重症哮喘与激素治疗进展.ppt

重症哮喘与激素治疗进展,主要内容,亚太地区哮喘现状调查（AIRIAP） 重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究,亚太地区哮喘现状研究调查（AIRIAP）,调查目的：对哮喘患者对疾病的认知程度，态度，行为等进行调查。 参加 国家：中国、香港、台湾、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡和越南。共抽取108，000个家庭。 中国在北京、上海、广州进行，随机抽取26999个家庭，共有400户哮喘家庭接受调查。,关 键 发 现 之 一,我国哮喘患者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离,GINA 诊治指南 无睡眠障碍,中国的调查发现 43% 的哮喘患者有睡眠障碍 27% 至少每周一次,过去4 周出现睡眠障碍,GINA 诊治指南 无或极少需要看急诊/住院,中国的调查发现 33% 在过去一年去过急诊 其中16% 住过院,Summary of Hospital and Emergency Visits for Asthma in Past Year,Have Lost Work/School Days in the Past Year Due to Asthma,GINA 诊治指南 没有误工和误学,中国的调查发现 25%(20%)在过去一年出现误工和误学,肺功能检查的频率,GINA 诊治指南 肺功能正常或接近正常,中国的调查发现 超过 42% 的患者 从来没有作过肺功能检查,关 键 发 现 之 二,预防性治疗是哮喘防治的关键所在，而吸入皮质激素是最有效的预防性治疗手段。 中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘 的比率非常之低。,84%的患者不知道气道炎症可以 通过使用吸入糖皮质激素治疗或控制,炎症或症状是否可以治疗,目前美国使用吸入皮质激素患者的比率,在美国，86的中度哮喘患者长期吸入皮质激素,目前中国使用吸入皮质激素患者的比率,医生为哮喘患者制定的长期治疗计划,哮喘的药物治疗,我国哮喘诊治现状调查 重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究,哮喘是一种气道慢性炎症的疾患，其中许多细胞和细胞组分起到重要作用，并伴有气道反应性的增加。由此而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现，这些症状常伴有广泛的但可变的气道阻塞，此种阻塞可以自行或经治疗后缓解。 GINA 文件2001年7月,IL-3, IL-5 GM-CSF,损伤,炎症,IL-4,IL-13,IL-9, IL-4,IL-3,环 境,树突状细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,平滑肌,神经,血管,成纤维母细胞,蛋白水 解酶,污染 酶 病毒,粘液,重建,高反应性,气道狭窄,症状,介质,白三烯 组织胺 PGs 酶,症状,肺功能受损,气道高反应性 气道阻塞,气道炎症 （粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发病金字塔,重症哮喘 severe asthma,重度持续哮喘 哮喘重度、严重发作 脆性哮喘（brittle asthma）,重度持续性哮喘,症状持续存在，夜间频繁发作 频繁使用短效2激动剂 日常生活严重受限 一般治疗效果不佳 持续气流受限和/或血气异常 频繁加重或使用全身激素 频繁急诊治疗 FEV1，PEF30%,病理改变,BAL中性粒细胞为主炎症，支气管粘膜及经支气管肺活检见少量嗜酸细胞和淋巴细胞。 Wenzel et al AJRCCM 1999，2000 哮喘持续状态：BAL中性粒细胞为主炎症，IL-8水平增高。 Lamblin et al，AJRCCM 1998 与轻症哮喘相似，但更为严重（支气管粘膜活检嗜酸细胞及活化的T-淋巴细胞增高） Vrught et al，JACI 1996,重度、严重度哮喘急性发作,哮喘呈暴发性发作，从哮喘发作后短时间即进入危重状态，临床上难以处理，也称难治性急性重症哮喘（severe acute intractable asthma） 急性气道阻塞和/或血气异常 过度使用短效2激动剂 需全身应用糖皮质激素 需急诊治疗,病理改变,急性起病的致死性哮喘：中性粒细胞浸润为主。 Sur et al，Am Rev Respir Dis 1993 慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒细胞浸润为主。 