系统评价Meta分析概述.ppt
系统评价/Meta分析概述,康德英 华西医院循证医学/临床流行病学教研室 2012-12,一、背景,为提高效率，应在短时间获取、阅读高质量的文献综述。 高质量的文献综述-Meta-分析/系统评价应运而生。,文献综述(review),综述是专题性、概述性、评论性的一类文献。 基于特定目的、需要或兴趣，收集有关的文献资料，采用定性分析的方法，对论文中阐述的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，并基于自己的观点和判断，将一系列相关文献，加以综合归纳、条理化，最后成文。 存在问题： 原始研究文献的搜集不够全面，比较片面局限； 未对原始研究文献的质量进行严格评价； 综述过程欠透明、重复性较差，结论不一定正确、可信。,系统评价(Systematic Review),系统评价(综述)是一种全新的文献评价方法 针对某一具体临床问题（如疾病的病因、诊断、治疗、预后），系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，并筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成（meta-analysis，荟萃分析或汇总分析），从而得出综合可靠的结论。,一般文献综述与系统评价的甄别,Cochrane系统评价,已故英国著名流行病学家和内科医生Archie Cochrane1979年提出“应该根据特定病种/疗法将所有相关随机对照试验联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，以便得出更为可靠的结论”。 Cochrane于 1987年对过去20余年发表的、有关妊娠和分娩后随访的大样本随机对照试验结果，进行了里程碑式的系统评价。 1992年底，由Cochrane的学生Iain Chalmers爵士发起，在英国国家卫生服务部资助下，成立了以Cochrane 命名的、全球首个Cochrane中心-英国Cochrane中心。 1993年秋在英国牛津正式成立国际Cochrane协作网，邀请David Sackett担任首届主席，确定每年召开一次国际Cochrane年会。,系统评价与Meta分析,文献的定性综合评价 有关汇总多个医学文献结果的思路，在很早就有；1904年Karl Pearson提出数据合并的概念。 上个世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值合并方法。,Meta分析,Meta analysis：Meta为希腊词， “after/more comprehensive/secondary” 中文译名: Meta分析 荟萃分析 综合分析 元分析 二次分析,Meta分析是对具有相同研究问题的、多个独立的研究，所进行的一种定量汇总分析。 实际上是文献综合评价与统计学方法相结合的分析过程。,Meta分析,Meta分析,通过对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析； 达到增大样本含量、提高检验效能的目的； 提高效应量的估计精度； 当多个研究结果不一致或都无统计学意义时，用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。,系统评价与Meta分析,系统评价可分为定性与定量评价，两者有密切联系。一个系统评价可能包括多个Meta分析，有时可能一个都没有。 Meta分析帮助系统评价实现定量化。,二、系统评价的制作方法与步骤,确定题目(问题提出明确具体) 制定计划书(Protocol)： 检索文献(包括检索策略，查全所有相关研究) 文献纳入与筛选(确定纳入与排除原始研究标准) 纳入研究文献的严格评价(逐一严格评价每个研究的方法与结果) 数据提取与收集(研究结果提取与标准化) Meta分析 (研究结果间的异质性检验，运用合适的统计方法，进行汇总分析) 结果报告、讨论及结论(评价、解释、报告Meta分析结果，敏感性分析) 系统评价的更新,（一）确定题目,构建可回答的、具体的、前景性问题，提出立题依据( well formulated question & rationale) 基本格式： Medicine For Disease/symptom,（二）制定计划书-protocol,明确目的、范围和相关标准(objective and scope referral standard) Background: why is this important? Specify the research question (or questions) Provide an overview of your methods, including search strategy, inclusion/exclusion criteria, quality assessment, how you will abstract the data, and analysis plan Specify if you plan on doing subgroup analyses or sensitivity analyses (best if these are a priori),系统全面地收集所有相关的文献资料；必须使用检索工具, 制定检索方法和检索策略 ( Retrieve relevant literatures ) 要求： 检索策略合理可行，检索过程透明、可重复 检索手段多样（机检+手检） 联合选择多种文献检索源（两个以上）,（三）检索文献,系统、全面检索文献,同时检索两个以上数据库: Medline, Embase, CINAHL, CBM, CNKI, VIP 检出文献的参考文献 Reference