药物在体内的过程和药代.ppt

,药物在体内的过程和药代动力学,Pharmacokinetics,药物在体内的过程和药代动力学,药物在体内的过程：是机体对药物处置(disposition)的过程，可概括为吸收、分布、排泄（转运）和代谢（转化）。 药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体内转运和转化的速度，并以数学公式和图解表示之。,一、药物的跨膜转运,（一）被动转运(passive transport)：又称下山(down hill)转运，其特点为：药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透，其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正比，浓度差越大，越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时，扩散即停止。被动转运不消耗能量，不需载体，无饱和性（限速），无竞争性抑制。,影响被动转运的因素,药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离。 解离型药物极性大，脂溶性小，难跨膜转运。 非解离型药物极性小，脂溶性大，易跨膜转运。,影响被动转运的因素,药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很大。可用Handerson-Hasselbalch公式表示。,弱酸性药物： HA,H+ + A¯,Ka,弱硷性药物： BH+,H+ +B,Ka（解离常数）=,H+ A¯,HA,Ka=,H+ B,BH+,弱酸性药物：,弱硷性药物：,pKa=pHlog,A¯,HA,pKa=pHlog,BH+,B,pH=pKa时, HA=A¯,pH=pKa时，B=BH+,pKa是解离常数的负对数，弱酸性或弱硷性药物溶液在50%解离时的pH值。,弱酸性药物：,pHpKa=log,A¯ , HA ,即 10pH-pKa =,A¯ ,HA,弱硷性药物：,pKapH=log,BH+ ,B,即 10pKa-pH =, BH+,B,=,非解离型,解离型,解离型,非解离型,=,被动跨膜转运的规律,弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。 弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。,被动跨膜转运的规律（图示）,pH 1.4,pH 7.4,pH 8.4,胃液（酸化尿）,肠液（碱化尿）,弱酸性药,吸收多（重吸收多，排泄少）,弱碱性药,吸收少（重吸收少，排泄多）,弱碱性药,吸收多（重吸收多，排泄少）,弱酸性药,吸收少（重吸收少，排泄多）,血液,药物的跨膜转运,（二）主动转运(active transport)：也叫上山转运(up hill)，是一种逆浓度梯度的转运，即药物在具有高度特异性的载体参与下，逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量，有饱和性和限速现象，可被竞争性抑制。 胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运。,二、药物的体内过程,（一）吸收(absorption) 影响药物吸收的因素： 1. 理化性质； 2. 给药途径； 3. 首关（过）效应(first-pass effect)； 4. 其它。,药物的体内过程,（二）药物与血浆蛋白结合（plasma protein binding)： 特点： 1. 结合是可逆的，结合的程度以血浆蛋白结合率（%）表示； 2. 结合型药物(bound drug)失去活性，被动转运受限： 3. 结合是可饱和的，两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位，导致自由型药物(free drug)增多，作用增强或毒性增加； 4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由型药物增加。,药物的体内过程,（三）分布(distribution): 影响药物在体内分布的因素： 1. 药物的理化性质； 2. 体液的pH和药物的解离度； 3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。,药物的体内过程,（四）生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation) 药物转化的结果：1） 活化；2）灭活； 3）代谢产物保持母药活性，但强度改变 药物转化的步骤：1）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；2）结合。 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶。,药物的体内过程,肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶，包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II（NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药物的生物转化。 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。 人类P-450可分为4个家族，即CYP14，共有20多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底物和功能。 CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。,可被P-450代谢的常用药物,CYP1A1 茶碱 CYP1A2 咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱 CYP2A6 甲氧氟烷 CYP2C8 紫杉醇 CYP2C9 布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、 华法林 CYP2C19 奥美拉唑 CYP2D6 可待因、三环类抗抑郁药 CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷 CYP3A4/5 环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑 仑、硝苯地平、特非那定,药物的体内过程,肝药酶作用的专一性低，活性有限，个体差异大（先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等）。 