糖尿病的胰岛素治疗.ppt

糖尿病糖尿病胰岛素治疗胰岛素治疗 胰岛细胞的种类胰岛细胞的种类 细细胞种类类 (主要类类型) 约约占胰岛细岛细 胞 总总数的% 分泌物 A细细胞()20%胰高血糖素 B细细胞()75%胰岛岛素、C肽肽及胰岛岛 素原 D细细胞()3-5%生长长抑素及小量胃泌 素 F细细胞(PP)2%胰多肽肽 胰岛素的结构 SSA链 B链 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 1510 15 21 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 胰岛素结构胰岛素结构 l l 胰岛素是由胰岛素是由5151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素 l l 分子量为分子量为57345734道尔顿道尔顿 l l A A链：链：2121氨基酸；氨基酸；B B链：链：3030氨基酸氨基酸 l l 酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.3 l l 不同物种的胰岛素不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同氨基酸序列组成不同 胰岛素的发现，生产，改进胰岛素的发现，生产，改进 胰岛素分离研究小组胰岛素分离研究小组 l l 19211921年夏天年夏天 l l 多伦多大学多伦多大学 l l J.J.R Macleod J.J.R Macleod 生理学教授生理学教授 l l Frederick Grant Frederick Grant BantingBanting 外科医生外科医生 l l Charles H. Best Charles H. Best 医学院学生医学院学生 早期的实验早期的实验 l l 结扎狗的胰腺导管并切除胰腺结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 l l 将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有RingerRinger氏液的冷却过氏液的冷却过 的研钵中的研钵中 l l 将混合物冷冻将混合物冷冻 l l 几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵 捶浸软捶浸软 l l 液体通过纸张被过滤出来液体通过纸张被过滤出来 l l 过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射 在狗身上的实验在狗身上的实验 l l 19211921年年7 7月月3030日给糖尿病狗注射了胰腺提取物日给糖尿病狗注射了胰腺提取物 l l 血糖水平有明显下降血糖水平有明显下降 l l 19211921年年1212月底月底James B. James B. CollipCollip加入了研究小加入了研究小 组，组，改进了提取、分离、纯化的方法改进了提取、分离、纯化的方法 19231923年诺贝尔奖授予年诺贝尔奖授予 胰岛素的发明者胰岛素的发明者 上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935) 历史上第一位历史上第一位 接受胰岛素注射的患者接受胰岛素注射的患者 l l 1414岁的男孩，处于死亡边缘岁的男孩，处于死亡边缘 l l 19221922年年1 1月月1 1日接受胰岛素注射日接受胰岛素注射 -注射部位形成脓肿注射部位形成脓肿 l l 1 1月月2323日再次接受日再次接受CollipCollip提取提取 的胰岛素注射的胰岛素注射-血糖正常，血糖正常， 尿糖及尿酮体消失尿糖及尿酮体消失 l l 生存到生存到2727岁岁 Leonard Thompson 胰岛素的双时相分泌 03060 g / ml 100 75 50 25 时间 (分) 注射葡萄糖 第一时相 35分钟 第二时相 3060分钟 药用药用胰岛素种类胰岛素种类 l l 动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素 l l 人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组基因重组人胰人胰岛岛素素 预混人胰岛素预混人胰岛素 l l 胰岛素类似物胰岛素类似物 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 胰岛素的来源和纯化 l l 动物胰岛素：猪、牛动物胰岛素：猪、牛 l l 人胰岛素：人工合成人胰岛素：人工合成 l l 两种合成方式：两种合成方式： 大肠杆菌大肠杆菌 酵母菌（酵母菌（yeast)yeast) l l 人和动物的差别：人和动物的差别： 结构结构 纯度纯度 亲水性亲水性 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 B30A8A10 人胰岛岛素苏苏氨酸苏苏氨酸异亮氨酸 猪胰岛岛素丙氨酸苏苏氨酸异亮氨酸 牛胰岛岛素丙氨酸丙氨酸缬缬氨酸 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 1510 15 21 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S SS 动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用 l l 免疫反应免疫反应 l l 胰岛素胰岛素耐药耐药 l l 高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生 l l 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩 l l 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留） 胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类 l l 