TOLL样受体与器官移植.pdf

!“#!$%， 9:： 8,# ?， 1,) A6 B%(#,%#( -“+,#%C-C -“!%,28： 4F: 4GT$%= 7“8$)3 4L8/$“8%. 2Q， S%#、 (“)7、 (“)*, 和 (8/$） 的 .#/0 水平相关。这些实验观察表明， 急性炎症反应可能影响 !“#$ 的表达和活性； !“#$ 的表达水平与激活也能选择性地调 节细胞因子基因的表达。 越来越多的证据表明， !“#$ 可能涉及缺血再灌注诱导的 器官损伤。在一个心肌缺血再灌注损伤的研究中， 两种 !“#4 缺陷小鼠 （2:B 9“*, CD2? 和 2-E EAF） 与对照组 （2:B 9“*, CDC= 和 2-E GHF） 比较显示出更小的心肌梗死范围 7。!“#4 缺陷动物也显示心肌组织里中性白细胞浸润减少， 更少的脂质 过氧化反应和补体沉积 7。在一个肾缺血再灌注的大鼠模型 里， IJ. 等 K发现 !“#+ 和 !“#4.#/0 和蛋白水平于再灌注第 * 天开始升高， - L: 达到高峰， 第 B 天恢复正常 。在一个肝 缺血再灌注的小鼠模型里， 发现 !“#4)35677 信号途径是损伤 发生的基础， 同时伴随致炎细胞因子 （!/8%、 (“);、 (8/ 可诱导 蛋白 *,） 的产生增加*,。 在移植背景里， 大多数捐献者遭受创伤、 颅内出血、 较大的 手术操作和其他严重的应激反应。1MA?$%= 等 *证实， 严重损 伤能够因为增强 !“#$ 反应性来启动先天性免疫系统 !“#+ 和 !“#4 激发脾细胞， 导致 (“)*#、 (“); 和 !/8% 的产生显著增加。 !“#4 反应性增强也在体内发现， 巨噬细胞和树状突细胞是上 述这些细胞因子的主要来源 *。!$%H。“J 和 2%O%?PA? 指 出， 坏死细胞诱导成纤维细胞、 巨噬细胞、 树状突细胞中 /8)“9 和中性白细胞特异性化学因子基因 I2 和巨噬细胞炎症蛋白 + （3(1)+） 的激活。这些效应是通过 !“#$ 相关 35677)!#08; 途径介导的。他们还发现坏死细胞激活 /8)“9 依赖于 !“#+， 并且这种效应会因为 !“#; 的存在而增强 *-。坏死细胞内容 物怎样激活 !“#$ 还不十分清楚。然而， 很多哺乳动物起源的 分子已经被提出作为假定的 !“#$ 内源性配体。广泛的研究 工作集中在热休克蛋白 （EC1$） 上， 其他内源性配体候选者包 括纤维蛋白素原、 纤维结合素的额外区域 0、 硫酸肝素、 可溶解 的透明质烷、 表面活性蛋白 0、 # 防卫素 + 淋巴瘤抗原个体基 因型 $8Q 融合蛋白和高迁移率组 R%S* 蛋白 *4， *:。但是大多数 这些分子被认为是 !“#4 和 或 !“#+ 的配体。最近， 有一些报 道发现 !“#+ 和 !“#4 被 EC1$ 激活可能是损害 “1C 和 “1C 相 关分子的结果 *:。因此， EC1$ 和其他 !“#$ 配体分子的作用 需要进一步澄清。 除这些蛋白以外， 坏死细胞释放或相关的或体外转录产生 的异源 #/0 也被提出是 !“#- 的内源性配体 *;。!“#K 直接 识别病毒和细菌性 2TU)6/0 基序， 然而， 病毒单链 #/0 基序 是鼠类 !“#B 和人类 !“#7 的配体 *B。 $“ !“#$ 与排斥反应 长期的移植存活是器官移植渴望的结果， 尽管使用了新的 免役抑制剂， 排斥反应仍然是移植物功能衰竭和死亡率的主要 原因。急性排斥反应普遍发生在移植后最早的 ; 个月内， 危害 器官的长期移植存活。晚期移植物功能丧失的主要原因是慢 性排斥反应， 这是由抗原依赖性和非依赖性机制共同介导的。 临床上已证明， 慢性排斥反应通过逐渐进展的移植物功能障碍 而最终导致器官衰竭。 继发性免疫反应的有效启动不但牵涉 3E2 的抗原递呈， 而且还与抗原递呈细胞 （012$） 附属信号的诱导有关。CDV=?A 等 *7猜测可能是表达在 012$ 上的 !“#$ 对这些附属信号 （辅 助刺激因子和细胞因子） 起着调节作用， 因此认为 !“#$ 可能 控制着抗原特异性继发性免疫反应的激活。大多数 !“#$ 信 号途径必须通过一个共同的衔接蛋白 35677， 35677 敲除 小鼠用卵清蛋白 （GW0） 免疫， 然后再用相同的抗原激发免疫 反应， 抗原特异性免疫反应是受损的。使用 (2X 敲除小鼠做对 照， 显示出损伤的抗原特异性免疫反应仅仅见于 35677 缺陷 小鼠， 而不发生在 (2X 缺陷小鼠身上 *7。这个研究强化了这 样一个概念： 35677、 !“#$ 信号途径的一个关键衔接蛋白， 连 接了先天性免疫反应和继发性免疫反应。U% 年 *+ 月第 -: 卷第 +4 期 发现， 在 !“#$ 缺陷小鼠身上不能排斥移植物与移植后树状 突细胞的数量减少有关， 也与抗移植物 % 细胞的受损有关。该 研究表明， 继发性免疫反应能被先天性免疫系统控制， % 和 7 O 70CAV,D.0+1， 4?5， 2?3： =$5 3 M0E ， O %CD1(I,D1.D) .0+1， 4?: .+,),0U/ C/A/I.+C ID.FQD“ 01 01-VA.0+1 +R 01R,DEED) .+C“ D1- .0(V/)C/ID0C P/1/ /IC/(0+1 T“ 1/AC+.0A A/,( ; O ; JEEV1+,， 4?2， 2KK： =24$ 25/P GGO Z1-+P/1+V( ,0PD1-( +R .+,),0U/ C/A/I.+C(： 0EI,0AD) .0+1( R+C C/PV,D.01P 01R,DEED.+C“ D1- 0EEV1/ C/(I+1(/( ; O %C/1-( JEEV1+,， 4?4， 48： O Z1-+P/1+V( ,0PD1-( +R .+,),0U/ C/A/I.+C( ; O ; O BD. JEEV1+,， 4?2， 4： 35= 23*+,-(./01 #， %/(DC !， GU0CD ， /. D,O 7C0.0AD, C+,/ +R .F/ .+,),0U/ C/A/I.+C (0P1D, D-DI.+C IC+./01 !“#$ 01 DAV./ D,) ,+PCDR. C/X/A.0+1 ; O ; 7,01 J1S/(.， 4?8， 222： 2， ;+F1(+1 *， H,D ; O %CD1(I,D1.D.0+1， 4?5， =： 5=VCAF O GE ; /(I0C 7C0. 7DC/ !/-， 4?8， 2K$： K4$ 3$44重庆医学 4?K 年 24 月第 8 卷第 45 期