抑制细菌蛋白质合成的抗菌药 (2).ppt

1,抑制细菌蛋白质合成的抗菌药,大环内酯类,林可霉素类,四环素类,氨基糖苷类,氯霉素,甘氨酰四环素,奎奴普丁,达福普汀,利奈唑胺,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,THE AMINOGLYCOSIDES: 1944-1975,5,结构：由氨基环醇与氨基糖分子由配糖键连接成苷。 来源： 天然类（由链霉菌产生）：如链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素等 ；（由小单胞菌产生）如庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星等 半合成类：由某些天然氨基苷类经改造结构获得，卡那霉素-阿米卡星，西索米星-奈替米星等。 用药注意：与-内酰胺类合用时不能混合于同一容器,6,氨基糖苷类药物共性,作用机制,抑制细菌蛋白质 合成全过程,使细菌胞膜缺损导致胞膜通透性增加,7,耐药机制 膜通透性降低 产生钝化酶 靶位的修饰,8,抗菌谱：静止期杀菌 需氧的 G- 杆菌（包括绿脓杆菌） 对MRSA和MRSE有效 耐酸性结核杆菌 链霉素（第一个用于临床的抗结核药） 阿米卡星,9,体内过程 口服难吸收，注射 分布 血浆蛋白结合率血药浓度10-50倍（肾毒性） 透过胎盘，不能透过血脑屏障 排泄 以原形经肾小球滤过排出，T1/2在肾衰竭时比正常人延长20-30倍,10,不良反应（危险因素） 连续使用5天以上 剂量过大 老人或小孩 肾功能不全 联合使用袢利尿剂或肾毒性药物 需监测血药浓度.,1）耳毒性 前庭功能损害：眩晕、头晕、恶心、呕吐、眼球震颤等 耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或永久性耳聋,机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍，造成毛细胞损伤,预防： 1、观察、询问早期症状。定期检查听力。 2、禁与其他耳毒性药物如万古霉素、速尿、甘露醇等合用。 3、H1受体阻断剂可掩盖耳毒性，避免合用。 4、老人慎用，禁用于孕妇、儿童。,2）肾毒性 损害近曲小管上皮细胞 轻：肾小管肿胀 重：肾急性坏死,1.定期肾功能检查 2.肾功能损害者慎用、禁用 3.避免与肾毒性药物合用。,3）神经肌肉麻痹 心肌抑制、血压下降、呼吸衰竭 与剂量及给药途径有关。机制是：与突触前膜上“钙结合部位”结合，从而阻止Ach释放，神经肌肉传导阻断 防治：避免静注 or 过快的静滴; 避免合用肌松药； 用钙剂和新斯的明治疗。,4）过敏反应 链霉素过敏性休克发生率仅次于PG,14,常用药,链霉素（streptomycin）,最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的抗结核药（需与其它抗结核药合用），对G-杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效 鼠疫与土拉菌病（兔热病）的首选药 +四环素 心内膜炎 +青霉素或氨苄西林 过敏反应：过敏性休克 现用现配 肾损害最轻,15,庆大霉素（genetamicin）,多种G-杆菌包括绿脓杆菌感染 +羧苄西林 绿脓杆菌感染，不可混滴 +羧苄西林/头孢菌素:未明原因的G-杆菌混合感染 口服: 泌尿系和肠道术前预防和术后感染 肾毒性较高，耳毒性以前庭损伤为主,16,卡那霉素 （kanamycin）,抗菌谱与链霉素相似。抗结核二线药 毒性大、易耐药。现较少应用，,妥布霉素 （tobramycin）,对绿脓杆菌抗菌作用强，是庆大霉素2-5倍，对庆大霉素耐药者仍有效 不良反应庆大霉素,17,阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）,抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效 对肠道G-杆菌、绿脓杆菌产生的钝化酶稳定 与-内酰胺合用有协同作用 不良反应较轻，但仍可致听力损害。 用于治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所引起的感染。,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,19,基本结构：14-16元大环内酯环 第一代 红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 第二代 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗他霉素 第三代 泰里霉素 喹红霉素,20,第二代特点（与第一代比） 1）对胃酸稳定，生物利用度提高； 2）血药浓度及组织浓度高； 3）半衰期延长； 4）抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5）有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6）主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7）不良反应较少,21,抗菌作用机制 抑制蛋白质合成（与核蛋白体50s亚基呈不可逆的结合）（结合位点与林可霉素和氯霉素非常接近，合用可发生竞争性拮抗作用，并增加细菌耐药性） 快速抑菌剂，高浓度可杀菌 哺乳动物的核糖体与细菌核糖体构成不同，故该类药对哺乳动物几乎无影响。,22,耐药 特点： 1.易耐药，停药易恢复；2.存在不完全交叉耐药性。 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。 对第一代大环类耐药的菌株对第二代仍敏感。 对第二代大环类耐药的菌株对第一代也耐药。 机制：改变靶位结构；产生灭活酶；主动流出增加；,抗菌谱: 与PG相似，用于PG过敏或对PG耐药。,军团杆菌病,临床应用, 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选 ； 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。