超短效超短效 l l 速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物： AspartAspart, , LisproLispro l l 短效胰岛素短效胰岛素 l l 可溶性胰岛素可溶性胰岛素: : ActrapidActrapid l l 中效中效胰岛素胰岛素 l l 锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液， NPHNPH l l 长效胰岛素长效胰岛素 l l 锌悬浊液锌悬浊液: : PZIPZI l l 长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物 : : DetemirDetemir，GlarginGlargin 目前目前短效短效胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题 l l 皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢 l l 作用时间长作用时间长 l l 早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险 升高升高 l l 餐前餐前3030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素依从性差依从性差 临床需要起效更快的胰岛素制剂 - 速效胰岛素类似物 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 l l 目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代 谢比单体胰岛素慢谢比单体胰岛素慢 l l 胰岛素胰岛素B B链第链第2828位是容易聚合的关键部位位是容易聚合的关键部位( (B B28 28是脯 是脯 氨酸氨酸) )，使用基因重组技术，使用基因重组技术, ,将该位置氨基酸进行将该位置氨基酸进行 替换替换 l l 替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性- - 与锌离与锌离 子的亲和力较低子的亲和力较低, , 吸收快吸收快, , 代谢快，作用时间短代谢快，作用时间短 速效胰岛素类似物的种类速效胰岛素类似物的种类 l l Insulin Insulin AspartAspart, , 商品名诺和锐商品名诺和锐, , 丹麦诺和诺丹麦诺和诺 德公司生产德公司生产 l l Insulin Insulin LisproLispro， 商品名优泌乐，美国礼来商品名优泌乐，美国礼来 公司生产公司生产 胰岛素类似物胰岛素类似物InsulinInsulin AspartAspart 的特性的特性 l l 独特的人胰岛素类似物独特的人胰岛素类似物 l l 使用基因技术重组而成使用基因技术重组而成 l l B28B28位的脯氨酸位的脯氨酸 ( (Pro) Pro) 被天门冬氨酸被天门冬氨酸 ( (Asp)Asp)所替代，所替代， l l 减少六聚体聚合反应减少六聚体聚合反应 l l 比常规胰岛素吸收更为迅速比常规胰岛素吸收更为迅速 l l 可以安全有效地应用于可以安全有效地应用于CSIICSII 速速效胰岛素类似物的优点效胰岛素类似物的优点 l l 可获得可获得较低的餐后较低的餐后1 1小时和小时和2 2小时血糖小时血糖，更好的更好的 降低降低HbA1c HbA1c 的效果的效果 l l 低血糖发生较少低血糖发生较少 l l 更灵活的生活方式更灵活的生活方式 l l 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控 制更有效制更有效 预混速效胰岛素类似物 l将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物 预混，分别补充餐后胰岛素和基础胰岛素 l保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病 患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖 l提供平稳的基础胰岛素补充 预混速效胰岛素类似物 诺和锐30 含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的 结晶门冬胰岛素 作为30R的替代产品，保持减少注射次 数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低 血糖的危险 适合于大多数2型糖尿病患者 门冬胰岛素吸收迅速，控制餐 后高血糖 诺 和 锐 30 精蛋白门冬胰岛素结晶提供基 础胰岛素水平 更接近生理性胰岛素分泌模式 生理性胰岛素分泌模式 门冬胰岛素 精蛋白结晶门冬胰岛素 诺和锐 30 目前中效人胰岛素的不足 l以结晶态存在，注射前需要混匀 l皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定 l有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖 理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳 定，药代动力学曲线平缓无峰 长效胰岛素类似物 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 DetemirDetemir可与血液循环中的白蛋白结合可与血液循环中的白蛋白结合, ,循循 环于血液中环于血液中, ,并可与细胞胰岛素受体结合并可与细胞胰岛素受体结合, ,同同 时脱离白蛋白。时脱离白蛋白。 