Carroll et al，ERJ 1996,难治性哮喘诊断标准,主要标准：为使哮喘控制到轻中度水平 需不间断或基本不间断（1年中超过50%的时间）使用口服糖皮质激素； 需要大剂量吸入糖皮质激素 次要标准： 除吸入糖皮质激素外，每天需要支气管扩张药，如长效2受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂； 需要每天或几乎每天使用短效2受体激动剂控制哮喘症状； 持续气道阻塞（FEV120%）; 每年至少1次因哮喘急诊; 每年口服糖皮质激素至少加量3次以上; 口服或吸入糖皮质激素减量25%时症状立即恶化; 既往有几乎致命的哮喘发作史。 诊断需同时满足至少1条主要标准和2条次要标准 Am J Respir Crit Care Med, 2000; 62: 2341,重症哮喘,哮喘持续状态 既往：哮喘严重持续发作达24小时以上， 经常规药物治疗无效。 ATS：哮喘从发作初期即出现严重气流阻塞 或发作后哮喘病情加重，且对常规治 疗无效的急性哮喘发作。 哮喘猝死：哮喘突然急性严重发作，病人在 24h内死亡,重症哮喘,脆性哮喘（Brittle Asthma，BA） 1977年Tuner-Warwich报告：哮喘肺功能三种类型： 治疗后PEF始终不能恢复正常，但有一定程度可逆； FVC改变可逆而FEV1和PEF降低不可逆； FEV1和PEF在治疗前后一段时间内大幅度波动，即为“漂移者”脆性哮喘（BA） ATS：突发、严重、危及生命的哮喘发作。,重症哮喘,Ayres： I型BA：采取了正规、有力的治疗措施，包括ICS （1500g/d）或口服相当剂量激素，同时联合吸入支气管扩张剂，连续观察至少150天，半数以上观察日的PEF变异率40%。 II型BA：在基础肺功能正常或良好控制的背景下，无明显诱因突然急性发作的支气管痉挛，3h内哮喘严重发作伴高碳酸血症，可危及生命，常需机械通气治疗。经期前哮喘发作往往属于此类型。,重度哮喘的病理改变,痰中以中性粒细胞炎症为主，BALF及支气管粘膜活检可见嗜酸细胞及淋巴细胞。 与COPD不同，中性粒细胞炎症与FEV1 下降无明显相关性。 气道重建：纤维组织及气道平滑肌增生，粘膜下水肿，气道壁增厚，管腔狭窄等。,我国哮喘诊治现状调查 重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究,糖皮质激素- 最有效的抗炎药物,主要作用机制多环节炎症抑制 减少白细胞聚集，抑制炎症反应 抑制组胺和各种炎性介质的释放 减少毛细血管的通透性 稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放 松驰支气管平滑肌 增强传统的支气管扩张剂的效果,糖皮质激素,结 构 细 胞,炎 症 细 胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体, 细胞因子介质, 渗漏, 受体, 腺体分泌, 数量 （凋亡）, 细胞因子, 数量, 细胞因子, 数量,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,常用糖皮质激素分子结构的比较,强的松必须在肝内将11-酮基转化为11-羟基才能有药理作用* 肝功能不全者不宜使用强的松*,*新编药物学，1997,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH2OH,强的松,O,6,16,HO,OH,C=O,CH2OH,强的松龙,9,常用糖皮质激素药理学特性比较,抗炎作用 水钠潴留作用 氢化可的松 1 1 强的松 4 0.8 强的松龙 4 0.8 甲强龙 5 0 去炎松 5 0 地塞米松 25 0 甲强龙的抗炎作用比强的松强1.25倍 甲强龙的水钠潴留作用比强的松/强的松龙小,常用糖皮质激素药理学特性比较,糖皮质激素入血后,部分与血浆蛋白结合成无生物活性的物质* 氢化可的松在血浆中(浓度小于25ug%)约有90%以上与血浆蛋白结合，77%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合，15%与白蛋白结合* 强的松龙约50%与血浆蛋白结合* 合成的糖皮质激素较天然的生物活性强，主要原因是与血浆蛋白结合少，而游离的部分多* 甲强龙在体内与白蛋白和CBG形成弱的，可解离的结合。结合型甲强龙约为40%，*,蛋白结合力 GCS 转运蛋白(CBG) 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲强龙 100 地塞米松 100,* 临床用药汇编1995 * Data from PNU file,常用糖皮质激素药理学特性比较,氢化可的松,强的松,强的松龙,甲强龙,去炎松,地塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受 体 亲 和 力,100,5,220,1190,190,710,1.糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能 起到激活受体的作用培训手册 * data from PNU file 2、甲强龙比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲强龙比强的松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991,常用糖皮质激素药动学特性比较,血浆半衰期(min) 生物半衰期(hr) 氢化可的松 90 8-12 强的松 60 12-36 强的松龙 200 12-36 甲强龙 180 12-36 去炎松 300 12-36 地塞米松 100-300 36-54,*Data from Pharmacia&Upjohn file,常用糖皮质激素药动学特性比较,相当剂量 HPA抑制时间 HPA抑制强度 (mg) (天) 氢化可的松 20 1.25-1.50 1 强的松 5 1.25-1.50 4 强的松龙 5 1.25-1.50 4 甲强龙 4 1.25-1.50 5 去炎松 4 2.25 50 地塞米松 0.75 3.25 50,*Data from Pharmacia&Upjohn file,常用糖皮质激素药动学特性比较,人体血浆皮质醇分泌的正常节律,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,8AM,4PM,12Mid.,day,night,day,night,24 Hour period,24 Hour period,血浆皮质醇 µg/100ml,*G. Delespesse, Corticotherapy,常用糖皮质激素药动学特性比较,早晨8点给予单剂甲强龙监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现甲强龙使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很小，在用药当天对人体的正常分泌影响很小，在用药后24小时就完全恢复正常。,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,4PM,12Mid.,8AM,4PM,day,night,day,night,短效激素甲基强的松龙,24 Hour Day “ON“ period,24 Hour Day “OFF“ period,24 Hour Day “ON“ period,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,G. Delespesse, Corticotherapy,常用糖皮质激素药动学特性比较,早晨8点给予单剂地塞米松监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现地塞米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大，在用药当天就显著减少人体正常皮质醇的分泌(基本不分泌)并一直持续48小时之久。,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,4PM,12Mid.,8AM,4PM,day,night,day,night,长效激素地塞米松,24 Hour period,24 Hour period,24 Hour period,*G. Delespesse, Corticotherapy,甲强龙的药代动力学,40.0 30.0 20.0 10.0,0,2 4 6 8 10 12 16 24,1,用药后时间(小时),甲强龙平均血浆浓度 (mcg/100ml),24名健康志愿者一次性口服32mg甲强龙的血浆浓度曲线,甲强龙的药代动力学,40mg IV 40mg IM 40mg片剂口服 平均峰值浓度 1727 454 357 (ng/ml) 平均AUC 2612 2597 2105 (ngxhr/ml) 平均达峰时间 0.083 1.01 1.64 (hr) 甲强龙片剂口服生物利用度约为静脉注射的81%,*Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983,甲强龙的药代动力学,40mg IV 40mg IM 40mg片剂口服 半衰期(hr) 2.4 2.6 2.5 血浆清除率/F*(L/hr) 16.2 16.3 20.0 肾清除率/F*(L/hr) 0.83 0.61 0.88 平均残留时间(hr) 3.67 4.51 4.74 平均吸收时间(hr) 0.84 1.07 分布容量(Varea/F) 56.7 61.5 72.3 * F等于系统生物利用度 *肾清除率用尿中原型复合物回收量修正的血浆清除来计算,*Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983,剂量与游离的GCS的关系,1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77,80 