西医药理学第1章 总论 第3节 药动学.ppt
2019/6/22,药物代谢动力学,1,第一章第三节,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,2019/6/22,药物代谢动力学,2,药物代谢动力学，简称药动学。是指研究机体对药物的处置过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的动态变化。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物的转运；代谢变化过程也称为药物的生物转化；药物的代谢和排泄合称为药物的消除。药物体内血药浓度随时间而变化的规律常用药动学参数来表示,2019/6/22,药物代谢动力学,3,一、 药物的跨膜转运,2019/6/22,药物代谢动力学,4,药物跨膜转运方式：,细胞外,细胞,被动转运,2019/6/22,药物代谢动力学,5,1简单扩散又称脂溶扩散（脂溶性药物） 药物通过生物膜的速度取决于膜两侧的浓度差和药物的油/水分布系数，药物的油/水分布系数是反映药物脂溶性的指标，其数值等于药物在油和水中溶解度的比值，数值愈大脂溶性愈高。 特点： 顺差转运不耗能不需要载体 2滤过又称膜孔扩散（水溶性药物） 特点：同上,被动转运,2019/6/22,药物代谢动力学,6,3.易化扩散 是指药物通过生物膜上的特异性载体进行不耗能的顺差扩散。(G、AA) 其特点为： 顺差转运； 细胞不消耗能量； 需要载体； 有饱和现象； 经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。,如：钠离子通过钠离子通道内流、 钾离子通过钾离子通道外流,2019/6/22,药物代谢动力学,7,（二）主动转运 特点： 逆差转运； 细胞需要消耗能量； 需要载体； 有饱和现象； 经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。,如：钠泵将钠离子泵出细胞外、 将钾离子摄回细胞内,2019/6/22,药物代谢动力学,8,体液pH值对脂溶扩散的影响 临床应用的绝大多数药物均为弱酸性或弱减性的弱电解质，在体液内均呈现不同程度的电离，分子型药物脂溶性高，极性低，易进行脂溶扩散通过细胞膜；而离子型药物脂溶性低，极性高，不易进行脂溶扩散通过细胞膜。,2019/6/22,药物代谢动力学,9,弱电解质药物的电离程度受其环境pH值大小的影响， 弱酸性药物在酸性环境(胃）中不易电离，分子型药物多，离子型药物少，药物的脂溶性高，易进行跨膜转运；而在碱性环境中却相反。 弱碱性药物在碱性环境中不易电离，分子型药物多，离子型药物少，脂溶性高，易进行跨膜转运；而在酸性环境中却相反。 酸性药 : 酸 (分子型) HA H+ + A (离子型) 碱 碱性药 : 碱 (分子型)BoH oH + B (离子型) 酸,2019/6/22,药物代谢动力学,10,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,2019/6/22,药物代谢动力学,11,二、药物的体内过程,2019/6/22,药物代谢动力学,12,药物的吸收 药物的吸收(absorption) 是指药物从用药部位越过生物膜进入血液循环的过程。药物吸收量的多少和吸收的速度，直接影响药物的作用强弱和起效快慢。,2019/6/22,药物代谢动力学,13,静脉吸入肌内皮下舌下及直肠口服皮肤,2019/6/22,药物代谢动力学,14,静脉注射给药时药物直接进入血液循环，无吸收过程，故起效最快。 吸入给药 是挥发性液体、气体麻醉药或分散在空气中的固体药物的给药途径。肺泡表面积大（约200m2），血流丰富(肺毛细血管面积80 m2 ) ，有利于和血中药物进行交换，肺既是药物的吸收器官，又是药物的消除器官。 皮下或肌内注射给药，药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。肌肉组织比皮下组织血管丰富。,2019/6/22,药物代谢动力学,15,舌下给药 舌下含药可从舌下毛细血管迅速吸收，无首过消除现象。但吸收面积小，药物难溶出，只适用于少数用药量小及脂溶性高的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等 直肠给药 直肠给药的目的主要是利用药物的局部作用，如用抗感染药治疗溃疡性结肠炎。直肠给药也能通过结肠粘膜吸收而发挥吸收作用，其优点是大约50%的吸收药物能直接进入腔静脉而避免肝脏的首过消除；避免药物对胃的刺激。但直肠吸收面积小，吸收速度慢而不规则，不少药物对直肠还有刺激作用,2019/6/22,药物代谢动力学,16,口服给药 口服给药药物从胃肠道粘膜吸收，因为胃内吸收面积小，药物在胃内的滞留时间短，所以药物在胃内吸收有限。