物理消融肿瘤的研究进展1.doc

精品论文推荐物理消融肿瘤的研究进展1李成祥 1，姚陈果 1，米 彦 1，孙才新 1，熊正爱 21. 重庆大学输配电装备及系统安全与新技术国家重点实验室，重庆（400044）2. 重庆医科大学附属第二医院，重庆（400061）E-mail: lichengxiangcqu.edu.cn摘要：物理肿瘤消融是一种利用各种先进物理技术直接作用于局灶性实体肿瘤，根除或毁 坏肿瘤组织的治疗方法，其主要方式可分为热消融（thermal ablate therapy，TAT）、冷冻消融（cryoablation）和电消融（electrical ablation）。本文就几种主要的物理消融肿瘤技术的 现状及发展作一简要综述。关键词：肿瘤；物理消融；研究进展 中图分类号：R318，Q64恶性肿瘤是威胁人类生命健康的首要疾患，根据世界卫生组织（WHO）的统计，2005 年全世界死亡人口为 5800 万，其中因恶性肿瘤死亡人口为 760 万，占所有死亡人口的 13%。 预计全世界因恶性肿瘤死亡人口将继续增加，2015 年将有 900 万人死于恶性肿瘤，到 2030 年将达到惊人的 1140 万。根据 2006 年 5 月我国卫生部公布的数据，恶性肿瘤死亡人口已占 我国城乡总死亡人口的 24%，在各类死因中居首位，是危害我国人民生命的“第一杀手”。传统的手术治疗虽有立竿见影的效果，但无法解决复发和转移问题；放射疗法虽然疗效 确切，但特异性较差；化学疗法虽然可对实体瘤和血液系统肿瘤起效，但毒副作用较大，容 易产生耐药性。因此，人们尝试研究新的肿瘤治疗方法，以尽可能减轻患者痛苦，物理消融 就是在这种背景下提出的利用各种先进物理技术直接作用于局灶性实体肿瘤（单个或多个）， 根除或毁坏肿瘤组织的治疗方法。到目前已形成了多种物理消融肿瘤的方法，并对其作用机 理和临床应用展开了广泛而深入的研究，取得了可喜的成果，本文就治疗肿瘤的主要物理消 融方法作一简要综述。1. 热消融（thermal ablate therapy，TAT）1.1 TAT 的作用机制热消融是利用多种形式的物理因子为治疗源，通过能量转换使肿瘤靶区温度迅速升高至60以上，诱导机体肿瘤组织发生凝固性坏死，达到功能性切除的目的。TAT 产生的高温 效应与热固化的剂量和时间有关，当温度为 43时需 12h，70时则需 0.25s，而 100时 只需 0.1s 当温度达到 80100时，靶组织的蛋白质变性会立即发生，从而导致细胞质、线 粒体酶破坏、核酸组蛋白复合物形成，细胞在极短的时间内发生不可逆的凝固性坏死。同时， TAT 留置在体内高温固化的凝固性坏死组织，发挥着天然瘤苗作用，促进肿瘤组织产生热 休克蛋白（HSP）从而刺激机体免疫系统，提高免疫功能，这已成为近年研究的一个热点1。1.2 TAT 的主要技术及临床应用1.2.1 射频消融（radiofrequency ablation，RFA）在 B 超、CT、MRI 等影像技术的引导下将一特制的带鞘电极针经皮穿刺、腹腔镜、开1 资助项目：国家自然科学基金重点项目（50637020）；高等学校博士学科点专项科研基金（20050611020）。- 6 -腹等穿刺到肿瘤组织，发射 460kHz 的交变射频电流，随着电流方向的改变引起周围局部组织中离子振动，相互磨擦产热，使局部温度在短时内达到 60100形成凝固性坏死，并且 在肿瘤组织与周围正常组织间形成 0.51.0cm 左右的凝固带，切断肿瘤血供和防止肿瘤转 移。RFA 最早于 1908 年美国的 Beer 医生用 RFA 经尿道治疗膀胱癌取得理想疗效。