抗结核病药与抗麻风病药.ppt

第45章 抗结核病药与抗麻风病药,Drugs Used for Tuberculosis and Leprosy,山西医科大学张明升,第一节 抗结核病药,Tuberculosis, remains the 1 cause of death due to infectious diseases worldwide, is caused by Mycobacterium tuberculosis. Mycobacteria tuberculosis are characterized by: Slow growth Considerable resistance to many drugs Lipid-rich cell walls not easily penetrated Residing in environments inaccessible within macrophages or fibrosis or caseous focus,抗结核病的“一线”和“二线”药物,Antituberculosis drugs can be divided into two major categories, based on their efficacies and toxicities. “First-line” drugs: isoniazid, rifampin (and analogs: rifapentine, rifandin), ethamtutol, streptomycin, and pyrazinamide “Second-line” drugs： ofloxacin, ciprofloxacin, ethionamide, aminosalicylic acid, cycloserine, amikacin, kanamycin, and capreomycin.,一、 常用抗结核病药,一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。 二线药物：氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、对氨水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素。,异烟肼 Isoniazid,又名雷米封（rimifon）,为目前治疗各种结核病的首选药。 疗效高、毒性小、口服方便、价格低廉。,异烟肼的抗菌作用,对结核杆菌的最小抑菌浓度为0.025g0.05g/mL，10g/mL具有杀菌作用；大于500g/mL才可抑制其他细菌的生长。 增殖期结核杆菌对isoniazid较静止期敏感。 结核杆菌对单用isoniazid易产生耐药性。 应与其他抗结核病药合用以增强抗结核病疗效，缩短疗程，防止或延缓耐药性的产生。,异烟肼的抗菌作用机制,其抗菌机制较复杂，尚未完全明了。 Isoniazid使结核杆菌细胞壁的脂质减少，细胞壁的屏障作用降低。 可能为抑制分枝菌酸(mycolic acid)的合成。分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分，是结核杆菌细胞壁的主要组分，因此isoniazid选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。,异烟肼的体内过程 （1）,穿透能力强即跨膜能力强 药物的吸收、分布主要取决于其跨膜能力，因此： 1.口服易吸收，吸收率为90。 2.体内分布广泛，Vd值为0.61L/kg。易容宿结核菌的组织如脑脊液、胸腹水、关节腔、肾组织药物含量较高，脑膜炎时脑脊液中isoniazid浓度与血浆相近。 易穿透细胞膜而作用于细胞内的结核杆菌。 能渗入纤维化或干酪样的结核病灶内。,异烟肼的体内过程（2）,在肝乙酰化而失活 在肝乙酰化速度有种族遗传的差别，有快、慢两种代谢型。 快者1/2为70 min，慢者1/2为25 h。 在黄种人中，慢代谢型占1020，在黑人和白人中慢者约占50。,异烟肼的临床应用,各种类型结核病的首选药 常与其他抗结核病药合用 单用适用于结核病的预防,异烟肼的不良反应,在常用治疗量时不良反应较少，大剂量时或慢代谢型病人较易出现不良反应。 其不良反应的发生率约为5.4，其中皮疹2，发热1.2，黄疸0.6，外周神经炎0.2。,异烟肼的不良反应之 神经系统毒性,表现：周围神经炎：表现为手、脚麻木等。 中枢神经系统症状：眩晕、失眠等。 嗜酒者、儿童、营养不良者更易出现神经毒性。 机制：Isoniazid化学结构与维生素B相似，其神经毒性可能与其增加维生素B排泄，竞争性抑制B参与的神经递质的合成有关。 预防：用isoniazid治疗结核病时可同时预防性应用维生素B ，否则每日5mg/kg isoniazid周围神经炎发生率可达2，大剂量时可高达1020。 急性中毒的救治：Isoniazid大剂量中毒可用等剂量的维生素B对抗。,异烟肼的不良反应之 肝损伤及其他,用药期间可出现转氨酶升高、黄疸、多发性肝小叶坏死。 皮疹、发烧、粒细胞减少、嗜酸白细胞增加、血小板减少、口干、上消化道不适等。 