小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大，肠腔内pH值4.88.2，弱酸药和弱碱药均易溶解吸收，所以小肠是药物吸收的主要部位。,2019/6/22,药物代谢动力学,17,其影响吸收的因素为：,药物的崩解度 胃肠液pH值 胃排空速度 食物 食物主要影响药物吸收的速度，大多数药物应空腹服药，对胃有刺激性的药物应在进餐时或餐后服用，以减少对胃的刺激 首过消除(first pass elimination) 是指口服药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门脉系统，有些药物在经过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。 如硝酸甘油口服，首过消除可灭活约90%，因此口服疗效差，需舌下给药,2019/6/22,药物代谢动力学,18,皮肤给药 (Transdermal) 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用，但一些脂溶性高的药物可制成透皮剂使用，作用可维持数天，如硝酸甘油贴剂贴于前臂内侧或胸前区，用于预防心绞痛发作,2019/6/22,药物代谢动力学,19,二、药物的分布(distribution) 是指血液循环中的药物，越过生物膜进入到细胞间液和细胞内液的过程。药物的作用强度取决于药物在作用部位的浓度，药物的分布直接关系到药物的疗效和毒性。大多数药物在体内的分布是不均匀的，其影响因素主要有以下几方面：,2019/6/22,药物代谢动力学,20,1.药物与血浆蛋白的结合率 游离型药物 结合型药物 药物进入血液循环后可与血浆蛋白结合，与血浆蛋白结合的药物称为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。在药物的吸收部位，药物进入血液循环后与血浆蛋白结合，降低了局部的游离型药物浓度，有利于药物的吸收。,吸收部位,其他部位,2019/6/22,药物代谢动力学,21,2.体液pH值和药物的解离度,弱酸性药物易分布在碱性环境中； 弱碱性药物易分布在酸性环境中,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,2019/6/22,药物代谢动力学,22,3.组织的亲和力 一些药物对某些组织有特殊亲和力，使这些药物在该组织的浓度明显高于其它组织。如碘在甲状腺的浓度高于其它组织1万倍，故可用131I诊断和治疗甲状腺功能亢进；氯喹在肝组织的浓度高于血浆700倍，可用于治疗阿米巴肝病,2019/6/22,药物代谢动力学,23,4.器官血流量 药物分布到各种组织的速度取决于器官血流量。高灌注量的心、肝、肺、肾和脑组织药物分布速度快，药量多；而低灌注量的肌肉、皮肤、脂肪分布速度慢，药量少。 受药物脂溶性的影响，早期分布的药物还可进行再分布。如静脉注射脂溶性很高的硫喷妥钠，脑组织和脂肪组织都能分布，因为脑组织的血流量明显高于脂肪组织，故首先分布于脑组织，呈现麻醉作用；但脂肪组织的数量明显多于脑组织，摄取硫喷妥钠的能力很强，故又从脑组织快速转移到脂肪组织，使麻醉作用很快消失,2019/6/22,药物代谢动力学,24,如:强心苷类药物,慢效、长效:洋地黄毒苷 97 中效：地高辛 25 速效、短效：毒K 5,2019/6/22,药物代谢动力学,25,5.特殊屏障 药物在血液与器官组织之间转运时所受到的阻碍称为屏障。这些屏障对药物在体内的不均匀分布产生一定的影响，其中较重要的为血-脑屏障和胎盘屏障。,2019/6/22,药物代谢动力学,26,（1）血-脑屏障 (blood-brain barrier) 脑组织毛细血管内皮细胞紧密连接；基底膜外有星形胶质细胞覆盖；毛细血管周围无结缔组织间隙。,2019/6/22,药物代谢动力学,27,血-脑屏障只允许分子量小、脂溶性高的药物通过；不允许分子量大、极性高的药物通过，当期待发挥脑内抗感染或产生中枢神经药效时，应选择易通过血-脑屏障的药物。 血-脑屏障的通透性并非一成不变，如炎症可使血-脑屏障的通透性增高，在脑膜炎患者，不易通过血-脑屏障的青霉素，在脑脊液中也能达到有效治疗浓度,2019/6/22,药物代谢动力学,28,（2）胎盘屏障(placental barrier) 是指将母体和胎儿血液隔开的屏障。其通透性和一般生物膜没有明显区别，分子量小、脂溶性高的药物均易通过(除肝素胰岛素)，孕妇和临产妇用药时，应注意防止母体用药危害胎儿和新生儿。如怀孕头三个月应禁用有致畸作用的药物；临产妇禁用吗啡，以免引起新生儿呼吸抑制,2019/6/22,药物代谢动力学,29,药物的代谢 体内药物所发生的化学结构的改变，称为药物的代谢(metabolism)，或称为生物转化。 