70 60 50 40 30 20 10 0,Methylprednisolone Prednisolone,使用剂量(mg),强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性， 而甲强龙无论剂量如何均无剂量依赖性,游离的活性GC,甲强龙对比强的松龙,据报道甲强龙对肺组织有高度亲和力，并且在抑制PBMC母细胞化作用上更强 在哮喘病人中，甲强龙对PBMC母细胞化的抑制作用比强的松龙强10倍,Immunopharmacology 40(1998): 57-66,甲强龙治疗基本原则,一天一次在早晨使用 甲强龙剂量：0.3-1mg/kg/天 短程治疗：最长10天以内的治疗， 可以突然停药 如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)， 并逐渐减药,例：体重60kg的病人用甲强龙的剂量为0.8mg/kg/天,每天分次剂量,3/d,16mg,每天一次剂量(早晨),1/d,48mg,mg甲强龙,48 40 32 24 16 8,0 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周,逐步减少到24mg/天,每隔一天，早晨给药一次，从48mg甲强龙减至0mg,甲强龙使用的参照图,Dr A Clement Systemic Corticosteroid Therapy,甲强龙治疗支气管哮喘特点,达峰快，15分钟即达血浆峰值浓度 起效迅速，1小时即可发挥疗效 盐皮质激素作用弱 HPA抑制时间短，短期使用 对肾上腺皮质功能无显著影响 快速缓解支气管痉挛，提高通气能力 显著减少哮喘的复发率、住院率、节省治疗费用,激素使用基本准则,紧急治疗 3Ls原则：不要太晚使用 不要太低(剂量) 不要太长(时限) 短期治疗 炎症加重时 治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药 最佳使用剂量1mg/kg/d 1天一次早晨时使用 如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗,激素使用的基本原则,长期治疗 选用生物半衰期短的GCS 选择能1天1次使用的激素 选择可以转换成ADT疗法的激素 剂量递减原则：10%/10天,激素治疗的原则禁忌症,绝对 既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应 全身性霉菌感染,相对 糖尿病 不能控制的高血压 结核 银屑病 精神病史,激素长期治疗副作用,Cushing's：8mg/d时偶见 形态学疾患 糖尿病 如有此病：导致内分泌失调 高血压 罕见 高血脂 罕见 骨质疏松症 8mg/d时少见 水/钠潴留 合成GCS无此作用 男性化 8mg/d时罕见 严重CNS疾患 少见，除非是有潜质者,Ann Med Int (1994); 145:S2 5-10,哮喘急性发作期治疗方案,严重危重度哮喘 采用持续雾化吸入2激动剂或静点沙丁胺醇 静脉点滴氨茶碱， 静脉点滴糖皮质激素，病情控制后改为口服用药， 乃至吸入用药 注意维持水电介质平衡, 纠正酸碱失衡 氧疗 有指征时进行机器辅助通气,糖皮质激素治疗-存在的问题,对中重度急性支气管哮喘治疗尚无共识: 口服,静脉激素的日剂量和疗程 口服和吸入糖皮质激素如何衔接,以减少复发 如何减少病人的病情复发和住院时间和医疗费用,我国哮喘诊治现状调查 重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究,甲基强的松龙治疗 急性中重度哮喘的临床研究,结果总结,研究目的,目的： 比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的疗效，以寻求一种有效的序贯治疗方案 比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的安全性 观察指标： 肺功能（PEFR ）、哮喘症状和体征的改善 不良事件发生率,受试者的选择和退出,入组标准： 患者年龄在1660岁 患者临床表现符合1997年制定的我国支气管哮喘诊断指标中 急性中重度哮喘发作的诊断标准 知情同意 排除标准： 入组评估前24小时内有静脉或肌肉注射糖皮质激素史 存在其他肺部病变，而气道的可逆性病变不是其主要特点 对糖皮质激素过敏 存在结核病、消化性溃疡、严重的呼吸道感染、肝肾功能不全,治疗方案,研究方法： 随机、开放、多中心和平行对照的临床研究 预疗期 治疗期 静脉甲强龙 A组：甲强龙片剂，剂量 8mg bid，口服5天 80mg bid 静脉滴注2天 B组：甲强龙片剂，剂量16mg bid，口服5天,疗效评价（1） 肺功能、症状和体征,肺功能： 临床控制：PEFR增加35，PEFR³80%预计值。PEFR变异率20 显效： PEFR增加2535，或PEFR达到预计值的6079 PEFR变异率20 好转： PEFR增加量1524。 