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠等。 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、保泰松等。,药物的体内过程,（五）排泄(excretion)： 是药物自体内消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。 药物排谢的临床意义： 1. 根据药物排泄的速度和程度，决定给药间隔 和剂量； 2. 利用药物跨膜转运的特性，加速或延缓其排谢速度； 3. 药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，但有时药物也可导致排泄器官的损害。,药物的体内过程,主要排泄器官： 1. 肾：药物经肾排泄的方式有：1）药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排泄；2）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动转运，转运能力有限，有竞争性抑制。,药物的体内过程,2. 胆汁排泄：抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染。肝肠循环(hepatoenteral circulation)使药物作用时间延长； 3. 其它排泄途经：唾液、粪便、肺、汗腺、毛发排泄等。,三、药动学的基本概念,（一）时量曲线(time-concentration curve),中毒浓度,有效浓度,Cmax,Tmax,t,C,AUC,吸收相,消除相,药动学的基本概念,（二）生物利用度(bioavailability)： 指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度，即药物的吸收速度。 生物利用度(F)=,A（进入循环的药量）,D（服药剂量）,x 100%,药动学的基本概念,（三）表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd): 指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示,A(体内药物总量，mg),C(血药浓度, mg/L),FD,C,Vd =,药动学的基本概念,（四）房室概念和房室模型： 药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型(one compartment model) 二房室模型(two compartment model):中央室(central compartment)和周边室(peripheral compartment),药物,一室模型,二室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,房室模型示意图,药动学的基本概念,t,t,C,c,斜度,k,2.303,消除曲线,分布曲线,(log),药动学的基本概念,（五）药物自血浆的消除、消除动力学和消除速率常数： 消除(elimination)：指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。 消除速率常数(elimination rate constant, k)：表示单位时间内药物被消除的百分速率数。,药动学的基本概念,一级动力学的公式，可按被动转运公式求得，其数学方程如下：,dc,dt,= -kc,dc,dt,= -kcn,n=1, 一级动力学 kc1 = -kc n=0, 零级动力学 kc0 = k,其中,dc,dt,为消除速率，k为消除转运速率常数，c为,血药浓度。,上式积分则得： Ct =Coe-kt,式中Ct为现浓度，Co为原浓度，t为Co Ct的时间，k为消除（转运）速率常数。,Ln Ct = ln Co - kt, (ln C = 2.303 log C),或 log Ct = -,k,2.303,t+log Co = log Co -,kt,2.303,药动学的基本概念,药物消除动力学(elimination kinetics)： 1. 一级消除动力学(first order kinetics)：其特点是血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物等比消除。大多数药物是按一级动力学进行消除的，其特点如下： 1）进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除；,药动学的基本概念,2）用普通剂量表示时为曲线，当改为对数坐标时则为直线； 3）药物的t1/2恒定，不受血药浓度或给药途径影响，一次用药约5个半衰期(t1/2)体内药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔一个t1/2用药一次，经5个t1/2可达稳态血药浓度； 4）增加剂量并不能缩短达到Css的时间。,药动学的基本概念,2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。其特点如下： 1）某些药物剂量过大，机体对其消除能力有限，体内药物浓度以最大速率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；,药动学的基本概念,2）血浆药物的t1/2非恒定数值，并随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。一些按一级动力学消除的药物在浓度高时，也可转变为零级动力学消除； 3）增大剂量（多次用药）可超比例升高血药浓度， 理论上无稳态血药浓度，消除时间显著延长，易致蓄积中毒。 3. 半衰期(half-life time,t1/2)：血浆药物浓度降低一半所需时间，也是表达药物消除速度的参数。,药动学的基本概念,（六）多次给药的时量曲线 按一级动力学消除的药物，在以恒速恒量给药后，经过46个半衰期，血药浓度达到一个稳定水平，即稳态血药浓度(steady state concentration, Css),又称坪值。由以下公式可见Css与R及t1/2成正比。,R,Vd.k,Vd,R,0.693,t1/2,1.44t1/2.R,Vd,Css,药动学的基本概念,15,10,5,血药浓度,A ivd 200umol/d,B iv 100 umol,bid,Days C iv 200umol, qd,(umol),t1/2=17h,0,药动学的基本概念,分次给药时Css有波动，有峰值(Cssmax)和谷值Cssmin，其均值为Css。Cssmax与Cssmin之比与给药间隔(t)有关。 给药间隔不变，增加药物剂量，其血药浓度达稳态的时间不变，但其浓度增高。 负荷剂量(loading dose)即首次剂量加倍：口服给药间隔与其t1/2接近时，其负荷剂量为常规剂量的一倍。,