lists 手工检索：核心杂志， conference proceedings, books 注册临床试验数据库：CENTRAL 与相关领域专家、药企、作者联系Corresponding or first authors of published studies,Electronic searches The trials registers of The Cochrane Hepato-Biliary Group The Cochrane Library, and of The Cochrane Complementary Medicine Field were searched MEDLINE (March 1966 - Obtober 2000) EMBASE (January 1980 - October 2000). A search strategy for the Cochrane Library was developed by the Cochrane Hepato-Biliary Group. MEDLINE and EMBASE were searched using the MeSH terms: hepatitis-B, carrier-state, medicine-Chinese-traditional, plants-medicinal, drugs-Chinese-herbal, plants extracts, and herbs. No language restrictions were applied.,检索实例(Chinese medicinal herbs for symptomatic carriers of hepatitis B virus infection),根据研究问题(PICOS)来确定纳入与排除标准，进而选择文献 (Selecting good studies)，并非所有文献都可纳入。 筛选分三步进行 : 初筛：相关性(文题+摘要) 阅读全文：纳入与排除标准 与作者联系：报告不充分或未报告,（四）文献纳入与筛选,通过数据库检索的文献数,通过其他途径检索的文献数,纳入的定量综合文献数（Meta分析）,文献筛选纳入流程图,文献纳入与排除标准的制定,PICOS: similar patient populations: P similar interventions: I similar control/comparison: C similar outcomes: O similar study design: S,Cochrane SR的 “纳入标准” 基本格式,S:研究设计类型 (e.g., RCT) P:研究对象或人群 (risk group) I:干预措施 (dosage strength, regimen) O:主要结局指标 (definitions, follow-up period),对入选的文献, 须用临床流行病学评价文献的原则和方法,进一步分析评价,以防止和减少偏倚(assessment of study quality) 。 原始研究的主要偏倚: 选择性偏倚 随访偏倚 测量偏倚,（五）纳入研究文献的严格评价,Cochrane协作网偏倚风险评价工具,Cochrane风险评价工具(RCT),收集和提取数据资料(collecting of data), 判断收集数据的可靠性. 一般资料 研究特征(疾病/患者，干预措施，设计方案) 结果测定 随访失访,（六）数据提取与收集,汇总分析与结果报告(analysis and presenting results) 定性分析:用描述的方法,对研究的设计 方法和结果进行总结. 定量分析: 1) 异质性检验 2) Meta-分析,（七）Meta分析,Meta分析的统计步骤,包括： 异质性（同质性）检验； 计算合并效应量； 合并效应量的假设检验与区间估计 。 敏感性分析/亚组分析,步骤1：异质性检验 (Heterogeneity Test),检验多个原始研究结果间的一致性: Q检验法及I2指数 图形法,异质性分类,统计异质性: Variability in the intervention effects being evaluated 临床异质性：Variability in the participants, interventions and outcomes studied 方法学异质性：Variability in study design and risk of bias,统计异质性检验结果,森林图目测：可信区间的重叠交叉程度 Q检验：P0.10和P0.10 I Square(I2): 0% to 40%: might not be important; 30% to 60%: may represent moderate heterogeneity; 50% to 90%: may represent substantial heterogeneity*; 75% to 100%: considerable heterogeneity*.,步骤2多个研究的效应量合并,将多个研究的结果合并（或汇总）成为一个合并效应量，以反映多个研究综合结果。 常用效应量的表达方式有： 数值变量资料：均数差值（或标准化均数差值） 分类变量资料： OR (比数比)、RR (相对危险度) 。,步骤3合并效应量的统计推断,检验合并效应量在总体上是否具有统计学意义。 合并效应量的总体推断方法: 假设检验(Hypothesis Test) 合并效应量的95%可信区间估计,步骤4敏感性分析或亚组分析,考察Meta分析结果的稳健性与可靠性。,一） 数值变量资料- Meta分析,基本过程,异质性检验（Q检验法及森林图目测法） 效应量：合并分析MD合并 假设检验及合并效应量MD合并的95%可信区间估计 敏感性分析,分析数据提取与准备,根据现有数据判断资料是否满足正态分布。 