上述上述DetemirDetemir - -白蛋白复合白蛋白复合 物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注 射，控制基础血糖，而不易引起低血糖射，控制基础血糖，而不易引起低血糖 胰岛素使用适应胰岛素使用适应证证 l l 1 1 型糖尿病型糖尿病 l l 2 2型糖尿病型糖尿病 l l 口服药口服药无效者无效者 l l 急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症 l l 应激情况应激情况( (感染感染, ,外伤外伤, ,手术等手术等) ) l l 严重疾病严重疾病 ( (如结核病如结核病) ) l l 肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭 l l 妊娠妊娠糖尿病糖尿病 l l 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增 多多症症, ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等 胰岛素给药方法 l皮下注射 l肌肉注射 l静脉输注 l胰岛素泵输注 l其他研究中的给药方式（粘膜吸收、 肺吸入、口服等） 替代治疗其他办法 v3次胰岛素注射方案：R-R-RNPH三餐前注射。 优点：比次接近生理需求。 缺点：晚餐前NPH量大时，半夜容易发生低血糖，量不足时容 易 使FBG增高。 v 4次胰岛素注射：R-R-R-NPH三餐前和睡前注射。常用的强化 治疗方法之一。 优点：剂量容易调整，使各段血糖得到满意控制 缺点：全天需要次注射胰岛素，顺应性降低； 胰岛素极度缺乏时一次NPH不能满足全天的基 础量，需要另一次NPH。 替代治疗其他办法 v3次胰岛素注射方案：R-R-RNPH三餐前注射。 优点：比次接近生理需求。 缺点：晚餐前NPH量大时，半夜容易发生低血糖，量不足时容 易 使FBG增高。 v 4次胰岛素注射：R-R-R-NPH三餐前和睡前注射。常用的强化 治疗方法之一。 优点：剂量容易调整，使各段血糖得到满意控制 缺点：全天需要次注射胰岛素，顺应性降低； 胰岛素极度缺乏时一次NPH不能满足全天的基 础量，需要另一次NPH。 预混型人胰岛素(诺和灵30R或诺和灵50R每日注 射两次 替代治疗替代治疗 诺和灵30R或50R (瓶装或笔芯) 诺和灵30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分 注射部位注射部位- -皮下皮下 l l 腹部腹部- - 吸收最快吸收最快 l l 上臂上臂 l l 大腿大腿 l l 臀部臀部- - 吸收最慢吸收最慢 * * 注意经常更换注射部位注意经常更换注射部位 胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应 l l 低血糖反应低血糖反应 l l 水肿（水肿（4-64-6周）周） l l 眼屈光不正眼屈光不正 l l 2 2型肥胖病人体重增加型肥胖病人体重增加 l l 皮下脂肪萎缩或肥大皮下脂肪萎缩或肥大 l l 过敏过敏 l l 胰岛素耐药胰岛素耐药 胰岛素治疗致胰岛素治疗致低血糖低血糖的原因的原因 l l 1 1型糖尿病型糖尿病 l l 病程长，缺乏病程长，缺乏 拮抗调节反应拮抗调节反应 l l 强化强化治疗治疗 l l 2 2型糖尿病型糖尿病 l l 肾功能异常肾功能异常 l l 高龄高龄 / /丧失自理能力丧失自理能力 l l 未按时就餐未按时就餐, , 药物和过量药物和过量 l l 运动运动 l l 近期体重下降近期体重下降 l l 酗酒酗酒( (抑制拮抗激素反应抑制拮抗激素反应) ) l l 肝肾功能异常肝肾功能异常 l l 药物作用药物作用 ( ( 受体阻滞剂受体阻滞剂, , ACEI)ACEI) l胰岛素治疗期间体重增加的30%是由于非脂肪组织体 重指数(Lean Body Mass)增加所造成的 l胰岛素治疗引起的体重增加不是持续的，在开始的体 重增加 后，就会进入一个体重恒定期 l胰岛素治疗引起的体重增加有可能反映了在胰岛素治 疗开始 之前，代谢失衡期间的体重丢失得到了恢复 l非肥胖患者中，胰岛素治疗期间的体重增加水平与血 糖控制 改善程度之间存在着显著的相关关系 胰岛素治疗与体重改变 注射部位的反应注射部位的反应 动物胰岛素注射后的反应 胰岛素注射胰岛素注射笔的优点笔的优点 l l 简单简单, , 安全和有效安全和有效 l l 对于某些类型的患者特别对于某些类型的患者特别方便方便: : - - 繁忙及不规律的生活方式繁忙及不规律的生活方式 - - 手手抖抖 - - 视力欠佳者视力欠佳者 - - 需要多次注射需要多次注射 - - 频繁旅行者频繁旅行者 l l 规格齐全的规格齐全的 “ “笔芯笔芯”, ”, 提供了使用的灵活性提供了使用的灵活性 l l 可一次注射较大剂量的胰岛素可一次注射较大剂量的胰岛素 l l 为患者提供了舒服的注射方式为患者提供了舒服的注射方式 l l 笔样设计帮助患者笔样设计帮助患者克服对注射器的恐惧克服对注射器的恐惧 l l 剂量准确剂量准确, ,血糖控制良好血糖控制良好, ,低血糖发生减少低血糖发生减少 给药系统的进展给药系统的进展 l l 笔型笔型 注射系统取代传统注射器注射系统取代传统注射器 l l 一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，使用更一次性胰岛素注射笔，不必更换笔芯，使用更 加方便加方便 l l 更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统 l l 吸入式胰岛素吸入式胰岛素 更简单的胰岛素注射系统 预填充型胰岛素注射笔，将胰岛素和注射笔合二为一, 无需更换笔芯，更加易学易用。 更安全的胰岛素注射系统 超大剂量显示窗，剂量显示清晰 安全的剂量双向调节装置，并有清晰的声音提示 注射时所设定的剂量不会超过笔芯中剩余的胰岛素量， 确保注射准确的剂量 胰岛素泵胰岛素泵 l l 持续性皮下胰岛素输注持续性皮下胰岛素输注(CSII)(CSII) 可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量 和餐前追加剂量和餐前追加剂量 l l 人工胰腺人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置. .通过植入的葡通过植入的葡 萄糖感受器随时監測血糖变化萄糖感受器随时監測血糖变化, ,再由胰岛素泵按需要向皮再由胰岛素泵按需要向皮 下注入胰岛素下注入胰岛素 谢谢大家