目的：促进药物从体内排出 药物（脂溶性高） 代谢物（脂溶性低） 意义：改变药理活性 灭活 苯巴比妥 对羟基苯巴比妥 活化 可的松 氢化可的松 非那西丁 对乙酰氨基酚（扑热息痛）,2019/6/22,药物代谢动力学,30,1.药物代谢的场所 体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是药物代谢的主要器官，此外，胃肠道、肺、肾和皮肤也可产生有意义的药物代谢作用,2019/6/22,药物代谢动力学,31,2.药物代谢的步骤: 药物在体内代谢的方式有氧化、还原、水解和结合四种类型。分两步进行： 第一步 大多数药物经过氧化、还原或水解反应转化为无活性的代谢产物，称为灭活。 第二步 即结合反应 ，是原形药物或第一步代谢产物的极性基团与体内的水溶性分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、甘氨酸等）相结合，使药理活性彻底消失，水溶性增加，利于药物从体内排出 苯巴比妥 对羟基苯巴比妥 结合物,氧化,结合,2019/6/22,药物代谢动力学,32,代 谢,I期,II期,排泄,2019/6/22,药物代谢动力学,33,3.药物代谢的酶系 药物代谢的酶，根据存在部位的不同分为微粒体酶和非微粒体酶；又根据特异性的不同分为专一性酶和非专一性酶。 （1）微粒体酶 （非专一性酶） 是指存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素P450酶系统，大约有100余种同工酶，是促进药物代谢的主要酶系统，故又简称肝药酶 （2）非微粒体酶（专一性酶） 存在于肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中，具有专一性，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱，单胺氧化酶氧化肾上腺素等,2019/6/22,药物代谢动力学,34,肝药酶的特点为： 选择性低，能催化多种药物的代谢；变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、疾病的影响而产生明显的个体差异；酶活性易受一些物质的影响而使其增强或减弱。,2019/6/22,药物代谢动力学,35,药酶诱导剂：使药酶活性增加或生成增加的药物 如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、乙醇等 药酶抑制剂：使药酶活性降低或生成减慢的药物 如氯霉素、异烟肼、西米替丁等,4.酶的诱导与抑制,2019/6/22,药物代谢动力学,36,四. 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,2019/6/22,药物代谢动力学,37,1.肾排泄,主动分泌 (Active Secretion),滤过 (Filtration),被动重吸收 (Passive reabsorption),2019/6/22,药物代谢动力学,38,肾小管分泌 有些药物在近曲小管由载体主动转运进入肾小管，排泄较快。该处有两个主动分泌通道，一个是弱酸类通道，另一个是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可发生竞争性抑制。 如青霉素和丙磺舒合用，后者可抑制前者的主动分泌，使青霉素的血药浓度提高，作用增强，作用时间延长。同样机制，氢氯噻嗪、阿司匹林、保泰松等竞争性抑制尿酸分泌而引起血尿酸升高，诱发痛风发作；,2019/6/22,药物代谢动力学,39,肾小管重吸收 通过滤过和主动分泌进入肾小管中的药物，随着尿中水分的重吸收，尿中药物浓度逐渐升高，当超过血浆药物浓度时，那些分子量小、脂溶性高的药物主要通过简单扩散，被重吸收入血；只有那些分子量大，极性大，脂溶性低的游离型药物以及药物的代谢产物随尿排泄,2019/6/22,药物代谢动力学,40,弱电解质药物在尿中的电离度受尿液pH值的影响，从而影响他们的重吸收和排泄。弱酸性药物在酸性尿液中，电离度小，脂溶性高，易被重吸收，排泄较慢；而在碱性尿液中，电离度大，脂溶性低，不易被重吸收，排泄较快。弱碱性药物则与此相反。,2019/6/22,药物代谢动力学,41,因此，可以通过改变尿液的pH值，加速或延缓弱电解质药物的排泄。 如巴比妥类、磺胺类和水杨酸类等弱酸药中毒时，常用碳酸氢钠碱化尿液，使其电离度增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄； 而在吗啡、阿托品等弱碱药中毒时，常用氯化铵酸化尿液，使其电离度增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄,2019/6/22,药物代谢动力学,42,2.