1、国家药监局关于修订氨茶碱注射剂说明书的公告（2024年第73号）根据药品不良反应评估结果，为进一步保隔公众用药安全，国家药监局决定对我茶碱注射剂（包括氨茶碱注射液、我茶碱氯化钠注射液和注射用氨茶碱）说明书内容进行统一修订,现将有关事项公告如下：一、所有上述药品的上市许可持有人均应当依据名药品注册管理办法等有关规定，按照附件耍求修订说明书，丁2024年9月12日前报省级药品监督管理部门备案修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订：说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致.在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书.药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对己出厂的药品说明书及标签予以更换。二
2、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师,药师合理用药.三、临床医肺、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应当严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告.附件：氨茶碱注射液、我茶碱氯化钠注射液和注射用氨茶碱说明书修订耍求国家药监局2024年6月13日1.家药品剑管理局2024年第7
3、3号公告docx附件氨茶碱注射液、氨茶碱氯化钠注射液和注射用氨茶碱说明书修订要求一、增加以下警示语本品在体内释放出茶碱并产生药理作用，茶碱在血清中的治疗浓度与发生毒性反应的浓度接近。某些生理条件、基础疾病、合并用药等因素可能降低血清茶碱清除率，增加毒性反应的发生风险，具有此类风险因素的患者应当慎用本品，如需使用应减少剂量，并监测茶碱血清浓度。快速性心律失常、高血压控制不良、心肌缺血、有癫痫或癫痫样发作病史等的患者慎用本品（详见【注意事项】【儿童用药】【老年用药】【药物相互作用】等）。二、【不良反应】项应包含以下内容：上市后监测发现氨茶碱注射剂有以下不良反应（发生率未知）：消化系统：恶心、呕吐、
4、胃不适、腹痛、腹胀、腹泻、腹部不适、口干、反酸、打嗝、暧气、烧心、食欲不振、胃肠道出血、肝功能异常心脏及血管：心悸、心律失常（如窦性心动过速、室上性心动过速、心房颤动、室性早搏、心脏停搏）、心前区不适、口唇紫缗、血压升高、血压降低、面部潮红、面色苍白、静脉炎神经及精神：头晕、头痛、震颤、抽搐、麻木、锥体外系反应、语言障碍、嗜睡、失眠、意识模糊、意识丧失、惊厥、藏痫或癫痫样发作、烦躁、兴奋、易激惹、情绪不稳定、谗妄、幻觉、焦虑全身性反应：寒战、发热、乏力、过敏反应、过软样反应、过敏性休克皮肤及皮下组织：皮疹（如尊麻疹、红斑疹、丘疹）、瘙痒、多汗、皮肤发红呼吸系统：胸闷、呼吸困难、呼吸急促、气喘、
5、咳嗽泌尿系统：排尿困难、尿潴留、多尿其他：高血糖症、低钾血症、电解质紊乱、视物模糊、视力异常、注射部位疼痛、局部红肿、耳鸣三、【禁忌】项应包含以下内容：对氨茶碱、茶碱及本品中任何其他成份（包括乙二胺）过敏者禁用。四、【注意事项】项应当包含以下内容：1 .本品在体内释放出茶碱并产生药理作用，茶碱在血清中的治疗浓度与发生毒性反应的浓度接近。一般来说，将平均血清茶碱浓度保持在10至15gm1.之间，将最大限度降低严重不良事件发生风险，同时实现药物更多的治疗获益。临床用药应根据患者情况制定个性化给药方案，应用时控制输注速度，定期监测血清茶碱浓度，以保证最大疗效而不发生血药浓度过高的危险。一旦出现茶碱中
6、毒症状应当停止用药，并及时采取相应的救治措施（见药物过量）。2 .I岁以下儿童、老年人、急性肺水肿、充血性心力衰竭、肺心病、发热（239C持续24小时以上,或温度低于39持续更长时间）、甲状腺功能减退、肝病（如肝硬化、急性肝炎）、脓毒症伴多器官衰竭、休克、戒烟等风险因素可能降低茶碱清除率（见药代动力学）。对于存在上述风险因素的患者应慎用本品；如需使用，应当注意减少药量，降低输注速度，并监测茶碱血清浓度。3 .茶碱进入血液循环后与血浆蛋白结合，游离的茶碱主要分布于体液中，体脂中也有少量分布。茶碱分布容积的增加主要是由血浆蛋白结合的减少造成，且主要发生于早产儿、肝硬化患者、酸血症、老年人和妊娠晚期
