2016原发性骨质疏松症药物治疗及其注意事项.ppt

原发性骨质疏松症 药物治疗及其注意事项,内分泌科闫朝丽,原发性骨质疏松症的防治策略,（一）基础措施 1、调整生活方式 2、骨健康基本补充剂（钙、维生素D） （二）药物治疗,Guidelines Working Group.Royal College of Physicians; 2002.,基础措施-骨健康基本补充剂,钙剂 成人每日800mg（元素钙） 绝经后妇女和老年人1000mg 尚无充足的证据表明单独补充钙剂可以替代抗骨松药物 避免大剂量补钙增加肾结石和心血管疾病的风险,对BMD有益 可能预防脊椎骨折 用做补充治疗 用于配合其它治疗,补钙与骨质疏松,基础措施-骨健康基本补充剂,维生素D 成年人200IU/天（5ug/天） 老年人400-800IU /天(10-20ug/天) 用于治疗OP800-1200IU /天 建议检测25OHD浓度 IDF建议老年人25OHD30ng/dl(75nmol/l)降低跌倒和骨折风险 定期检测血钙和尿钙,正常人每日维生素D的推荐量,每天400IU（10微克） 维生素D的来源 日常食物每天提供约100IU 日光照射生成（安全和价廉） 维生素D制剂的补充 维生素D3体内半衰期为29.5天,维生素 D,对BMD有益 活性维生素D能预防脊椎骨折 可能预防非脊椎骨折 普通维生素D用做维生素D缺乏的 补充治疗,何时开始用药物干预？ 而不是仅用钙和维生素D,药物干预适应症,骨质疏松的危险因素,1.固有因素 人种（白种人和黄种人) 老龄 女性绝经 母系家族史,骨质疏松的危险因素,2.非固有因素 低体重 性腺功能低下 吸烟 过度饮酒 饮过多咖啡 体力活动缺乏 制动,饮食中营养失衡 蛋白质摄入过多或不足、 高钠饮食、 钙和/或维生素D缺乏 （光照少或摄入少）、 有影响骨代谢的疾病 应用影响骨代谢药物,药物干预适应症,亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）,OSTA指数:(体重-年龄) x 0.2,风险级别 低风险（ -1） 中风险（-1 - 4） 高风险 （ - 4）,http:/www.shef.ac.uk/FRAX/,Adapted from Baron R. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. 2003;1-8. Raisz LG. J Clin Invest. 2005;115:3318-3325.,Resorption,Reversal,Formation,Mineralization,Activation,Resting,Osteoclasts,Apoptotic Osteoclasts,Osteoblasts,When bone turnover is increased, bone loss dominates,骨重建过程,Bone Remodeling is Accelerated in Osteoporosis,抗骨质疏松药物,防治骨质疏松药物 按药物名称英文字母顺序排列,双膦酸盐 降钙素 雌激素 甲状旁腺激素 (PTH) 选择性雌激素受体调节剂类 SERMs,6雷奈酸锶 7活性维生素D 8维生素K2 （四烯甲萘醌） 9植物雌激素 10中药,19,双膦酸盐类,羟乙膦酸钠Etidronate - 邦得林，依膦 氯甲膦酸钠Clodronate - 骨膦(针剂) 帕米膦酸钠Pamidronate - 阿可达(针剂) 阿仑膦酸钠Alendronate - 福善美 利噻膦酸钠Residronate 艾本膦酸钠Ibandronate 唑来膦酸 Zoledronate -密固达,双膦酸盐的发展进程,第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐 利塞膦酸、唑来膦酸,T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302,双膦酸盐,增加BMD(6-7%) 预防椎体骨折(50%) 预防非椎体骨折 (50%) 阿仑膦酸盐70mg 口服 每周一次 唑来膦酸盐5mg 静脉滴注 每年一次,降钙素,能明显缓解疼痛，最适用于骨质疏松骨折急性期合并明显疼痛者,降钙素类制剂有2种： 鲑鱼降钙素密钙息 鳗鱼降钙素益盖宁,降钙素与骨质疏松,降钙素有效增加BMD（1.5-3%） 能预防脊椎骨折（30-40%） 可能预防非脊椎骨折 快速有效缓解骨痛 密盖息200IU 喷鼻/日 益盖宁20U 肌注/周,鲑鱼降钙素与鳗鱼降钙素的比较,降钙素类,Lyritis GP, et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997;275:112-114. Cranney A, et al. Endocr Rev. 2002;23:540-551. Clissold SP, et al. Drugs Aging. 1991;1:405-423. Inzerillo AM, Zaidi M, Huang CL Thyroid. 2002;12:791-798. 孟迅吾等. 中华内分泌代谢杂志. 1993;9:155-157. 密盖息说明书。益盖宁说明书。 http:/www.chemyq.com/xz/xz9/84905yvlsq.htm,降钙素欧洲 人用药品委员会（CHMP)调查结论,2012年7月20日， 由于降钙素鼻喷剂长期治疗骨质疏松症患者获益未显著高于风险，因此CHMP宣布鼻喷剂撤出欧洲市场。 