第八固体分散体与滴丸已有.ppt
固体分散体与滴丸 Solid dispersions and pills,一、固体分散体概述,1. 定义 固体分散体(solid dispersions)是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的形成的体系。,难溶性药物,分子状态,胶态,微晶或无定形状态,水溶性材料,难溶性材料,肠溶性材料,固体分散体,一、固体分散体概述,1961年Sekiguch最早提出此概念 1963年Levy等制得分子分散的固体分散体 以往多采用机械粉碎或微粉化技术加速其溶出。 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。,一、固体分散体概述,固体分散体的特点 提高难溶药物的溶出速率和溶解度； 提高药物的吸收和生物利用度； 降低毒副作用； 提高稳定性； 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。,二、载体材料 Carrier materials,载体材料应具有下列条件 无毒、无致癌性 不与药物发生化学变化 不影响主药的化学稳定性 不影响药物的含量测定或损害疗效 能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果,二、载体材料 Carrier materials,常用载体材料 水溶性 难溶性 三大类 肠溶性 几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓释或肠溶效果。,二、载体材料 Carrier materials,（一）水溶性载体材料,高分子聚合物,表面活性剂,有机酸,糖类,纤维素衍生物,二、载体材料 Carrier materials,（二）难溶性载体材料 1纤维素类 2聚丙烯酸树脂类 3. 其他类 胆固醇 -谷甾醇 脂质材料,三、固体分散体的类型,主要有3种类型 1. 简单低共熔混合物 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体 此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。,三、固体分散体的类型,2. 固态溶液 药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液 分为：全互溶与部分互溶 （1）如水杨酸与PEG 6000可组成部分互溶的固态溶液 （2）当PEG6000多时：水杨酸溶解于PEG -固态溶液 （3）当水杨酸多时：PEG6000溶解于水杨酸 -固态溶液 （4）这两种固态溶液在42以下 形成低共熔混合物,三、固体分散体的类型,（三）共沉淀物 共沉淀物(共蒸发物)是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点 材料：枸橼酸 蔗糖 PVP 例：双炔失碳酯(AD)与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。,四、固体分散体的制备方法,常用制备方法有6 种： 不同药物采用何种技术，主要取决于： （1）药物的性质 （2）载体材料的结构、性质、熔点 （3）溶解性能等。,四、固体分散体的制备方法,1熔融法 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。 放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视品种而定,四、固体分散体的制备方法,熔融法的关键： 由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶 材料： PEG类、枸橼酸、糖类 本法简便、适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂材料 熔融物滴入冷凝液中使迅速收缩、凝固成丸，俗称滴丸 常用冷凝液：液状石蜡、植物油、甲基硅油、水,四、固体分散体的制备方法,2溶剂法 亦称共沉淀法：将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得 常用的有机溶剂：氯仿、无水乙醇、丙酮等 常用的材料： PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸 优点：避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。,四、固体分散体的制备方法,3溶剂熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。 药物溶液所占的量一般不超过10(w/w)，否则难以形成脆而易碎的固体 本法适用于液态药物 鱼肝油、维生素A、D、E，但只适用于剂量小于50mg的药物 受热时间短，产品稳定，质量好,4溶剂喷雾(冷冻)干燥法 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。 溶剂：常用C1C4的低级醇或其混合物。 适用于：易分解或氧化、对热不稳定的药物 载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类,四、固体分散体的制备方法,四、固体分散体的制备方法,5研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体 研磨时间：长短因药物而异 载体材料：微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类,六、固体分散体的速释与缓释原理,（一）速释原理 1药物的高度分散状态 药物在分散体中所处状态是影响药物溶出速率的重要因素,六、固体分散体的速释与缓释原理,（一）速释原理 2载体材料对药物溶出的促进作用 (1) 载体材料可提高药物的可润湿性 (2) 载体材料保证药物的高度分散性 (3) 载体材料对药物有抑晶作用,七、固体分散体的物相鉴定,溶解度及溶出速率 将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变 热分析法 吸热特征峰消失 X射线衍射法 特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在 红外光谱法 共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低 核磁共振谱法 特征峰位移,八、固体分散体与滴丸,滴丸 pills 系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。 优点 增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用； 可提高生物利用度，降低剂量减少毒副作用； 液态药物固体化，也可具有缓释作用； 对热易敏感的药物不宜制成滴丸。 滴丸制备的方法：熔融法、溶剂熔融法,思考题,举例说明如何制备滴丸 掌握固体分散体的类型 掌握固体分散体常用基质类型 掌握固体分散体的制备方法,