,25,体内过程 可被胃酸破坏（肠衣片） 分布：广泛（除脑脊液），可透过胎盘； 红霉素能进入前列腺，并聚积在肝脏 代谢：肝 排泄：胆汁、肠肝循环 肾 碱化尿液，增强抗菌能力，治疗泌尿系统感染,26,不良反应 胃肠道反应 (antibiotic-associated colitis reported；伪膜性肠炎)：口服红霉素偶可致肠道菌株（难辨的梭状芽胞杆菌）失调引起伪膜性肠炎。用万古霉素、甲硝唑治疗) 属二重感染。 过敏反应 肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可恢复正常,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,28,作用机制和耐药机制同大环内酯类药物； 抗菌谱：较窄 G+和厌氧菌 强： G+球菌（耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌） 敏感的 G+杆菌（白喉杆菌） 厌氧菌 克林霉素作用最强（强于灭滴灵） 主要特点：骨组织分布浓度高 应用：金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选） 厌氧菌与需氧菌的混合感染。 主要不良反应：胃肠道反应（伪膜性肠炎）；中性粒细胞减少；肝功能异常,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,30,广谱，尤对厌氧菌作用佳 Restricted to life-threatening infections for which no alternatives exist because of its toxicity. 抗菌作用机制同大环内酯类.,31,【临床应用】：严格掌握适应证 可用于伤寒、副伤寒及其他沙门菌属感染，首选为喹诺酮类和第三代头孢类。 严重的耐药菌感染的细菌性脑膜炎、脑脓肿 用于立克次体感染的孕妇、儿童等,32,【不良反应】 血液系统毒性：抑制骨髓造血系统 1）可逆性血细胞减少：常见。发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。贫血、粒细胞减少、血小板减少 2）不可逆性再障：死亡率高变态反应。发病率与剂量和疗程无关。 灰婴综合症：新生儿，早产儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，及肾功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大而致中毒。表现为循环衰竭、呼吸困难、皮肤苍白和发绀。,33,【不良反应】 溶血性贫血：G-6-PD缺乏 二重感染 过敏反应 胃肠道反应和肝损害,一、氨基糖苷类 二、大环内酯类 三、林可霉素类 四、氯霉素类 五、四环素类,天然四环素类,四环素,金霉素,土霉素,半合成四环素类,强力霉素,美满霉素,替加环素,37,G-杆菌 经外膜膜孔蛋白被动扩散入内 转运至胞质内需耗能 与核糖体呈30S 亚基可逆性结合，抑制蛋白质合成。 G+的抗菌机制尚不清楚。,作用机制,The tetracyclines block bacterial translation by binding reversibly to the 30S subunit and distorting it in such a way that the anticodons of the charged tRNAs cannot align properly with the codons of the mRNA.,抗菌谱,Rickettsia-Prowazekii （普罗沃泽克-立克次体，简称普氏立克次体）,40,体内过程 吸收 口服（空腹） Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+等金属离子能和四环素螯合 分布广泛，血浆蛋白结合率低，易通过胎盘，沉积在胎儿的骨骼、牙齿 原形经肾排泄，肠肝循环。,不良反应 胃肠道反应 二重感染长期应用广谱抗菌素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内大量繁殖。多见于儿童、老人、体质衰弱者使用GCS或免疫抑制药，表现： 1）真菌感染（白色念珠菌） 2）伪膜性肠炎（难辨梭状杆菌）治疗万古霉素、甲硝唑 对骨骼和牙齿生长的影响： 1）四环素牙（四环素-钙-磷酸盐）； 2）抑制骨质生成，骨骼呈黄色,42,Tigecycline,作用机制: as tetracyclines 广谱抑菌剂： including MRSA, MRSE and VRE etc. 耐药机制: as tetracyclines 副作用: less and slighter than tetracyclines.,6) Quinupristin/Dalfopristin,Mixture of two streptogramins ratio=3:7 Employed in the treatment of Vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VRE). Bind to 50S subunit separately. IV or IM Adverse effects: venous irritation, arthralgia and myalgia and hyperbilirubinemia. Inhibit the cytochrome P450.,7) Linezolid,Combat resistant G+ organisms such as MRSA, VRE E. faecalis and penicillin-resistant streptococci.,45,抑制细菌蛋白合成的抗菌药有几类？各举出1-2种代表药。 四环素、氨基糖苷类和大环内酯类抗菌素的作用机制及耐药机制、抗菌谱及临床应用、不良反应。 氯霉素对血液系统的毒性有哪些，与剂量和疗程的关系如何？,Questions,46,多肽类抗生素,特点：抗菌作用强 抗菌谱窄: 对G+菌作用强大（耐青霉素的金葡菌MRSA和耐多种药物的球菌）。G-菌无效。 杀菌药 口服不吸收，肌注刺激性强， 宜静脉给药 毒性较大，肾毒性尤为突出，不作常规首选药,47,多肽类,A.多粘菌素类仅对 G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 B.多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 C.多粘菌素类的主要不良反应：肾毒性,