同时CHMP肯定了降钙素注射或输注剂型在以下适应症应用的获益大于风险： 预防急性制动引起的急性骨丢失，如近期骨质疏松骨折的患者，建议治疗时间为2周，最长疗程4周。 治疗Pagets 病，降钙素应限于对替代疗法无效或不适合其他治疗的二线使用，除特殊情况可延长至6个月外，正常情况下治疗时长不应超过3个月，如果考虑潜在获益超过风险，可以间断重复给予。 肿瘤引起的高钙血症。,http:/www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_health_alerts/2012/07/human_pha_detail_000065.jsp&mid=WC0b01ac058001d126,雌激素类(Estrogen),适应证: 60岁以前的围绝经和绝经后妇女,特别是有绝经期症状（如潮热、出汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。,Estrogens: mechanism of action in bone,Estrogens,Cytokines RANK-L,Cytokines IL-1, TNF-a IL-6, TGF-b,apoptosis TGF-,Precursor (Osteoblast),Precursor (Osteoclast),osteoblast,osteoclast,建议激素补充治疗遵循以下原则： （1）明确的适应证和禁忌证 （保证利弊的基础） （2）绝经早期开始用(60岁), 收益更大, 风险更小 （3）应用最低有效剂量 （4）治疗方案个体化 （5）局部问题局部治疗 （6）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫） （7）是否继续用药应根据每位妇女的特点 每年进行利弊评估,关于雌激素安全性的关注,激素治疗与子宫内膜癌 单纯补充雌激素增加子宫内膜癌的风险 合用孕激素风险不再增加 激素治疗与乳腺癌 仍有争议，1/1000/年 激素治疗与心血管病风险 不用于心血管病预防 没有心血管病危险因素妇女，60岁以前开始激素治疗，可能有保护作用 已有危险因素或大于60岁，没有保护作用,关于雌激素安全性的关注,激素治疗与血栓 轻度增加血栓风险 血栓是口服激素治疗的禁忌症 非口服制剂需临床试验验证 激素治疗与体重增加 大剂量钠水潴留 低剂量不会增加体重,改善骨骼及心脏 健康情况,骨骼,心脏,乳房,子宫,不会影响乳房及子宫,于已停经妇女 针对需要部位，在骨骼及对胆固醇产生与雌激素类似作用,Selective Estrogen Receptor Modulator SERM -Raloxifene 雷洛昔芬,HT利与弊再评估,风险 乳腺癌 心脏事件 （绝经早期？） 中风 血栓和栓塞 老年痴呆,受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 结肠癌,PTH及其类似物,促进骨形成类药物 增加骨密度的效果显著（9-13%） 显著地降低椎体和非椎体骨折 适应于较为严重的骨质疏松患者 应于时间通常小于20个月 特立帕肽 20g 每日一次，ih,64-Year-Old Woman,Reproduced from J Bone Miner Res. 2001;16:1846-1853 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research.,治疗前,治疗后,小剂量、间歇使用PTH治疗,骨质疏松症 治疗新“锶”路,欧思美®(雷奈酸锶) 改善骨微观，提高骨强度,雷奈酸锶,增加骨量 降低椎体骨折 降低非椎体骨折（含髋部） 雷奈酸锶2克/日，口服,维生素K2（四烯甲萘醌）,商品名： 固力康 通用名：四烯甲萘醌 英文：menatetrenone 性状：软胶囊，内容物为微黄色或黄绿色油状液和半固体 规格：15mg 适应症：用于提高骨质疏松症患者的骨量 禁忌：不能与华法林合用 用法用量： 1日3次，一次一粒 饭后半小时服用 价格：99元/盒，30粒/盒,原发性骨松用药选择,药物作用强度 年龄段 骨质疏松程度,基于关键临床试验的有效数据,防治骨质疏松症的药物,Osteoporosis prevention T-score 1 to 2.5,Osteoporosis treatment with or without previous fracture T-score -2.5,Osteoporosis treatment with multiple fractures and at risk for hip fracture,50 55 60 65 70 75 80 85,Raloxifene,年龄(years),HRT,Therapeutic Management of Postmenopausal Osteoporosis,PTH,Short-term vasomotor symptom management,Bisphosphonates,Lower,Higher,-2.5,BMD (T-score),Bisphosphonates,Osteoporosis Therapy Algorithm Postmenopausal Women,骨质疏松药物有可靠安全数据的最长用药时间,1、双膦酸盐：阿仑膦酸钠 10年以上 唑来膦酸 （密固达） 6年 2、降钙素： 鲑鱼降钙素密钙息 6月 鳗鱼降钙素益盖宁 3年以上 3、雌激素： 