药物经胆汁排泄 一些药物原形及其代谢产物可被肝细胞主动分泌到胆汁中，随胆汁进入肠道，从粪便中排泄。 药物经胆汁排泄的临床意义为：一些抗菌药经胆汁排泄，如红霉素、利福平等，由于胆汁的浓缩使胆汁中药物的浓度超过血药浓度，有利于胆道感染的治疗；,2019/6/22,药物代谢动力学,43,某些药物可随胆汁进入肠道，然后被肠道重吸收，由门静脉重新入肝，形成药物的肝肠循环。肝肠循环多的药物半衰期长，排泄缓慢，并易引起蓄积中毒。如洋地黄毒苷口服吸收后约有26%形成肝肠循环，所以作用时间明显长于其它常用强心苷。肝肠循环的药物，最终必须依赖肾排泄。,2019/6/22,药物代谢动力学,44,Liver,小肠,粪排泄,门静脉,胆汁排泄 和 肝肠循环,胆管,2019/6/22,药物代谢动力学,45,3.药物经乳汁排泄 一些药物可经乳汁排泄，一般对乳儿无害。但乳汁较血液的pH值低，有利于弱碱药进入乳汁，如吗啡、阿托品、甲巯咪唑等在乳汁中的浓度较高，对乳儿可产生不良影响，故哺乳期妇女用药时应加以注意。,2019/6/22,药物代谢动力学,46,4.药物经其它途径排泄 挥发性药物如麻醉乙醚、氧化亚氮等主要从肺排出；很多药物可从唾液排出，而且唾液的药物浓度与血药浓度有一定的相关性，当确定了这种相关性后，可通过测定唾液药物浓度代替检测血药浓度；一些药物也能经胃肠排泄，所以当吗啡中毒时，洗胃、导泻有一定意义。,2019/6/22,药物代谢动力学,47,三、 药物的速率过程 血药浓度的动态变化,2019/6/22,药物代谢动力学,48,（一）血药浓度-时间曲线 时量曲线（药时曲线）,以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标，所绘制的血药浓度随时间而变化的曲线,2019/6/22,药物代谢动力学,49,用药后药物在体内量的变化曲线,血药浓度,安全范围,峰浓度,高峰时间,潜伏期,残留期,时间,最小有效浓度,最小中毒浓度,2019/6/22,药物代谢动力学,50,曲线的升段表明药物吸收的速度大于消除的速度，曲线峰值表明药物吸收的速度等于消除的速度，曲线的降段表明药物吸收的速度小于消除的速度。非血管途径给药，血药浓度-时间曲线可分为三期： 潜伏期 是指给药到开始出现疗效的时间，静脉给药一般无潜伏期；,2019/6/22,药物代谢动力学,51,持续期 是指药物维持有效浓度的时间；残留期 是指血药浓度降至有效浓度以下到从体内彻底排除的时间。残留期的长短取决于药物的消除速度，残留期长，药物从体内消除慢，用药间隔时间如果过短，易引起蓄积中毒。血药浓度-时间曲线决定每次给药量，每次给药量应使血药浓度在有效浓度以上和中毒浓度以下。,2019/6/22,药物代谢动力学,52,药物的消除和蓄积,药物的消除（elimination）药物在体内代谢、排泄，使药理活性逐渐下降的过程。 分类：恒比消除、恒量消除 恒比消除是指单位时间内药物消除的比值不变。血药浓度越高，单位时间内消除的药量越多，大多数药物是按恒比方式进行消除的。恒量消除是指在单位时间内药物消除的量不变。当机体消除功能低下或用药量超过机体最大消除能力时，药物按恒量形式进行消除，否则以恒比形式进行消除,2019/6/22,药物代谢动力学,53,药物的蓄积: 是指当反复多次给药时，如果药物吸收的速度大于消除的速度，使血药浓度逐渐升高的现象。如果药物适当的蓄积，使血药浓度在有效浓度以上，对治疗疾病有利；如果药物过度的蓄积，使血药浓度超过中毒浓度，将引起蓄积中毒,2019/6/22,药物代谢动力学,54,药物消除方式：,一级消除动力学 （恒比消除）单位时间时间内消除恒定比例的药物 n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学（恒量消除）单位时间时间内消除恒定量的药物 n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,2019/6/22,药物代谢动力学,55,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,1.一级消除动力学 消除速度与血药浓度成正比,2.零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除达最大能力后的消除方式（因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关）,2019/6/22,药物代谢动力学,56,另：混合速率（非线性消除动力学） 低浓度 : 一级 高浓度 : 零级,时间,浓度,对数浓度,时间,2019/6/22,药物代谢动力学,57,药动学的基本参数,2019/6/22,药物代谢动力学,58,表观分布容积 表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)是假定药物均匀分布于体内所需要的理论容积，即药物在体内分布平衡时体内药量（A）与血药浓度（C）之比值。