抗磷脂抗体综合征副本 ppt课件.ppt
抗磷脂抗体综合征(APS),抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是指由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APL抗体)引起的一组临床征象的总称。APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体，主要有狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant，LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody，ACL抗体)、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体等。与APL抗体有关的临床表现，主要为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状等。APS是SLE病人中常见的临床表现。,发病机制,APL抗体引起APS的确切机制尚不清楚。APS中血栓形成机制与APL抗体有关。磷脂本身是正常抗凝系统中的成分之一，因APL抗体与抗凝系统中某些蛋白，有交叉反应而造成了血凝异常。2糖蛋白(2-glycoprotein ，2GP，一种载脂蛋白)本身通过抑制凝血酶原的激活而具有抗凝作用，当它和APL抗体或抗2GP抗体结合后则促使了血凝作用。引起血小板减少是由于IgG型APL抗体对位于血小板膜内侧面的磷脂酰丝氨酸(PTC)的作用。当血小板被激活时PTC就被暴露并与APL抗体结合而使血小板破坏、聚集，APL抗体也可与红细胞的PTC结合而引起溶血性贫血。此外，APL抗体对内皮细胞、前列环素的作用及与补体受体、细胞表面黏附分子等的交叉反应，也可能是发病机制的一部分。,病理病因,抗磷脂抗体是指狼疮抗凝物质(lupus anti-coagulant，LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody，ACL)或针对其他磷脂或磷脂复合物的一组自身抗体。抗磷脂抗体产生的原因尚不清楚。用细菌免疫动物可诱发抗磷脂抗体的产生，说明感染因素可能起一定作用。另外，还可能与遗传因素有关，有研究报道HLA-DR7及DR4在抗磷脂抗体综合征最基本的病理特点是血栓形成，所有的临床表现均与之有关。以往认为抗磷脂抗体只针对带阴电荷的磷脂，现在发现抗磷脂抗体可能更直接作用于一种或多种与磷脂结合的血浆蛋白质或这些蛋白质与磷脂结合的复合物，其中最重要的是2糖蛋白(2-glycoprotein，2-GP)和凝血酶原。另外的磷脂结合蛋白质有蛋白质C、蛋白质S以及血管内皮细胞表面分子如血栓调节素(thrombomodulin)等。,病理病因,抗磷脂抗体在血栓形成中的作用主要表现在两个方面：作用于血管内皮细胞，主要是抑制蛋白质C的抗凝途径。正常情况下，凝血酶等诱导蛋白质C的活化，活化的蛋白C在蛋白S及因子V的协同作用下，可使活化的因子V(Va)及(a)失活，从而抑制凝血酶的活化，阻断凝血的进一步发展而达到凝血与抗凝的生理平衡。抗磷脂抗体能抑制蛋白C的活化，从而阻断上述反应途径，使蛋白C的抗凝途径被抑制，促进凝血及血栓形成。另外，抗磷脂抗体能增加血管内皮细胞表达组织因子(因子)的表达，从而活化外源性凝血途径。还有报道，抗磷脂抗体能抑制血管内皮细胞释放花生四烯酸，使前列环素及前列腺素E2的产生减少，从而有利于血小板粘附于血管内皮及血栓的形成。作用于血小板，抗磷脂抗体能增加活化的血小板释放血栓烷素A2(ThromboxanesA2,TXA2)。