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将CTD进行到底,shyflysky药业公司 2011年7月 初次学习，欢迎指正 转载请注明出处,序言,还记得许多年前的研发/那时的我还能收到鲜花/实验室不先进也不大/也没有上亿的重大专项在开发/可那时的我是多么快乐/虽然挣到口袋里的钱不多/在路上在会上在人群中/享受着那份难得的尊敬/然而有一天/注册风暴来/收到一打通知件/美好时光已不再/就是这一天/研发人没了笑颜/研发部逐渐边缘化/只有发福利的时候才想起她/杯具！ 多年以后又一场风暴惊醒沉睡的我/突然之间熟悉的化药附件二格式竟然被埋没/我隐隐约约看见/CTD大戏正在全国上演/可公司没人意识到/一场事关审评申报的大变革即将来到/公司研发人至今未收到重庆和济南的戏票/杯具！! 对于CTD/我们不能不学习/不能去现场/只好借助网络的力量/尽管是异常新鲜的东西/却是未来的趋势/因此应将附件二彻底忘记/将CTD进行到底！,水平不高 仅供参考 欢迎指正 及时更新,目录,1、名词解释 2、CTD简介 3、CTD式原料药主要研究信息汇总表 4、CTD式原料药药学申报资料 5、CTD式制剂主要研究信息汇总表 6、CTD式制剂药学申报资料 致谢,一、名词解释,中试批 在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次 生产现场检查批 在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次（接近商业批规模） 工艺验证批 为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在生产线上所进行的工艺研究批次 注册批 在申报注册前连续生产的三批样品（至少相当于中试批） 商业批 工业化规模生产的拟用于上市销售的批次,一、名词解释,货架期标准 产品在有效期内执行的质量标准 注册标准多为货架期标准 放行标准 药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准 一般而言，放行标准的要求严于货架期标准 关键质量特性（CQA） 为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等。 关键步骤（Critical Step） 工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等 关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP） 参数的改变影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等。,参数的变异影响到产品的关键质量属性（CQA）。,一、名词解释,工艺验证（Process Validation，PV） 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素 保证生产工艺能够达到预定的结果 保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程 返工（Reprocess） 工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺进行的重复操作 适用于中间体/终产品 杂质谱（ Impurity Profile ，Impurities Profile） 存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、降解杂质等 空白批记录 企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版,其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写 工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等,二、 CTD简介,CTD （Common Technical Document） 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件 2003年7月1日起首先在欧洲强制实行 目的规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费 CTD文件组成 CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各地区是统一的 模块1：行政信息和法规信息 模块2：CTD文件概述 模块3：质量部分 模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告,二、 CTD简介,国产CTD 现状 意义 提高审评效率 提升研发水平 刺激国产制剂登陆欧美市场 国食药监注2010387号 以仿制药（化3亦可视为仿制）为试点，以药学资料为抓手 化3化6报产资料药学部分，按CTD格式申报，同时提交eCTD 其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对 相当于模块2中的质量综述（QOS）+模块3质量模块 单独按序审评，逐步埋葬附件二格式,CTD是一种格式 更是一种理念,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.1 基本信息（以一类新药头孢和稀泥为例，下同） 2.3.S.1.1 药品名称 中文通用名：头孢和稀泥 英文通用名：Cefohocini 化学名：(6R,7R)-7-(R)-羟基对甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸 2.3.S.1.2 结构 结构式： 分子式：C19H20N6O8S3 分子量：556.13,与3.2.S.1项下内容高度一致,新药命名 要讲原则,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.1.3 理化性质 本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦 本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶 熔点为134139（分解） 比旋度为 +38.5-43.5°(10%水溶液) - 沸点/溶液pH/分配系数/解离系数/用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出,与3.2.S.1项下内容高度一致,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商 生产商名称：shyflysky药业有限公司 地址：东东市东东镇经济开发区 生产地址：东东市东东镇经济开发区 - 生产商信息应与生产许可证、药品GMP证书等证明性文件载明的信息一致,对号入座 固化要素,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（Page XX） （2）工艺描述： 以I和II为起始原料，A为催化剂，低温（ 0左右）条件下，在乙腈中进行取代反应得III，将III溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入IV，酰化反应8h，得V，用盐酸调节pH至5.5，加入丙酮析晶即得目标产物头孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得头孢和稀泥精制品。 