肝功不良、癫 、精神病患者及孕妇慎用。,药物相互作用,含铝的抗酸药可干扰isoniazid 的吸收。 Isoniazid具有肝药酶抑制作用，可减慢香豆素类抗凝药、phenytoin sodium、theophylline、carbamazepine、sodium valproate等药的代谢。 Rifampin和ethanol可增强isoniazid的肝毒性。,利福平 Rifampin,为利福霉素(rifamycin）的人工半合成衍生物，又名甲哌利福（力复）霉素。,利福平的抗菌作用之 抗菌谱,抗菌谱广 结核杆菌、麻风杆菌 对革兰阳性菌尤其耐药性金葡菌有强大的抗菌作用 对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。,利福平的抗菌作用之抗菌作用强度,最小抑菌浓度为 0.1g0.8g/mL 0.005g2g/mL即可抑制结核杆菌生长 4g/mL可抑制大多数分枝杆菌。 抗结核杆菌强度与isoniazid相当。,利福平的抗菌作用之抗结核菌特点,对静止期和繁殖期细菌均有效。 可渗入吞噬细胞而杀灭细胞内的结核杆菌。 可增强异烟肼和链霉素的抗结核杆菌作用，并延缓耐药性的产生。 与其他抗结核病药之间无交叉耐药现象。,利福平的抗菌作用之机制与耐药性,特异性地抑制敏感微生物的依赖DNA的RNA多聚酶，而阻碍其mRNA的合成，其结合点为该酶的亚单位。 对人体细胞的此酶无影响。 微生物对单用rifampin可迅速产生耐药性，这与其作用靶点基因突变有关。,利福平的体内过程 吸收与分布,穿透力强。 口服吸收良好，食物可减少其吸收； 广泛分布于各组织和体液，体内大部分组织和体液内均可达到有效抗菌浓度； 能进入细胞内、结核空洞内和痰液中。,利福平的体内过程 代谢与排泄,主要在肝脏代谢，代谢物去乙酰基利福平有一定的抗菌活性。 对肝药酶有诱导作用。 利福平及其代谢物经胆汁排出，可形成肝肠循环，胆汁中药物浓度较高。 约60的药物从粪便，30从尿中排出体外，其中少半为原形药物。,利福平的体内过程 药动学参数,吸收率可达90以上。 Tmax为24 h。 口服600mg，Cmax可达7g/mL，但个体差异较大。 Vd值为1.0 L/kg。 t1/2约为1.55 h。 其肝药酶诱导作用，可加快自身的代谢，服药2周时其t1/2可缩短40。,利福平的临床用途,各种类型的结核病：是目前治疗结核病的主要药物之一，常与其他抗结核病药合用以增强疗效，防止耐药性的产生。 麻风病：是目前治疗麻风病的最重要的药物之一。 耐药金葡菌及其他敏感菌的感染。 严重的胆道感染。,利福平的不良反应,不良反应发生率4，约1.5患者出现恶心、呕吐等胃肠反应，多不严重。少数人可出现药疹（0.8）、药热（0.5）等过敏反应。 可引起肝损伤，出现黄疸等，正常肝功者较少见；慢性肝病、酒精中毒或与isoniazid合用时较易出现肝损伤，用药期间应定期检查肝功。 因药物及其代谢物为桔红色，用药者的粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等可染成桔红色。 动物实验表明本药有致畸作用，妊娠早期禁用。,利福平的药物相互作用,PAS可延缓rifampin吸收，故两者合用应隔812 h。 其肝药酶诱导作用可缩短下列药物的t1/2：口服避孕药、口服降糖药、口服抗凝血药、cortical hormones、digoxin、quinidine、ketoconazole、propranolol、clofibrate、人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制药、非核苷类逆转录酶抑制药等。,利福喷汀和利福定 Rifapentine and Rifandin,两者均为利福霉素衍生物。 其抗菌机制和抗菌谱与rifampin相同，且与rifampin有交叉耐药。 对结核杆菌的抗菌效力分别比rifampin强8倍和3倍。 此二药的t1/2较rifampin长, rifapentine的消除t1/2为13 h。 与isoniazid、乙胺丁醇等抗结核病药物有协同作用。,吡嗪酰胺 Pyrazinamide,抗结核杆菌作用较弱，在酸性环境中抗菌作用较强。 与isoniazid和rifampin合用有显著的协同作用。 耐药性产生迅速，但与其他抗结核病药无交叉耐药。 血浆t1/2 为910 h。 现临床上常采用低剂量（每日15 mg 30mg/kg）、短疗程的pyrazinamide进行三联或四联联合用药，治疗其他抗结核病药疗效不佳的患者。 较重且发生率较高的不良反应为肝损伤（每日剂量在40 mg 50mg/kg范围时,肝损伤发生率可达15，黄疸2），很少发生肝坏死致死；现临床用量较安全。肝功异常者禁用。 本药抑制尿酸的排泄，可诱发痛风。,乙胺丁醇 Ethambutol,抗结核杆菌作用较弱，对其他微生物几无作用。 单用可产生耐药性，但较缓慢，且与其他抗结核病药无交叉耐药现象。 其抗菌机制可能为与Mg2结合，干扰细菌RNA合成。 常与其他抗结核病药合用于治疗各型结核病，特别是用isoniazid 和streptomycin治疗无效的患者。 