其计算公式为：Vd=A/C。式中Vd的单位为L。,2019/6/22,药物代谢动力学,59,一个70kg体重的正常人，Vd在5L左右时，表明药物主要分布于血液内；Vd=1020L时则药物分布于细胞外液；Vd40L时则表明药物分布于全身体液(细胞内、外液)中；Vd100L时则药物集中分布至某些器官或大范围组织内（储库），前者如碘集中于甲状腺，后者指骨骼或脂肪组织等。一般来说，Vd越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,2019/6/22,药物代谢动力学,60,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重， 全身总体液量：46L,2019/6/22,药物代谢动力学,61,意义： 推测药物在体内的分布范围 地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,2019/6/22,药物代谢动力学,62,血浆半衰期（t1/2） 血浆药物浓度下降一半所需时间 半衰期是反映药物消除速度的指标，半衰期长药物消除的速度慢，半衰期短药物消除的速度快。对每一个恒比消除的药物，半衰期是一个恒定值，不因血药浓度的高低而变化，也不受给药途径的影响，但受肝肾功能的影响。肝功能不全可使经肝代谢的药物半衰期延长；肾功能不全可使经肾排泄的药物半衰期延长。,2019/6/22,药物代谢动力学,63,半衰期的意义:,是药物分类的依据 根据半衰期的长短，可把药物分为短效药、中效药和长效药； 是确定给药间隔时间的依据 半衰期短则给药间隔时间短，半衰期长则给药间隔时间长； 预测达到稳态血药浓度的时间 以半衰期为给药间隔时间，大约经过5个半衰期，血药浓度就达到稳态血药浓度，此时药物吸收的速度和药物消除的速度相等； 预测药物的基本消除时间 通常停药时间达到5个半衰期，体内药量消除达96%以上即认为基本达到消除。,2019/6/22,药物代谢动力学,64,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,2019/6/22,药物代谢动力学,65,相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100%,生物利用度 非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总量的百分率 F =AD×100,绝对生物利用度：,2019/6/22,药物代谢动力学,66,时间,血药浓度,2019/6/22,药物代谢动力学,67,不同剂型的药物主药含量可相等，但口服吸收率有差别，临床疗效就不同，这与制剂的生产过程有密切关系。 如不同药厂生产的地高辛，临床疗效并不相同，其原因为服用等剂量的药物后，其血药浓度相差59%之多。如果药物在胃肠道的吸收率达100%，生物利用度的大小就取决于首过消除，当肝功能损害，或实行门-腔静脉吻合术后，药物进入体循环的量增加，使生物利用度提高,2019/6/22,药物代谢动力学,68,三个药厂生产的地高辛,2019/6/22,药物代谢动力学,69,四、连续多次给药后药时曲线和稳态血药浓度,2019/6/22,药物代谢动力学,70,稳态血药浓度 稳态血药浓度（steady state plasma concentration） 是指恒比消除的药物，当以半衰期为给药间隔时间时，经46次用药，血中药物浓度即达到一个恒定水平，此时药物吸收的速度和消除的速度相等，以后无论用药的次数多少其血药浓度不再发生改变。,2019/6/22,药物代谢动力学,71,稳态血药浓度的高低与每日给药总量成正比，波动幅度与每次给药剂量成正比。当以半衰期为给药间隔时间时，首次剂量加倍一次用药就可达到稳态血药浓度。稳态血药浓度应保持在最小有效浓度以上，最小中毒浓度以下，对于有效浓度和中毒浓度接近的药物，每日剂量不变，用药次数应多些，小儿用药常只规定每日剂量，用药次数可酌情自定。,2019/6/22,药物代谢动力学,72,稳态血药浓度 (Steady-state concentration，Css) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,Css,2019/6/22,药物代谢动力学,73,临床给药方案,1. 等量等间隔给药法 2.负荷量-维持量给药法,2019/6/22,药物代谢动力学,74,谢谢!,