详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（Page XX） （3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（Page XX） （4）大生产的拟定批量：10kg50kg/批,头孢和稀泥 杀菌更彻底,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.2.3 物料控制 生产用物料控制信息见表2-1，详细内容参见申报资料。3.2.S.2.3（page 66） 表2-1 物料控制信息表,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-2 表2-2 物料控制信息表 关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.6（Page XX）。 中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（Page XX） 。,好的药品质量从控制开始 好的申报资料从规范开始,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.2.5 工艺验证和评价 工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）参见申报资料3.2.S.2.5（Page XX）。 - 值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习 貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.2.6 生产工艺的开发 （a）工艺路线的选择依据 头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN201166666.6给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。 （b）开发过程中生产工艺的主要变化 工艺开发过程中，小试批规模约500g，反应主要在20L的圆底烧瓶中进行；中试批规模约5kg，主要设备为500L的反应釜；工艺验证批规模约10kg，主要设备为1000L的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。 详细信息参见申报资料3.2.S.2.6 （Page XX）。,工艺放大 参数变化？,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.2.6 生产工艺的开发 （c）工艺研究数据汇总表见表2-3。 表2-3 工艺研究数据汇总表,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.3 特性鉴定 2.3.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 元素分析结果表明，本品的C、H、O、N、S的含量实测值与计算值相差小于0.3%；IR结果表明，本品含有羧酸、-内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；UV结果表明，本品在270nm的波长处有最大吸收；NMR结果表明，本品的NMR数据与头孢和稀泥结构一致；MS结果表明，本品的分子量应为556；X-射线衍射结果表明，本品为结晶性化合物；DSC结果表明，本品在135熔融分解。 详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 （Page XX）。 结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌（180rpm）使溶解，将体系温度降至5，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤干燥得精制品4.0g（ HPLC纯度99.8%）。 （2）理化性质 详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 （ Page XX ）。,如用对照品，应提供来源及其纯度 存在多晶型或是溶剂化物/水合物，应给出研究方法和结果 粒度有无要求？应予说明,粒度尚有决策树,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.3.2 杂质 杂质情况分析见表2-4。 表2-4 杂质情况分析 详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（ Page XX ）。,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.4 原料药的控制 2.3.S.4.1 质量标准 表2-5 头孢和稀泥质量标准 详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（ Page XX ）,放行标准应更高 货架期内要达标,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.4.2 分析方法 （a）有关物质检查的色谱条件 高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液（取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得）-甲醇（94：6）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm 。 （b）残留溶剂检查的色谱条件 气相色谱法：采用以30m×0.53mm，1.0m ，OV-17的石英毛细管色谱柱；线速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空气：600ml/min；柱温：100；进样器温度：150；检测器（FID）：150；进样量：1l 。 （c）含量测定的色谱条件 高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液（取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得）-甲醇（94：6）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm。 分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（Page XX）。 - 如检测聚合物用到分子排阻色谱法，鉴别用到TLC，均应列出,在劫难逃，一个不少,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.4.3 分析方法的验证 有关物质检查、有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表2-6、2-7和2-8。 表2-6 有关物质检查方法学验证总结 表2-7 丙酮残留检查方法学验证总结 表2-8含量测定方法学验证总结 详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（ Page XX ）。,页面受限部分缺项,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.4.4 批检验报告 三批样品（101001、101002、101003）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4 （Page XX） 。 