为两种：一种为速效制剂，以毛花苷C(西地兰)及毒毛花甙K等为代表。另一种为缓效制剂，以地高辛及洋地黄毒苷等为代表。目前常用的有毛花苷C：适用于急性心衰或慢性心衰加重时，特别适用于心衰伴快速心房颤动者。地高辛：适用于中度心衰维持治疗。,七、洋地黄制剂选择,2.心力衰竭严重、心肌损害明显者，宜选用作用快、体内贮存时间短、排泄快的洋地黄制剂；心率在120次min以上伴有心律不齐者，选用西地兰为宜；心率在110次min以下，心律规则者选用毒毛旋花子苷K为宜；重症心力衰竭急性期多用洋地黄注射剂；而慢性充血性心力衰竭及维持治疗期，则用口服制剂；伴有肝功能不全者多选用地高辛制剂；肾功能不全者宣选用洋地黄毒苷类制剂；在2周内用过洋地黄制剂而目前又急需试用时，可选用小剂量西地兰或地高辛，而不可用毒毛旋花子苷K或洋地黄毒苷。,七、洋地黄制剂选择,洋地黄,谢 谢,