直到 1993 年 Rossi 等2在进行一系列系统的研究后报道了用 RFA 治疗人类 13 例原发性肝癌取得成功。 陈敏华等3对 256 例肝癌患者 374 个瘤灶进行治疗，总的有效灭活率 95.2，1、3、5 年总 生存率分别为 83.3、66.9、41.2。随后，RFA 治疗肿瘤的研究进入快速发展，并已运 用到肺癌、肾癌、肾上腺癌、乳腺癌、胰腺癌、骨肿瘤、前列腺癌、鼻咽癌甚至胃肠道肿瘤 等。1.2.2 微波消融（microwave thermal ablation，MTA）主要利用 915 MHz 或 2450 MHz 的微波电场使分子内摩擦产热，造成局部组织高温固 化。该技术最早于 20 世纪 70 年代用于外科手术中的止血和组织切割，随后用于表浅肿瘤治 疗，并逐步在开腹或腹腔镜下微波植入凝固肿瘤。Lu 等4报道超声引导经皮微波凝固治疗 肝癌 50 例 107 个结节，直径小于等于 2cm 的 46 个结节用单电极，大于 2cm 的用多电极消 融治疗，成功率分别为 98%、92%，1、2、3 年生存率分别为 96%、83%、73%。解放军总 医院研究组6于 1994 年 5 月至 2004 年 4 月治疗原发性肝癌 396 例 705 个结节，肿块平均直 径 3.6cm±1.6cm，肿块完全坏死率达到 90%，5 年生存率达到 55.01%。目前，随着微波天线 和冷却（水冷、气冷）电极的发展以及与医学影像的结合，微波治疗深部肿瘤得到了很大的 发展，广泛用于多种体表或深部实体肿瘤和腔道肿瘤。1.2.3 激光消融（laser ablation） 在影像技术的引导下，经皮穿刺，将有孔道的探针直接插入肿瘤靶组织，再经孔道置入光学纤维并突出探针末端几毫米，导入的激光能量向周围组织扩散，使肿瘤组织产生热凝固坏死。由于单光纤直径小于 1.5cm，近年研制出了带冷却系统的光纤和柱状或带尖端扩散器 的光纤以减少组织炭化和促进激光扩散，并采用多光纤组合技术，可治疗直径大于 5 cm 的 肿块。Mack 等6报道激光消融治疗 232 例乳腺癌肝转移患者 578 个结节（直径5cm），1、2、3、5 年存活率分别 96%、80%、63%、41%。Vogl 等7报道 MR 引导下激光消融治疗结 肠癌肝转移 603 例 1801 个结节（直径5cm），1、2、3、5 年存活率分别为 94%、77%、56%、37%。随着该项技术的发展，现已广泛应用到多种实体肿瘤如：乳腺癌、膀胱癌、直肠癌及 头颈部肿瘤等，并取得了肯定的疗效。1.2.4 高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU） 利用超声波可穿透性、可汇集性的特点，将高强度超声波穿过皮肤汇集于深部肿瘤内，在焦点处破坏肿瘤组织，是真正意义上的无创手术。主要利用其热效应、机械效应、空化效应、血管效应等。最早于 1942 年 Lynn 提出了 HIFU 的概念；1958 年 Burov 首次提出肿瘤 治疗瞬时高强度超声比长时间低强度超声辐照效果更好；20 世纪 90 年代末王智彪等首先提 出了生物学焦域的概念，建立了 HIFU 消融肿瘤的生物学效应基础，并率先将该技术用于临 床治疗肝癌、乳腺癌等疾病，并在骨肿瘤、软组织肿瘤、胰腺癌、前列腺癌等中得到很好应 用，现已广泛用于治疗多种肿瘤8。1.3 TAT 优势及不足TAT 是近三十年迅速发展起来的一种新型肿瘤无创或微创技术，和医学影像技术紧密 结合，治疗更精准、有效，在临床得到广泛应用，收到很好的效果，但仍需进一步研究： 扩大热消融范围，增强适形调控能力。