t1/2 约为3 h。 目前常用量（每日15mg/kg）。 不良反应发生率低于2。较严重的毒性反应为球后视神经炎（0.8）, 表现为弱视、视野缩小、红绿色盲等。皮疹和药热的发生率分别为0.5和0.3。本药可引起50患者的血尿酸盐水平增高。,链霉素 Streptomycin,本药0.4g/mL即可抑制结核杆菌，高浓度可杀菌，10g/mL对大多数结核杆菌有抗菌作用。 本药穿透能力差： 不易透过细胞膜，故主要对细胞外结核杆菌有效； 也不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内； 本药不易透过血脑屏障，故对结核性脑膜炎效果较差。 结核杆菌对本药易产生耐药性，加之其耳毒性，故本药在抗结核病药中的地位日趋下降。 目前多联合用药治疗重症结核病，如播散性结核、结核性脑膜炎等。,对氨水杨酸 para-Aminosalicylic acid, PAS,PAS对结核杆菌仅有抑制作用，其作用远弱于异烟肼、利福平和链霉素。单用价值不大。 耐药性产生缓慢。 本药毒性低，但不良反应发生率可高达1030。 胃肠剌激症状较常见。 其乙酰化物溶解度低，尿中浓度较高，少数病人可在肾析出结晶而损伤肾组织，加服碳酸氢钠可减轻这一不良反应。 PAS可干扰甲状腺摄碘，使腺体肿大，停药后可恢复。由于现已有疗效好、病人耐受性好的抗结核病药物如利福平和乙胺丁醇，PAS已成为二线药物。,二、结核病化学治疗的原则,早期用药 联合用药 长期全程规律用药,早期用药,早期结核多为浸润性，病灶血流量较大，药物容易进入病灶，而晚期常有纤维化、干酪化及厚壁空洞形成，药物不易接近结核杆菌。 早期结核杆菌处于增殖期，对药物较敏感。 早期患者抵抗力较好。,联合用药,原因：结核病对药物治疗反应缓慢；单用药易产生耐药性；长期大剂量用药易产生毒性反应。 联合用药的意义：可提高疗效、缩短疗程、降低药物毒性、防止或延缓耐药性产生。 策略：必须强调采用二联、三联甚至四联用药联合用药中，必须保证至少有两个药对结核杆菌敏感。一般以isoniazid 为基础，加其他个抗结核病药。对重症结核病如结核性脑膜炎、结核空洞、肾结核开始就应采用四个或更多抗结核病药合用。,长期全程规律用药,理由：结核杆菌可处于对药物不敏感的静止状态，或处于药物不易接近的环境。 策略：强化治疗维持治疗 推荐方案： 1. 如无耐药现象，首先用异烟肼利福平吡嗪酰胺治疗2个月，然后用异烟肼和利福平治疗4个月。 2. 异烟肼和利福平联合治疗9个月。,第二节 抗麻风病药,麻风病是由麻风杆菌引起的慢性传染病。 目前治疗麻风病的药物有氨苯砜(dapsone)、rifampin、氯法齐明(clofazimine)等。 至今人们尚无法在体外条件下培养麻风杆菌，药物筛选实验一般采用将麻风杆菌注射到小鼠脚垫的模型。,氨苯砜 Dapsone,Dapsone为砜类(sulfones)抗麻风病药，是目前治疗麻风病最重要的药物，砜类抗麻风病药还有苯丙砜(solasulfone)、醋氨苯砜(acedapson)。,氨苯砜的药理作用,抗菌特点：对麻风杆菌有较强的抑制作用，对其他微生物几无作用。 抗菌机制：与磺胺类药物相似，抑制细菌的二氢叶酸合成酶，干扰folic acid的合成，其抗菌作用为对氨苯甲酸所拮抗。,氨苯砜的体内过程,口服吸收快而完全，吸收率为93，Tmax为28 h，常规量的血药浓度一般为10g15g/mL。 分布广泛，皮肤、肌肉、尤其肝脏和肾脏药物浓度较高。病变皮肤部位的药物浓度远高于正常皮肤。 在肝乙酰化，可形成肝肠循环，约7080的药物以代谢物形式从尿排出。 t1/2约为2030 h。,临床应用与疗效,治疗麻风病的首选药。 疗效：用药36个月后，患者的自觉症状好转，鼻、口、咽喉和皮肤病变逐渐恢复，麻风杆菌逐渐消失。 疗程：13年。 神经病变的恢复和瘤型麻风病患者的麻风杆菌的消失需要更长时间的治疗，甚至需服药年。 联合用药：为防止耐药性的产生，氨苯砜常与利福平或氯法齐明合用。,氨苯砜的不良反应,溶血和发绀，偶尔可出现溶血性贫血。 胃肠反应、头痛、药热、药疹等。 剂量过大可致肝损伤和剥脱性皮炎。 “砜综合征”：治疗早期或增量过快可出现麻风病症状加重反应，表现为发热、周身不适、剥脱性皮炎、肝坏死和贫血等。此时应减量或改用其他抗麻风病药。 “砜综合征”也可用沙利多胺(thalidomide，反应停）或糖皮质激素类药物治疗。,氯法齐明 Clofazimine,又名氯苯吩嗪,抑制麻风杆菌作用较氨苯砜慢。 具有抗炎作用，对治疗和预防型麻风反应结节性和多形性红斑等均有效。 抗菌机制：尚不清楚，可能与其与敏感菌DNA结合有关。 临床应用：常与氨苯砜或利福平合用于治疗各型麻风病。 不良反应：皮肤及角膜色素沉着，使沉着部位呈红色。用药者的尿、痰和汗液可呈红色。 浓集在组织中，排泄极慢，t1/2约为70天。,复习思考题,比较一线抗结核病药各药的异同点。 抗结核病治疗为什么需要早期用药、联合用药、长期用药、全程规律用药？ Isoniazid有哪些特点？有哪些不良反应？就不良反应可采取哪些方法防治？,第 45 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,