无效： PEFR测定值无改善或反而加重。 临床症状： 临床控制：哮喘症状完全缓解，偶有轻度发作，不需用药即可缓解。 显效： 哮喘症状明显减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。 好转： 哮喘症状有所减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。 无效： 临床症状无改善或反而加重。,疗效评价（2）症状评分法,咳嗽： 0： 不咳嗽 1：轻度咳嗽，间断咳嗽，不影响生活和工作 2：中度咳嗽，介于轻度及重度咳嗽之间 3：重度咳嗽，昼夜咳嗽频繁成阵咳，影响工作和睡眠 痰量： 0：无痰 1：痰量少，昼夜咳痰1050ml 2：痰量中，昼夜咳痰51100ml 3：痰量多昼夜咳痰100ml以上 喘息： 0；无喘息 1：轻度喘息，偶有发作，程度轻 2：中度喘息，介于轻度及重度之间 3：重度喘息，喘息明显，不能平卧，影响睡眠及活动,病例入组情况和完成情况,入组病例数： 128 脱落病例数： 1 脱落率（%） ： 0.79,结 果-各中心病例分布情况,沈阳军区总医院 32 例 北京医科大学附属第三医院 24 例 南京军区总医院 16 例 上海市第一人民医院 13 例 协和医院 12 例 福建省人民医院 8 例 北京人民医院 8 例 北京朝阳医院 8 例 瑞金医院 7 例,治疗前两组一般情况和比较,指 标 低剂量组(例数) 高剂量组(例数) P 性 别 男 28 33 0.725 女 32 33 . 临床诊断 中度哮喘 40 46 0.848 重度哮喘 20 20 . 病史(年) 15.014.4(59) 13.111.8(66) 0.970 本次发作持续 27.933.4(58) 40.057.3(64) 0.481 时间(小时) 使用2-激动剂 无 11 12 0.814 有 34 43 . 使用激素 无 28 0.690 有 20 27 . 心率(次/分) 96.115.8(60) 95.313.4(66) 0.783 呼吸(次/分) 23.73.8(60) 23.34.0(65) 0.641 脉搏(次/分) 96.415.4(60) 95.313.2(66) 0.669,治疗前后症状评分,喘息 咳嗽 痰量 哮鸣音,治疗前后评分 P0.001， 高、低剂量组评分P0.05,治疗前后症状评分,喘息 哮鸣音 咳嗽 痰量,喘息症状评分分布情况,喘息分数 正常 + + + + + + + + + +,咳嗽、咳痰总体改善情况分析,咳痰症状改善 有效率98.35%,临床控制(67.3%),咳嗽症状改善 有效率97.45%,显效(30.2%),好转(2.55%),临床控制(76.4%),显效(22.35%),好转(1.65%),喘息总体改善情况分析,临床控制 显效 好转 无效,总有效率96%,不同剂量片剂对重度喘息改善率的影响,喘息改善率（治疗后数值治疗前数值/治疗前数值,治疗前后PEFR值改善情况,高、低剂量组治疗前后PEFR评分 P 0.001 高、低剂量组间PEFR评分 P 0.05,高剂量 低剂量,肺功能（PEFR）总体改善情况分析,临床控制 显效 好转 无效,有效率96%,不同剂量片剂对PEFR改善率的影响,PEFR改善率（治疗后数值治疗前数值/治疗前数值,血气分析结果,组别 治疗前 治疗24小时后 组内前后比较（P） PO2 高剂量 73.5 82.6 0.00 低剂量 72.3 85.0 0.00 SaO2 高剂量 93.1 94.8 0.00 低剂量 92.1 95.7 0.00,同时合并用药情况分析,红色为低剂量，绿色为高剂量,氨茶碱,喘乐宁,发生不良事件病例情况,组别 症 状 开始时间 持续时间 与药物关系 高剂量 胃部不适 3 5 有关 高剂量 失眠 1 2 无关 高剂量 头晕 1 2 无关 不良事件发生率为2.4% 高、低剂量两组之间无显著性差异,总 结,甲基强的松龙续贯治疗方案 在中重度支气管哮喘的疗效 喘息评分改善率为74%,有效率96% 日夜间PEFR改善率分别为129%和133% , 有效率98% PO2和SaO2的改善率分别为17.6%和3.9% 全乐宁日用量减少40.4%. 安全性 不良事件发生率为2.4% 高、低剂量两组之间无显著性差异,总 结,比较8mg bid和16mg bid两种剂量的甲基强的松龙片剂治疗急性中重度哮喘的结果: 二组间在咳嗽,喘息,痰量评分的改善率以及有效率和安全性方面均无显著差异 PEF和全乐宁日用量, 高剂量组数值虽然高于低剂量组,但二组间无显著差异,可待大样本的临床研究进一步证实,结 论,甲基强的松龙续贯治疗作为一种治疗哮喘的有效方案,能迅速,显著的改善中重度支气管哮喘的症状,肺功能;减少平喘药物的用量 甲基强的松龙续贯治疗急性中重度哮喘,具有良好的安全性 比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的疗效，高剂量和低剂量组间无显著差异,