2.3.S.4.5 质量标准制定依据 质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （Page XX） 。 2.3.S.5 对照品 申报资料中所用对照品为自制对照品，标定方法如下： （a）TLC验证 用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。 （b）HPLC检测 采用三种流动相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇） ，检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。 详细信息参见申报资料3.2.S.5（Page XX）。,药典对照？ 户口生日？,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.6 包装材料和容器 表2-9 包装材料和容器信息 详细信息参见申报资料3.2.S.6 （Page XX） 。 - 包材类型应写明结构材料、规格等，如复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.7 稳定性 2.3.S.7.1 稳定性总结 表2-10 样品情况 表2-11 试验条件,稳定压倒一切,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（Page XX）。 拟定贮存条件：密封，在凉暗干燥处保存。 暂定有效期：12个月。 2.3.S.7.3 稳定性数据 表2-12 稳定性研究结果 稳定性研究详细信息参见3.2.S.7.3（Page XX）,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,目录,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 中文通用名：头孢和稀泥 英文通用名：Cefohocini 化学名：(6R,7R)-7-(R)-羟基对甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸 CAS号：无 3.2.S.1.2 结构 结构式 分子式：C19H20N6O8S3 分子量： 556.13,如有其他名称包括国外药典收载的名称，应给出,如有立体结构和多晶型现象，应特别说明,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.1.3 理化性质 本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。 本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。 熔点为134139（分解） 比旋度为 +38.5-43.5°(10%水溶液),源自药典or默克索引？,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 生产商名称：shyflysky药业有限公司 地址：东东市东东镇经济开发区 电话：0x0-12345166 传真：0x0-12345188 生产地址：东东市东东镇经济开发区 （生产地址）电话：0x0-12345166 （生产地址）传真：0x0-12345188 网址：www.shyflysky.com,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图 化学反应式：,387号文件中提到，对于合成原料，反应式中应注明分子量 大概是针对高分子而言,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,（2）工艺描述 以注册批（101001、101002、101003）为代表，按工艺流程对工艺进行描述（注意：列明投料量，各步反应收率范围，强化中间体控制，明确关键工艺参数）。 （a）III的制备 鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。 （b）V的制备 鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。 （c）头孢和稀泥粗品制备 鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。 （d）头孢和稀泥的精制 鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。,工艺描述不是糊涂的爱,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,（3）生产设备 生产设备信息见表3-1。 表3-1 主要/特殊生产设备信息 （4）大生产的拟定批量范围 工艺验证批规模为10kg，拟定大生产的批量范围1050kg。,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.2.3 物料控制 物料控制信息见表3-2。 表3-2 物料控制信息表,若是内控标准，则需提供项目、检测方法和限度 甚至提供方法学验证资料，恐怕要以附件形式给出了,关键起始原料 制备工艺不可少,起始原料固定 来源制法？,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键步骤及工艺参数控制范围见表3-3，界定关键步和确定参数范围的研究略。 表3-3 关键步骤信息表 中间体V无需分离，直接进入下一步反应，中间体III的质量控制标准如下： 性状：黄色或类黄色粉末 鉴别：TLC（方法略） 含量测定：HPLC法，不得少于80%（方法学验证资料略，图谱见附件3-1）。,在387号的附件中并没有 3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2项 而培训讲义中却提到了该两项 是老师自行添加还是387号文件给漏了,不得擅自变更,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.2.5 工艺验证和评价 头孢和稀泥的工艺验证方案及验证报告见附件3-2和附件3-3。 验证结果表明，确定的工艺能持续稳定地生产出符合质量标准的产品 。,尽管非无菌原料还有另外一种选择 建议像无菌原料一样提交验证资料,注意细节 决定成败 验证方案、验证报告、批生产记录 应有编号、有版本号 由QA、QC、质量生产负责人等签署,关键参数控制，分析评估背离及异常现象,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.2.6 生产工艺的开发 （a）工艺选择的依据 专利CN201166666.6（见附件3-4）给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头孢和稀泥的合成。除该专利文献外，未见有其他合成路线的报道。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。 （b）关键步骤的确定与工艺参数的控制 本品的合成路线较短，只有三步化学反应，前两步反应直接关系到目标产物结构的形成，另通过红外、液质联用等测试手段对这两步反应在不同条件下的产物及副产物进行了研究（研究资料略），研究结果表明，这两步反应对头孢和稀泥的合成有重大影响，反应温度、反应时间和搅拌速度是各反应步骤中重要的影响因素。重结晶过程的控制影响到产品的纯度，也是关键步骤之一。加料速率、结晶温度和转速对产品的纯度有一定的影响（研究资料略）。 各关键参数的控制范围见3.2.S.2.4。 （c）生产工艺的主要变化 在临床阶段，已通过小试研究确定了最佳的工艺参数（研究资料略），申报生产前，我们又在实验室里制备了三批小样，随后在中试车间生产了三批中试样品，临近申报前，在原料药车间进行了工艺验证研究。