而血栓烷素A2则可进一步激活其他血小板并刺激血小板释放各种化学因子，从而引起血小板的连锁活化，活化的血小板通过其表达的表面受体与纤维蛋白原结合。纤维蛋白原起桥梁作用连接不同的血小板，导致血小板凝集，血栓形成。征患者中出现的频率增高。抗心磷脂抗体阳性者HLA-DR53出现的频率较高。,症状体征,1.血栓形成 血栓是抗磷脂抗体综合征最主要的临床表现。体内任何部位的血管均可出现血栓形成，常受累的有外周血管、脑血管及心、肺、肾等脏器的血管，血栓一般为单发。血栓的发生与血清抗磷脂抗体滴度的变化无明显关系，但有时大血栓的形成常伴有抗体滴度的下降。 (1)外周血管：静脉血栓是抗磷脂抗体综合征最常见的症状，好发于下肢深静脉及浅表静脉。下肢浅表静脉血栓形成常常表现为血栓性静脉炎，外周血管动脉栓塞不常见。如果下肢动脉栓塞则可以出现间歇性跛行或坏疽等。,(2)中枢神经系统：抗磷脂抗体综合征的动脉血栓形成主要累及脑动脉，其中又以大脑中动脉受累最为常见。主要表现为突然发生的脑卒中，可无任何前驱症状。多数脑卒中患者可伴有心瓣膜病及皮肤的网状青斑。临床、影像学及脑脊液检查显示常为原位血栓形成，而不是栓塞或出血所致。少数患者也可由心瓣膜赘生物脱落的栓子引起脑栓塞所致。抗磷脂抗体综合征的脑卒中常易反复发生，抗磷脂抗体的存在是诱发卒中的一个危险因素。有研究表明，在第一次卒中后，抗磷脂抗体阳性者再次卒中的发生率比抗磷脂抗体阴性者要高8倍。中枢神经系统受累的另一常见症状是短暂性脑缺血发作(transient cerebral ischemic attack，TCIA)，这可能主要由小血管阻塞所致。CT扫描一般无异常发现，但磁共振成像检查可发现有小面积的T1、T2信号增加。中枢神经系统受累的其他表现还有脑静脉窦血栓形成、舞蹈症、癫痫、多发性硬化性痴呆等。,3)心脏：以二尖瓣和主动脉瓣受累最为常见。36%左右的原发性抗磷脂抗体综合征和48%的合并系统性红斑狼疮的抗磷脂抗体综合征有心瓣膜病变。主要表现有：瓣膜小叶增厚、血栓性赘生物、二尖瓣反流和狭窄等。流行病学调查显示约6%的原发性抗磷脂抗体综合征患者死于充血性心功能衰竭(主要由二尖瓣反流所致)。最近发现抗磷脂抗体综合征患者心瓣膜内皮细胞下层有IgG型的抗心磷脂抗体线性的沉积。这可能为解释抗磷脂抗体综合征的心瓣膜病变机制提供重要的线索。心脏受累的其他表现还有冠状动脉阻塞，可导致心肌梗死。但抗磷脂抗体综合征的心肌梗死的发生率比脑梗死发生率要低得多。而且抗磷脂抗体的存在也不是诱发再次心肌梗死的一个独立的危险因素。另外，抗磷脂抗体综合征患者可有腔内(主要为左心房和左心室)血栓，急、慢性心肌病等表现，心肌病可进一步发展引起心功能不全。,(4)肺：主要表现为肺栓塞和肺梗死。反复的血栓性栓塞可导致肺动脉高压，另外，还可见肺微小血栓形成和肺泡内出血等症。 (5)肾脏：肾小血管的血栓形成多见。早期损伤可无症状，一般表现为蛋白尿。中度蛋白尿是最常见的临床症状，并且可持续很长时间。也可出现肾性高血压。一般无血尿和低补体血症等。长期的肾脏损害可发展为肾功能不全。抗磷脂抗体综合征合并于系统性红斑狼疮患者，需做肾活检才能鉴别肾脏的损伤是由狼疮性肾炎还是由血栓所引起。,(6)皮肤：网状青斑是抗磷脂抗体综合征常见的症状之一。皮肤损害的其他表现还有皮肤溃疡、红斑、疼痛性紫癜以及血性水泡等症，有时也可见有广泛的皮肤坏死(图1)。 (7)其他表现：抗磷脂抗体综合征可有眼部损害，表现为视网膜血管的阻塞，引起视网膜的缺血和坏死。还可有视神经炎等。少数患者可有肝损害的表现，如Budd-Chiari综合征、肝结节性增生、肝坏死、肝酶增高(由小静脉阻塞所致)及门静脉高压等。还偶见有报道小肠梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。