7、妇女中。对于低血浆蛋白结合率患者,使用本品需谨慎，应当监测血清茶碱浓度并调整剂量，推荐血清茶碱浓度控制在6-12gm1.范围内。4 .茶碱可致心律失常和（或）使原有的心律失常加重，快速性心律失常患者慎用本品，如需使用，应当密切监测患者心率或节律的任何改变。5 .高血压控制不良、心肌缺血、有癫痫或施痫样发作病史、非活动性消化道溃疡患者慎用本品。6 .本品不宜静脉推注，应缓慢静脉输注。本品不应与其他药物在输液器中混合使用。联合用药时，两组药物之间应当规范冲管或更换输液管。7 .茶碱可与多种药物发生相互作用（见药物相互作用）。合并使用与茶碱存在相互作用的药品需谨慎，应当考虑调整氨茶碱用药剂量及监测茶
8、碱血清浓度。五、【儿童用药】项修订为：新生儿茶碱清除率非常低，不宜使用本品。由于1岁以下儿童的茶碱代谢途径尚未成熟，应当慎用本品；如需使用，应当谨慎选择剂量并严格监测茶碱血清浓度。茶碱清除率在新生儿至青少年这一年龄范围内的变化很大（见药代动力学），所以在为儿童选择用药剂量和静脉输注速度时应当非常谨慎。六、【老年用药】项修订为：老年患者在接受茶碱治疗后比年轻患者更易出现毒性反应。60岁以上患者茶碱清除率降低（见药代动力学），导致在推荐剂量下茶碱血清浓度升高。老年人的蛋白结合率可能会降低，导致具有药理活性的游离茶碱的浓度占总茶碱浓度的比例增大。8 0岁以上老年患者慎用本品，如需使用，应当减少剂量，
9、并监测茶碱血清浓度。七、【孕妇及哺乳期妇女用药】项修订为：尚未对孕妇开展充足且对照良好的研究。本品可通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，可能在哺乳期引起婴儿轻微的不良反应。除非母体茶碱血清浓度达到中毒浓度，通常婴儿产生严重不良反应的可能性很小。孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用本品。八、【药物相互作用】项应包含以下内容：下表列出了可能与茶碱产生具有临床意义的药效学或药代动力学相互作用的药物，尚未列入的不代表其与茶碱不会发生相互作用。表可能与茶碱发生具有修床意义的相互作用的药物药物相互作用的类型腺背茶碱阻断服件受体，可能衡要史高剂r的藤件才能达到预期效果。酒精单次大剂瘠酒精Tm1.Ag或士忌可增加30%在长达
10、24小时内降低茶碱消除率。别嗓醉在别嚓解剂盘N600mg天时降低茶增加25%减清除率。氨科米特通过降低微粒体梅活性增加茶城消降低25%除率.卡q西平与熨包米特类似.降低30%西咪特丁通过抑制细胞色素P45（1A2降低茶增加70%减清除率.环丙沙星与西咪昔丁类似.增加40%克拉霉素与红卷素类似，增加25%地西泮紫：氨&类均物可增加中枢神经系可能35要给予更高剂量的地西统腺甘（一种覆效的中枢神经系统抑济才能达到所需的铀部水平e制剂）的浓度,而茶麻可阻断腺普受停用茶城而不减少地西洋剂量体，可能会导致呼吸抑制.双破仑通过抑制轻基化和脱甲基化作用来降低茶碱清除率.增加50%依诺沙星与西味普丁类似.增加3
11、00%麻黄减中枢神经系统协同效应.增加恶心、神经过敏和失眠症的发作频率。红霉素红毒素代谢物可通过抑制细胞色素增加35%.红格索稔态血清浓度P4503A3来降低茶碱清除率。的降低塘类似。雌激微含绘激素的口服避孕药会以剂量依增加30%梭性方式降低茶碱清除率。黄体IW对茶碱消除率的影响尚未知.班西泮与地西泮类似.与地西泮类似.就伏沙明与西味替丁类似.与西味皆丁类似.氟烷研究2(n=14)研究I(n=92)研究,2(n=IO2无症状NRrONR6竹阂道呕吐73933()61腹痛NR*21NR*12腹汨NR*ONR*14呕血N*ONR*2代谢,其他低钾血症85794443高血助98NR18NR酸/域素乱
12、342195横纹肌溶解NR*7NR*O心血管塞性心动过速I(X)8610062其他室上性心动过速2211214室性早搏3211019心厉幽动或扑动INRM12NR多源性房性心动过速ONR2NRn血流动力学不稳定的71440O室性心律失常低血压/休克NR”21NR*8神经系统紧张NR*64NR松21靛颤38291614定向障碍NR*7NR*I1.Wj痫发作514145处321104*这些数据来自国外两项研究，其中患者血清茶做浓哎30gm1.第项研究（研究#1-ShanOn.AnnInternMed1993;119:1161-67）曲脍性收集了249例茶ft毒性反应病历的数掘，这些数据来源于区域毒