放大过程中，反应釜从20L（小试）过渡到500L（中试批）和1000L（工艺验证批），批产量也从500g上升至5kg、10kg。放大过程中，工艺路线不变，工艺参数除搅拌速度外，没有大的变化（工艺参数的变化情况详见.（此处略）。,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,工艺研究数据汇总表见表3-4。 表3-4 工艺研究数据汇总表,工艺改 说出来,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 精制方法：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌（180rpm）使溶解，将体系温度降至5，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤干燥得精制品4.0g（ 批号100304，HPLC纯度99.8%，色谱图见附图3-1）。 根据化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则，对头孢和稀泥的精制品（批号100304）进行了结构确证研究，采用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（ 简称： 紫外光谱）（UV）、红外吸收光谱（IR）、元素分析（EA）、核磁共振谱（NMR）、质谱（MS）、比旋度（ D）、X-射线单晶衍射（XRSD）或/差示扫描量热法（DSC）、热重（TG）等。详细的结构确证研究资料（略去1000字）。,如含有立体结构、结晶水 或存在多晶型现象 应详细说明,化学药物原料药结构确证研究技术指导原则,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,（2）理化性质 （a）性状 目测三批样品（100401、100402和100403），结合结构确证结果，可知本品为白色结晶性粉末。 （b）熔点 依照中国药典2010版附录VI C，对三批样品（100401、100402和100403）进行测定，测定结果为（略） （c）比旋度 .（略） （d）溶解性 （略）,应充分研究原料药的理化性质，比如吸湿性、溶液pH、解离常数，用于制剂时的形态（多晶型、溶剂化、水合物）、粒度,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.3.2 杂质 杂质情况分析见表3-5。 表3-5 杂质情况分析 有机杂质a、b和V的结构确证资料见附件3-4（Page XX）。,杂质谱分析 想说爱你不容易,化学药物杂质研究技术指导原则,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.4 原料药的质量标准 3.2.S.4.1 质量标准 表3-6 头孢和稀泥质量标准,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则,尚需电子提交ChP标准,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.4.2 分析方法 （a）用目测观察的方法，检查本品的外观性状； （b）依照中国药典2010年版二部附录VI E，进行本品的比旋度； （c）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致； （d）依照中国药典2010年版二部附录IX B和IX A，分别对本品的溶液进行澄清度和颜色的检查； （e）依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定本品中的有关物质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略； （f）依照中国药典2010年版二部附录VIII M第一法，测定本品中的水分； （g）依照中国药典2010年版二部附录VI H，测定本品的pH； （h）依照中国药典2010年版二部附录VIII H第二法，测定本品中的重金属； （i）依照中国药典2010年版二部附录IX H，测定本品中的可见异物； （j）依照中国药典2010年版二部附录IX C，测定本品中的不溶性微粒； （k）依照中国药典2010年版二部附录XI E，进行内毒素检查； （l）依照中国药典2010年版二部附录XI H，进行无菌检查； （m）依照依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定本品的含量，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。,研究要讲方法,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.4.3 分析方法的验证 有关物质检查、有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表3-7、3-8和3-9。 表3-7 有关物质检查方法学验证总结 表3-8 丙酮残留检查方法学验证总结（乙腈略） 表3-9 含量测定方法学验证总结 相应的方法学研究图谱见附件3-5（Page XX）。,表中项目有缺 验证数据省略,化学药物质量控制分析方法学验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 药典2010版附录下相关指导原则,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.4.4 批检验报告 三批样品（批号101001、101002和101003）的检验报告书见附件3-6（Page XX） 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 标准中的检验项目主要依据药典2010年版二部附录、参考药典同类品种并结合本品的性质而定。 【性状】 性状 实测本品三批（批号100401、100402和100403） ，结果均为白色结晶性粉末，无臭，味苦。结合生产实际情况，将本品外观性状拟定为：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。 溶解性 依照中国药典2010年版二部凡例，结合本品三批（批号100401、100402和100403）的实测数据确定本品的溶解性为：在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。 比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含本品100mg的溶液，照旋光度测定法(中国药典2010版二部附录 E)测定，计算本品三批（批号100401、100402和100403）的比旋度分别为 +40.5 °、 +41.2 ° 和+39.6 °。根据实测结果，确定本品比旋度为 +38.5-43.5°。 【鉴别】 本品的含量采用液相方法测定，故可通过色谱图中的主峰保留时间来鉴别本品。 【检查】溶液的澄清度和颜色 取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含本品100mg的溶液，依法检查（中国药典2010年版二部附录IX B和IX A） ，三批样品（批号100401、100402和100403）的结果及制定的标准略。 有关物质 由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，本品的有关物质检查采用HPLC。 