,8)重症抗磷脂抗体综合征：是指少数患者在短时间内(常为几天到几周内)全身小血管或大、小血管出现广泛的血栓形成，引起多脏器的缺血和坏死，又称为灾难性抗磷脂抗体综合征(catastrophic anti-phospholipid syndrome，CAPS)。在某些病例中，病毒感染或变态反应可以是这种重症抗磷脂抗体综合征的诱因，但多数重症抗磷脂抗体综合征的发生无任何先兆。患者一般临床表现有白细胞升高，血清各组织酶水平升高及广泛的血管内凝血。对某些患者抗磷脂抗体在重症抗磷脂抗体综合征之前常常滴度很高，但在发作时及发作后数月内常为阴性。重症抗磷脂抗体综合征一般易导致死亡。,2.妊娠的表现 大约一半左右的抗磷脂抗体综合征孕妇可出现流产，流产一般发生于妊娠中后期。主要是由于胎盘血管血栓形成及胎盘梗死导致胎盘的功能下降所致。流产的发生与IgG型抗磷脂抗体关系密切，IgM和IgA型抗磷脂抗体阳性者流产的发生率极低。抗磷脂抗体综合征在妊娠期间的其他表现还有：先兆子痫、妊娠高血压、胎儿生长发育迟缓、胎儿窘迫及早产等，它们的发生率大概均为30%左右。这些临床表现在妊娠期间易加重。少数非抗磷脂抗体综合征孕妇血清高滴度的IgG抗磷脂抗体可使流产的风险增加，但是否引起其他的妇产科并发症的增加尚不清楚。而大多数非抗磷脂抗体综合征孕妇，虽血清抗磷脂抗体阳性，但临床的并发症并无明显增加，能正常妊娠。,3.血小板减少 抗磷脂抗体综合征患者常表现为中度的血小板减少(一般50×109/L)。抗磷脂抗体综合征虽有血小板减少，但仍易发生血栓形成，很少有出血症状。系统性红斑狼疮常见的血小板减少与抗磷脂抗体的存在有关。约40%的抗磷脂抗体阳性的系统性红斑狼疮患者可出现血小板减少，但只有10%的抗磷脂抗体阴性的系统性红斑狼疮有血小板减少症。反之，70%80%的有血小板减少的系统性红斑狼疮患者为抗磷脂抗体阳性。,4.儿童抗磷脂抗体综合征 儿童抗磷脂抗体综合征以女性更为常见(男女之比约为23)。发病年龄为8个月至16岁(平均为10岁)。大多数患儿易反复出现血栓形成。动静脉发生血栓之比为10.6，约有14%的患者可同时有动静脉血栓形成。但年幼的患儿比年长者更易形成动脉血栓，其中以脑动脉血栓较常见。与成人相比，儿童发生肺栓塞较少见。,并发症,如果下肢动脉栓塞则可以出现间歇性跛行或坏疽。中枢神经系统受累还可有脑静脉窦血栓形成、舞蹈症、癫痫、多发性硬化性痴呆。36%左右的原发性抗磷脂抗体综合征和48%的合并系统性红斑狼疮的抗磷脂抗体综合征有心瓣膜病变。还偶见有报道小肠梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。,预后,适当口服抗凝药，再发血栓的危险性小。对仅有APL或狼疮抗凝物存在而无临床症状者，发生血栓的危险性尚不明确。APS患者的子女发生APS的危险性较少。,检查方法,实验室检查： 1.梅毒血清假阳性试验(BFP-STS)和VDRL试验 BFP-STS试验在狼疮或其他结缔组织疾病的阳性率为5%19%。这两种试验的主要抗原成分为心磷脂、磷脂酰胆碱(卵磷脂)和胆固醇的混合物，因此对于血栓形成，这两种试验方法的敏感性和特异性均不高。 2.狼疮抗凝物质(LA) 白陶土凝集时间(KCT)是LA筛选试验中较敏感的方法，对妊娠期的LA物质检测有重要的意义。 3.抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体 APL抗体如LA、ACL抗体等阳性，其滴度高时，临床意义更大。数次国际标准化专题研讨会制订了统一的ELISA法检测APL的程序，该方法可对APL的IgG、IgA、IgM类进行定量或半定量测定。现在推荐以阴性、低度、中等、高度阳性来表达APL实验结果，以此提高各实验室检测结果的一致性和重复性。