肿瘤较大或不规整、周边有大血管时，要可靠地实现 在三维上的适形消融，不仅要重视消融技术的改进，同时需要深入研究活体组织的生物、物 理的热特性以及与能量的相关性10；提高热消融成功率。术前的科学设计、术中的实时 监控、术后的疗效评估尚有待系统、深入的研究；肿瘤的残留、复发和转移。目前国内外 报道，无论哪种消融技术，对肿瘤完全消融率都很高（>90%），但复发率也较高，这是一 对矛盾，可能是肿瘤消融不彻底，有癌残存，或是紧邻的小卫星结节未被消融，或是相距甚 远新长出的肿瘤等，如何利用多种治疗手段综合治疗和增强宿主的免疫功能，对于杀灭残癌 或抑制新生癌灶有重要作用。2. 冷冻消融（cryoablation）2.1 冷冻消融的作用机制冷冻消融是利用局部超低温引起病变细胞的机械性破坏或代谢性损伤而达到损毁病变 组织的一种治疗方法。主要包括低温、冷冻、热融三个过程，肿瘤细胞的低温坏死始于细胞 内冰晶的形成，其最低温度、冷冻速度、冷冻时间及冻融重复次数影响冷冻的效应，其中冷 冻速度最为关键，速度过慢会导致细胞内脱水而影响细胞内冰晶的形成，使细胞得到保护。 其主要机制：冰晶学说：细胞内冰晶的形成和热融过程中冰晶的爆裂对细胞直接产生机械 性损伤作用而杀死细胞11；血管效应：冰晶的形成阻塞微血管，同时破坏血管内皮细胞； 热融时血管扩张，通透性增加，组织水肿进而微血栓形成影响肿瘤组织代谢；免疫学效应： 肿瘤经冷冻破坏后，转移病灶也随之缩小甚至消失，表明出现了冷冻免疫效应12；凋亡 机制：秦军等13对皮下接种的小鼠 G422 胶质瘤细胞进行冷冻后发现，在冷冻中心区以大片 状坏死为主，而在周边出现典型的凋亡细胞，并经 DNA 电泳所证实。2.2 冷冻消融的临床应用目前临床常采用的制冷方式有13：相变制冷，如一氧化碳、氟里昂、液氮等；气体膨 胀制冷（节流制冷），如氩气、一氧化二氮或者混合气体；热电效应制冷(半导体制冷)等。 根据肿瘤的部位采用不同的冷冻方式：接触冷冻、插人冷冻、漏斗灌入、直接喷洒、棉拭纸 或棉球浸蘸法等。尤其是氩氦刀自 1998 年获得美国 FDA 批准已来，取得了迅速的发展。胡 凯文等14对 103 例中晚期恶性实体瘤患者共 115 个瘤灶（直径 1.5cm-30cm）进行治疗，总 有效率达 93.9%，术后 3 个月和 6 个月肿瘤控制率分别为 48.6%、36.1%。周立等15对 32 例 原发性肝癌老年（60 岁）患者采用深度冷冻治疗，1、3、5 年生存率分别为 64.5%、40.9%、25.0%，手术死亡率为 3.1%。目前，冷冻消融已实现了多种深部肿瘤如肝癌、肺癌、肾癌、 乳腺癌、前列腺癌、脑部肿瘤等的治疗。2.3 冷冻消融的优势及不足冷冻消融是一种相对年轻的微创物理疗法，对肿瘤无选择性，操作简单，创伤小，在临 床得到很好的应用。但并发症、残留、复发，细胞水平上的杀伤机理，冷冻速度和不同组织 冷冻治疗方式，实时监控和治疗后的即时疗效评估等有待深入研究。3. 电消融（electrical ablation）3.1 直流电消融直流电治疗肿瘤最早由瑞典放射学家 Nordenstrom 教授于 1983 年首创，主要认为人体 存在生物闭合电路 BCEC，包括连接血流与组织间液的血管间质闭合电路 VICC。施加直 流电压于肿瘤组织产生电磁场而激活 VICC，使肿瘤局部产生电化学反应和组织结构的改变 从而破坏肿瘤的生存条件达到杀伤肿瘤的目的。其作用机理主要有： pH 值的改变：阳极 区的 pH 值降低至 12 呈强酸性，阴极区 pH 值升至 11-13 呈强碱性。