3.2.S.4.2 项下给出了方法建立的过程， 3.2.S.4.3 项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批（批号100401、100402和100403）的有关物质分别为0.08%、0.08%和0.07%，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期限度为1.5%，放行标准为1.0%。,ppt中，仅控制了总杂质 现实中，此路不通！,代表性/注册批,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,水分 依照中国药典2010年版二部附录VIII M第一法测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。 酸度 依照中国药典2010年版二部附录VI H测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准范围略。 重金属 依照中国药典2010年版二部附录VIII H第二法测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。 可见异物 依照中国药典2010年版二部附录IX H测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。 不溶性微粒 依照中国药典2010年版二部附录IX C测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。 内毒素 依照中国药典2010年版二部附录XI E测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。 无菌 依照中国药典2010年版二部附录XI H检查，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果、方法学验证结果略。 【含量测定】由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，故选用HPLC测定本品的含量。3.2.S.4.2 项下给出了方法建立的过程， 3.2.S.4.2 项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批（批号100401、100402和100403）的含量分别为97.6%、97.2%和98.4%，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0%，放行标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于97.0%。,标准非儿戏 研究当彻底 综合考虑 制定限度,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.5 对照品 研究用对照品为自制对照品，标定方法如下： （a）TLC验证 用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。 TLC照片见附件3-7（Page XX）。 （b）HPLC检测 采用三种流动相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇） ，检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。 详细研究信息略，相应的色谱图见附件3-8（Page XX）。,你说你用了药典对照 咋没有来源、说明书和批号,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.6 包装材料和容器 （1）包材类型、来源及相关证明文件见表3-10。 表3-10 包材信息 包材的检验报告书见附件3-9（Page XX）。 - 包材类型需注明结构材料规格 如复合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋 （2）包材选择的依据 影响因素试验结果表明，强光、高温、高湿等对产品质量有一定的负面影响，另外本品是无菌原料药，故选择药用铝瓶包装。 （3）针对包材进行的支持性研究 在为期6个月的加速试验和12个月的长期试验研究（仍在进行中）中，所选包装是小型的药用铝瓶，结果显示，试验过程中，产品水分没有增加，菌检结果符合规定，表明所选的包装合理，能够满足贮藏及使用要求。,供应商/生产商,真金不害怕火炼 包装经得起考验,三、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药主要研究信息汇总表,3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 （1）试验样品 表3-11 试验样品,影响因素试验样品 据说也要一定规模 那确定最终包装前 是否应专做一批样品？,中试规模以上样品,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,（2）研究内容 表3-12 常规稳定性考察结果,必要时增加中间条件试验或其他试验 如液体挥发油原料药的低温研究,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料表,（3） 研究结论 表3-13 研究结论 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 （a）上市后稳定性承诺 我公司承诺对上市后生产的前三批头孢和稀泥产品进行长期留样考察，并对每年生产的至少一批头孢和稀泥产品进行长期留样考察，如有异常情况我公司将在3个工作日内通知药品监管部门。 （b）上市后稳定性方案 样品在25±2、RH60±10条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。考察项目为性状、水分、有关物质、无菌、含量等。,承诺是一种责任 一种态度,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,3.2.S.7.3 稳定性数据汇总 （1）影响因素试验 表3-14 影响因素试验数据 批号：100401 批量：5kg 规格：原料药,包材确定 如何贮存,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,（2）加速试验 表3-15 加速试验数据 批号：100401 批量：5kg 规格：原料药 注：无菌仅在0月、3月、6月考察,超常规条件加速试验 初步预测稳定性如何,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料表,表3-16 加速试验数据 批号：100402 批量：5kg 规格：原料药 表3-17 加速试验数据 批号：100403 批量：5kg 规格：原料药,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,（3）长期试验 表3-18 长期试验数据 批号：100401 批量：5kg 规格：原料药 注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中,定效期 看长期 三批有显著差异 最短确定有效期,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,表3-19 长期试验数据 批号：100402 批量：5kg 规格：原料药 注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中,时代在变 含量杂质怎能不变,四、 CTD式（Drug Substance，S） 原料药药学申报资料,表3-20 长期试验数据 批号：1004