,其他辅助检查： CT扫描一般无异常发现，但磁共振成像检查可发现有小面积的T1、T2信号增加。,疾病诊断,抗磷脂抗体综合征常同时具有多种临床表现。原因不明的静脉血栓是抗磷脂抗体综合征最常见的症状。但肿瘤、口服避孕药、肾病综合征、血小板增多症、抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、异常纤维蛋白原血症、红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿及尿高胱氨酸血症等疾病均可出现血栓形成，诊断时需加以鉴别。抗磷脂抗体综合征的血栓形成易反复发生，但每一次一般为单一的血栓，散发于不同的血管，反复发作的间隔时间常为几个月至几年。少数重症抗磷脂抗体综合征，短时间内出现广泛的血管内凝血，需与败血症、血栓性血小板减少性紫癜及DIC相鉴别。抗磷脂抗体综合征另一常见症状是反复流产，而且许多患者可能因流产为最初表现而被诊断为抗磷脂抗体综合征。但流产是妇产科常见的疾病之一，许多其他因素均可引起，必须加以除外，如子宫异常、其他的系统性疾病、慢性感染及遗传因素异常等。,用药治疗,1.西医治疗 治疗的主要目标是抑制血栓形成，包括抗血小板、抗凝、促纤溶等。 (1)抗血栓形成治疗：急性期为阻断血栓形成，可用肝素治疗。对有动静脉血栓者，可口服抗凝剂。对已用足量华法林抗凝仍有反复血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延长至正常值的1.52倍，或采用免疫抑制剂(环磷酰胺)、激素、肝素和华法林抗凝联合治疗。 (2)针对流产治疗：每天小剂量阿司匹林(6080mg)口服和肝素500010000单位皮下注射，2次/d，可使APS中的妊娠得以改善。为防止长期肝素治疗所致的骨质疏松，辅以维生素D和钙剂；对肝素无效或副作用明显者，可每月按0.4g/(kg·d)静脉滴注球蛋白45天，同时口服小剂量阿司匹林；泼尼松2060mg/d加小剂量阿司匹林能成功地防止流产，但只是在其他治疗失败时用。长期大剂量激素对妊娠、胎儿不利。流产一旦确诊为APS所致后，以小量阿司匹林，疗效明显。,2.中医治疗 中医治疗本病主要是辨证论治，分型治疗。常见有气虚血瘀、气滞血瘀和寒凝血瘀三型。分别应用益气养血活血化瘀、舒肝理气活血化瘀和温经补肾活血化瘀法组方治疗，临床效果良好。常用方剂有血府逐瘀汤、桂枝茯苓丸、抵挡汤、复元活血汤、补阳还五汤等，作为基础方加减治疗。中成药有血竭胶囊、抗血栓丸、川芎嗪片等。,复发性流产抗凝治疗的病例分析,基本资料,患者吴×利，女，31岁。平素月经规则，5-7天/30天 2006年、2007年、2010年均于停经2月余超声发现胚胎停育行清宫术，2010年第3次稽留流产曾在我院送检绒毛染色体检查，未见异常,流产相关检查,外院曾行夫妻双方染色体、抗心磷脂抗体-IgG/IgM、狼疮抗凝物等均无异常 2010年10月于我院行流产相关检查： 抗2糖蛋白抗体升高达235U/ml，其余免疫相关指标如淋巴细胞亚群、封闭抗体均没有异常。,孕前干预,孕前予阿司匹林50mg qd及低分子肝素 1支 qd 皮下注射 备孕当月予皮下注射低分子肝素 1支 qd,孕期处理,LMP：2011年4月20日，5月20日尿妊娠试验阳性入院 5月26日复查抗2糖蛋白抗体 218.2U/ml 孕6周见胎心，孕8周复查超声见胚胎存活，无腹痛、阴道流血，予出院，门诊继续治疗 备孕当月至孕34周一直予低分子肝素皮下注射并规律复查抗2糖蛋白抗体水平,孕期监测,妊娠结局,孕期定期产检，密切监测母儿情况，无妊娠期高血压疾病、胎儿宫内生长受限等并发症 定期复查凝血功能、血常规、肝功能等均无异常 2012年1月8日于孕37周4天顺产1活男婴，体重3.4kg；出生Apgar评分：1分钟9分，5分钟10分 产后出血不多（产后24h出血量280ml），产后三天母婴平安出院。