结果是否包括了所有观察对象，有无缺失失访情况，其比例有多大？ 纳入研究间度量衡单位是否一致、有无方向性（正向指标、负向指标）,1、Meta分析所需数据,2、确定单个研究的效应量,效应量为试验组与对照组的均数之差； 包括两种形式： 1、观察终点的均数之差 2、治疗前后变化值均数间的差值。 根据基线比较的结果而定。,3、多个研究合并效应量,均数差值：样本量相差较大 均数差值的标准化值：标准或度量衡单位不统一,例1 某研究者为分析某降血脂药物的疗效，纳入了5个RCT，结果如下,表1 合并均数差值计算过程及结果 研究 治疗组 对照组 s*i di wi diwi d2iwi nt xt sd1 nc xc sd2 1 13 5.0 4.7 13 6.5 3.8 4.27 0.35 6.50 2.28 0.80 2 30 4.9 1.7 50 6.1 2.3 2.10 0.57 18.75 10.71 6.11 3 35 22.5 3.4 25 24.9 10.7 7.91 0.30 17.5 5.30 1.61 4 20 12.5 1.47 20 12.3 1.66 1.57 -0.13 10.00 -1.27 0.16 5 8 6.5 0.76 8 7.38 1.41 1.13 0.78 4.00 3.12 2.43 合计 56.75 20.14 11.11,4、实例分析结果,异质性检验 Q = 5.45, P = 0.240.10, I2=27%,满足同质性。 合并效应量估计：-0.70 (固定效应模型) 假设检验及95%可信区间估计 Z=2.50, P=0.010.05，有统计学意义。 95%可信区间（-1.25，-0.15）,5、敏感性分析(sensitivity analysis),定义：是指在排除结果异常的研究后，重新进行Meta分析的结果并与未排除前的结果进行比较，以探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果可靠性。,若敏感性分析未从实质上改变结果，说明结果较为可信；若敏感性分析得到不同结论，表明在解释结果和下结论时应非常慎重，提示有潜在的重要因素影响干预措施效果，需明确争议的来源。,有缺陷的数值变量资料的处理,偏态数据资料，不能处理 只有标准误，无标准差，需转换。 变化值均数差值：终点指标的选择 有无临床意义的判定(有临床意义最小值),二）分类变量资料-Meta分析,目前对分类变量资料进行Meta分析，比较成熟的方法，主要是两组比较的二分类变量资料； 效应量主要采用OR、RR，对于临床试验中罕发不良事件，两者基本等价。否则倾向使用RR。,二分类变量Meta分析,异质性检验（Q检验法及森林图目测法） 效应量合并：OR合并 假设检验及OR合并的95%可信区间估计 敏感性分析,1、Meta分析所需数据,2、效应量的确定,效应量为试验组与对照组的暴露比的比值（OR）或者两组率的比值（RR）；当发生事件率低于10%时，两者基本等价。,例2 纳入5个多中心临床试验研究，用以评价阿司匹林治疗心肌梗塞的疗效，资料见表2,3、Meta分析结果,异质性检验结果: Q=10.85-(38.03)2/141.15=0.63，无统计学意义，I2=0%, 满足同质性。 合并效应量结果:OR为0.76 (固定效应模型) 假设检验: P0.01，有统计学意义； 95%可信区间为0.65 0.90。,三）Meta分析的统计方法抉择,Meta分析是一类定量汇总分析方法； 结合分析目的/效应量指标的资料类型，与同质性检验结果，进行综合抉择。,RevMan提供的统计分析方法,三、如何批判性阅读系统评价/Meta分析结果,任何研究结果在用于指导实践之前都需要进行质量评价，系统评价也不例外。 报告质量工具：PRISMA 方法学质量工具：AMSTAR、OQAQ,“中药系统评价”的方法学质量评价,纳入165个公开发表的、有关中药或中药制剂、中药复方的系统评价/Meta分析（截止2010年）,文献检索与文献纳入环节 有3个SR未提及任何检索所用数据库(1.82%)；有40个（24.24%）只检索了中文数据库；有52个（31.52%）限定的检索日期并非数据库收录起始日期而未说明原因。 有66个SR（40.00%）所纳入的原始研究全部为中文文献，仅有27个同时纳入了中、英文或其他语种发表的原始研究。 另有42.42% 的SR对发表性偏倚进行了分析。,原始研究文献的筛选与纳入环节 162个（98.2%）设置了原始研究纳入标准，但有明确排除标准的只有98个（59.4%）。 94个（58.75%）只纳入随机对照试验（RCT）；有51个（31.88%）纳入了两种及以上设计类型的原始研究；另有15个SR中（9.38%）纳入原始研究类型不明。 原始研究文献的质量评价：126个（76.36%）选用工具对原始研究的质量进行了严格评价。,临床异质性分析： 干预措施： 试验药物所属类别一致者有97个（58.78%）。剂量完全一致者仅有8个，占5%。 成分全部相同者占38.75%（n=62），剂型相同有37.6%。,临床异质性分析： 对照措施： 对照措施的成分、剂型、所属类别、剂量一致的比例均低于25%，其中剂量一致的系统评价有17个，有15个采用的是空白对照。,Meta分析： 有45个（27.27%）中药系统评价的汇总分析不合理。（仅考虑数据的统计学异质性而忽略了其临床异质性，结果导致临床明显异质的原始研究结果强行合并）,小 结,正确对待SR:系统评价本身并不能提高原始研究质量“Garbage in, garbage out” 系统评价不是万能的(ISIS4-58050 MI, 硫酸镁 )；一个系统评价不能回答所有问题：多个或单个系统评价； 制作SR为系统工程，具有挑战性，工作量大! (高质量系统评价)；先做user，后做doer；提倡团队协作。,