电流破坏肿瘤细 胞的酶活性，组蛋白变性坏死。微血栓形成，影响肿瘤血供。免疫效应：带负电的白细 胞和淋巴细胞移向阳极，且肿瘤细胞也带负电，被阳极吸附，防止肿瘤转移。坏死的肿瘤细 胞也起着天然瘤苗的作用。辛育龄等人16对高龄不能耐受手术及放化疗的晚期肺癌 80 例进行电化学疗法，其近期 有效率 71.3。远期随访 1、3、5 年生存率分别为 80、42.5和 11.3。直流电化学治疗简便易行、安全有效、创伤性小、并发症少，使那些不能接受手术治疗、 放化疗无效、复发的病例具有一定独特的治疗意义，为治疗中晚期癌症提供了新方法，但肿 瘤的残余和转移仍是个需要解决的问题。3.2 陡脉冲不可逆性电击穿消融陡脉冲消 融肿瘤 是利用 脉冲电场 使肿瘤 细胞发 生不可逆 性电击 穿（ irreversible breakdown，IRB），导致肿瘤细胞的坏死或凋亡。Sale 等在 1967 年首次提出电场会导致细 胞死亡或减少的观点。进一步的研究17表明合理控制电脉冲能暂时、可逆地解决细胞膜渗 透性障碍（可逆性电击穿）。Okino 等在对脉冲电场物理特性前期研究的基础上，首次将其 与化疗药物相结合治疗肿瘤。Weaver 等18发现，随着电脉冲剂量的增加，细胞膜出现不可 恢复的破裂导致细胞死亡即不可逆性电击穿。重庆大学研究人员19-22在陡脉冲不可逆性电击 穿治疗肿瘤的实验研究和机理研究方面取得了初步的成果。其机制主要有：机械损伤：在 脉冲电场的作用下，细胞膜发生不可逆性电击穿，细胞内结构遭到破坏导致细胞死亡；血 管效应：到陡脉冲可破坏肿瘤营养血管，使微小血管栓塞、凝固性坏死，并下调血管内皮细 胞因子 VEGF 的水平，具有抗血管再生作用，可防止肿瘤增生和转移；免疫效应：陡脉 冲治疗肿瘤后，可导致脾淋巴细胞产生细胞因子的活性增强，诱导荷瘤宿主体内的免疫应答；凋亡效应：陡脉冲可下调 Bcl-2Bax 表达的比值，造成细胞器内促凋亡因子的释放，从而 导致细胞凋亡。3.3 电消融的现状及展望直流电化学疗法现已被广泛应用，而陡脉冲不可逆性电击穿消融肿瘤目前主要侧重作用 机理和动物实验的研究，重庆大学在前期研究的基础上进行了剂量学和安全性的研究，开始 了大量临床前工作。2006 年 11 月，IRB 获得美国 FDA 批准并将进行临床试验。这不仅是 对电消融研究者的一种鼓励，更是对电消融术的一种肯定。由于其对肿瘤的非选择性、无毒 副作用、不伤及正常组织、微创等优点，相信在可预见的将来，陡脉冲消融肿瘤将成为临床 治疗肿瘤的又一种新方法，必将为人类攻克肿瘤作出新的贡献。4. 结语肿瘤物理消融术是近年来发展起来的一项新技术，对某些肿瘤的治疗已达到或超过传统 手术治疗的效果，尤其是近年新开展的陡脉冲不可逆性电击穿消融肿瘤的研究，获得了可喜 的成就，相信随着科学工作者研究的进一步深入和完善，肿瘤物理消融术必将以其独特的优 点成为人类攻克肿瘤的又一法宝。参考文献1Schueller G, Kettenbach J, Sedivy R, et al. 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Recent studies and technical trend of these three physical ablation treatments are reviewed in this paper.Keywords: tumor; physical ablation; research progress