,近年的研究发现与RSA密切相关,复发性自然流产,复发性流产的病因,定义,血栓前状态 （prethrombotic state PTS）,病因,先天性：由于凝血和纤溶有关的基因突变,两大致病因素,凝血因子突变 凝血酶原基因突变 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变 蛋白C缺陷症 蛋白S缺陷症等,血栓前状态,病因,后天性：,两大致病因素,抗磷脂综合征 （antiphospholipid syndrome，即APS） 获得性高半胱氨酸血症 引起血液高凝状态的疾病等,近年来研究较多的是APS的致病机制,血栓前状态,抗磷脂综合征与流产,抗磷脂综合征 抗磷脂抗体阳性并伴有血栓形成或病理妊娠的一组临床征象 抗磷脂综合征的主要病理改变是由磷脂/2糖蛋白复合物及其抗体引起的,抗磷脂抗体与血栓形成,作用于血管内皮上的磷脂 ，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，从而促进血管收缩及血小板聚集 与血小板磷脂结合，诱导血小板的黏附与活化 与2糖蛋白的结合抑制2糖蛋白的抗凝血活性 影响胎盘绒毛表面胎盘抗凝蛋白的表达，使胎盘局部抗凝能力下降，易于形成血栓 刺激滋养细胞合成血栓素，促进血栓形成,抗磷脂抗体还可直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘HCG合成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸,血栓形成,血栓形成,血栓形成过程,缺血缺氧,高凝状态,血栓前状态,微血栓,子宫胎盘部位 血流状态改变,不同原因,凝血功能 纤溶功能,发育不良 流产,纤维沉着 梗死灶,胎盘 胚胎,病理改变,抗磷脂综合征诊断标准,第九届国际抗磷脂抗体会议（2006年澳大利亚）,抗磷脂综合征诊断标准(续),抗磷脂综合征诊断标准(续),学者提出,血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT） 、凝血酶时间（PT） 血浆凝血机能亢进动态评价（无凝血一纤溶反应 者）,实验室标准,综合性筛查指标,学者提出,血栓长度 体外血栓形成试验 血栓湿度 血栓干重 干重在成人27mg一般视为增高,实验室标准,综合性筛查指标,学者提出,（1）反映血管内皮细胞受损的化验指标 （2）反映血小板活化的指标 （3）反映凝血酶生成增多的指标 （4）反映生理性抗凝物减弱的化验指标 （5）反映纤溶系统活性的化验指标,实验室标准,相对特异性诊断指标,学者提出,纤溶系统活性的化验指标,血浆组织型纤溶酶原激活物（tPA）测定：tPA 血浆纤溶酶原激活剂的抑制物（PAI）测定：PAI 纤维蛋白(原)降解产物（FDP）和D聚体测定:两者均（继发性纤溶亢进的敏感指标） 纤溶酶抑制剂（a2一PI）测定：a2一PI ,实验室标准,相对特异性诊断指标,目前主要检测的是 凝血五项及纤溶三项,治疗,阿司匹林 抑制血小板聚集，大剂量抑制凝血酶原形成；可升高血液中IL-3含量，IL-3有助于滋养细胞增生和侵蚀 低分子肝素 低浓度肝素有抑制血小板聚集作用；高浓度肝素可抑制凝血酶；肝素能直接结合2糖蛋白；直接促进滋养细胞生长,临床用药,不良反应,过敏反应1.80 出血1.98 血小板减少0.11 骨质疏松0.04 药物过敏、严重的出血及血小板减少及时停药 骨质疏松 预防,比较安全,钙剂 VitD,LMWH对母体不良反应,临床用药,不良反应,尚未有发现引起胎儿畸形的报道 no,不通过 胎盘屏障,哺乳期安全,胎儿出血,不分泌 于乳汁,妊娠期安全,LMWH对胎儿不良反应,谢谢,