13、物咨询中心.第二项研究（研究#2SCSS1.er.AmJMcd1.990:88:567-76）回顾分析了三个急涔部门6000份血清茶碱浓度测定样本中的116例血清茶碱浓修30g1n1.的桥例质床资料。这两项研窕的茶雕祢性发生率的差异可能反映了研窕设计的结果（例如，在研究#1中，48%的忠者有急性毒性,而在研究#2中只有10%）和报告结果的不同方法.NR*=未以类似方式报告。茶碱中毒的其他表现包括血清钙、肌酸激酯、肌红蛋白和白细胞计数增加，血清磷酸盐和镁减少、急性心肌梗死和阻塞性尿路病患者发生尿潴留。与血清茶碱浓度30gm1.相关的癫痫发作通常对抗惊厥治疗有抵抗力，如果不迅速控制，可能导致不可逆
14、的脑损伤。茶碱中毒致死最常见于长期全身性癫痫发作或顽固性心律失常导致血流动力学损害后引起的心肺骤停和/或缺氧性脑病。药物过量处理：对有茶碱过量症状或在静脉注射茶碱时血清茶碱浓度30Mg/m1.的患者的一般性建议。1 .停止茶碱输注。2 .提供支持性护理，建立静脉通路、维持呼吸道通畅和心电图监测。3 .癫痫发作的治疗：由于茶碱诱发痕痫的发病率和死亡率较高，治疗应当迅速，尽早控制发作，及时处理并发症。十、【药代动力学】项应包含以下内容：特殊人群老年人：与健康青壮年相比，健康老年人的茶碱清除率可平均降低30%。儿童：新生儿的茶碱清除率非常低。茶碱清除率在1岁时达到最大值，在9岁前时保持相对稳定，此后
15、缓慢降低，16岁左右降低约50%至成人水平。茶碱在新生儿体内约50%以原型通过肾脏排泄，而3月龄以上儿童及成人约为10%。性别：不同性别患者的茶碱清除率差异相对较小，且不太可能具有临床意义。但据报道，月经周期第20天和妊娠晚期妇女的茶碱清除率显著降低。种淡：尚未研究不同种族之间的茶碱药代动力学差异。肾功能不全：对于3月龄以上儿童及成人，仅少部分（即10%）茶碱剂量以原型随尿液排出。由于以原型随尿液排出的茶碱剂量较少，即使是终末期胃病茶碱的活性代谢物（即咖啡因、3甲基黄嗯吟）也不会蓄积至具有临床意义的水平，所以对于肾功能不全的成人和3月龄以上儿童，无需调整剂量。相比之下,新生儿体内约50%的茶碱
16、剂量是以原型随尿液排出的。肝功能不全：对于肝功能不全（如肝硬化、急性肝炎、胆汁淤积）患者，其茶碱清除率会降低50%或更多。充血性心力衰竭：对于充血性心力衰竭患者，其茶碱清除率会降低50%或更多。充血性心力衰竭患者体内茶碱清除率降低的程度似乎与心脏疾病的严重程度直接相关。由于茶碱清除率与肝血流量无关，所以清除率降低似乎是因肝细胞功能受损而非灌注下降所致。吸烟者：吸食烟草和大麻似乎通过诱导代谢途径，从而提高茶碱清除率。与非吸烟受试者相比，青壮年吸烟者的茶碱清除率会升高约50%,而老年吸烟者会升高约80%o被动吸烟也会使茶碱清除率增加高达50%。戒烟一周会使茶碱清除率降低约40%。尼古丁咀嚼胶对茶碱
17、清除率无影响。发热：任何潜在原因导致的发热都会降低茶碱清除率。发热的程度和持续时间可能与茶碱清除率的降低程度直接相关。尚缺乏精确的数据，但可能需要体温达到39C并持续至少24小时才能使茶碱血清浓度的升高具有临床意义。其他：与茶碱清除率减少有关的其他因素还包括脓毒症伴多器官功能衰竭、甲状腺功能减退等。与茶碱清除率升高有关的其他因素包括甲状腺功能亢进和囊性纤维化。注：1 .原说明书【注意事项】“肾功能或肝功能不全的患者，年龄超过55岁，特别是男性和伴发慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心功能不全患者，持续发热患者。使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者，血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应当酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间”及“急性肺水肿、发热、甲状腺功能减退、败血症伴多器官衰竭、休克、戒烟等风险因素可能降低茶碱清除率。如果存在这些风险因素且输注率未适当降低，则可能会产生致命性的重度茶碱毒性。因此对于存在上述风险因素的患者，须慎重考虑茶碱使用的益处与风险，并重点监测茶碱血浆浓度。”合并修改为上述【注意事项】第2条。2 .如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应当保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。