60岁以前 4、甲状旁腺激素 (PTH)：少于2年,骨质疏松药物有可靠安全数据的最长用药时间,5、选择性雌激素受体调节剂类 SERMs 8年 6雷奈酸锶： 10年 8维生素K2 （四烯甲萘醌）： 4年,治疗中需注意的小问题,1、有肾结石、肾钙化： 不用钙和维生素D 用药前、用药中常规B超 2、 24小时尿钙高（大于350mg/8.75mmol) 调整钙和维生素D用量 Calcium Citrate 柠檬酸钙 3、血钙高 不用钙和维生素D、PTH,治疗中需注意的小问题,4、骨折愈合期 尽量不用抑制骨吸收强的药，如双膦酸盐,治疗中需注意的小问题,5、有血栓发生风险时不用： （血栓史、血栓家族史、血栓倾向、制动者等） 雌激素 雷洛昔芬 雷奈酸锶 准备坐长途飞机前停用3天以上用药,治疗中需注意的小问题,6、被强调需要计算 Ccr 的药： 静脉输注的双膦酸盐：肌酐清除率35 mL/min不用 甲状旁腺激素：肌酐清除率30 mL/min不推荐使用 锶 盐：肌酐清除率30 mL/min不推荐使用。,治疗中需注意的小问题,7、口服药被强调的服用时间： 口服双膦酸盐：餐前半小时 锶 盐：睡前服用，最好在进食2小时之后 维生素K2（四烯甲萘醌）：饭后服用（空腹服用时吸收较差，必须饭后服用）,治疗中需注意的小问题,7、双膦酸盐用药前要问的病史： 口服双膦酸盐：有胃及十二指肠溃疡、返流 性食道炎者不用。 预防下颌骨坏死：患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议用。 （如正在服用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐3个月。）,（三）抗骨质疏松药物临床关注问题,同时联合： 钙剂及维生素D可以与其他药物联合。 不建议同时应用相同作用机制的药物。 同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂， 不能取得加倍的疗效。,中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011,4(1):2-17.,（三）抗骨质疏松药物临床关注问题,序贯联合： 尚无明确证据指出各种抗OP药物序贯应用的禁忌。可根据个体情况酌情选择。 有研究表明序贯应用骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，能较好维持疗效，临床上是可行的。,中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011,4(1):2-17.,联合和序贯治疗探讨,Bisphosphonate,PTH,Bisphosphonate,PTH,Bisphosphonate,PTH,双膦酸盐降低骨转换指标的效果越 好，对PTH的治疗反应越延迟,无优于单药治疗的证据,双膦酸盐可维持 PTH的治疗所获得的骨密度,监测疗效,骨生化标记物 药物治疗后16个月发生明显变化 骨密度 612个月 骨折,Goal-Directed Treatment of Osteoporosis,Steven R Cummings, Felicia Cosman, Richard Eastell , Ian R Reid, Mona Mehta, and E Michael Lewiecki Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 28, No. 3, March 2013, pp 433438,目标导向的骨质疏松症治疗,骨松防治与其他疾病防治模式的不同,其他疾病的防治 如：高血压、高脂血症 明确的治疗目标：eg. 无CVD危险因素者血压控制目标140/90mmHg 骨质疏松症防治 尚无关于BMD、BTM、骨折风险等控制目标的明确共识,骨质疏松治疗目标的选择,骨密度或T值？ 骨折风险？ 骨转换指标？,目标导向的骨质疏松症治疗,国外骨质疏松药物治疗的现状 起始治疗基于BMD、骨折风险（主要根据年龄、骨折史） 通常选择双膦酸盐 治疗中的监测 BMD、骨转换指标（BTM，有时使用）,Cummings SR, et al. J Bone Miner Res. 2013 Mar;28(3):433,BMD显著降低/BTM无预期变化 /新发骨折,治疗失败/治疗无反应/治疗反应不充分,更换抗骨质疏松药物,BMD稳定或改善/ BTM达到预期改变/无新发骨折,认为治疗有效,继续使用，时间不固定，近期约为5年（考虑到AE）,BPs,继续使用，时间不固定,Reversible drugs,新型抗骨质疏松药物,抑制骨吸收,促进骨形成,骨硬化蛋白 （SOST) 单克隆抗体,RANKL 单克隆抗体、 Cathepsin K 抑制剂、 整合素53 拮抗剂,Denosumab是RANKL特异性单克隆抗体，其能发挥OPG的相似作用 组织蛋白酶K (Cathepsin K),Regulation of osteoclastogenesis by factors from osteoblast/stromal cells,Hofbauer LC 79:243-253,Osteoclast precursor,Differentiation,Inhibition,OPG,“decoy receptor“,Osteoblast / stromal cell,M - CSF,RANK,RANKL,RANKL,Mature osteoclast,谢谢大家关注!,