类固醇和脑功能的研究进展.pdf

书书书 ·综 述· 类固醇和脑功能的研究进展* 胡 荣 杨 忠 魏 璐 吴喜贵 蔡文琴 （第三军医大学神经生物学教研室， 重庆市神经科学研究所， 重庆 400038） 摘要 在性腺、 肾上腺及胎盘组织中合成的类固醇激素对于人体的生长发育及各种生理代谢功能 具有非常重要的作用， 其中对脑功能的调节越来越受到人们的关注， 尤其近年来发现脑组织自身能 从头合成几乎全部的类固醇激素， 意味着脑源性的和外周源性的类固醇激素相互协调， 相互为用， 共同调控着脑的生理和病理变化， 如在学习和记忆、 突触的传递功能、 神经保护、 神经退行性病变 （尤其 Alzheimers 病） 、 情绪、 应激以及月经相关疾病中起着非常重要的作用。本文就这些方面做 一综述。 关键词 类固醇激素； 学习和记忆； 突触传递； 神经退行性病变； 神经保护； 月经相关疾病 中图分类号 R749. 16；R322. 81 Recent Advances on the Study between Steroids and Brain Function HU Rong， YANG Zhong， WEI Lu， WU Xi-Gui， CAI Wen-Qin（Department of Neurobiology of the Third Military Medical University， Re- search Institute of Neuroscience in Chongqing，Chongqing 400038，China） Abstract It is vital for steroid hormones synthesized in the gonad gland，adrenal gland and placenta to the development and physiological metabolism of the body. In particular，its regulatory effect on brain functions has attracted more and more attention，as nearly all the steroid hormones can be synthesized de novo in the brain. This means steroids derived from brain and peripheral gland can modulate the physiolo- gy and pathology of the brain reciprocally and importantly on many aspects such as learning and memory， synaptic transmission，neuroprotection，neurodegenerative diseases（especially Alzheimers disease） ，e- motion，stress，and menstrual-cycle-linked disorders. In the present review，some new advances are summarized. Key words steroid hormone；learning and memory；synaptic transmission；neurodegenerative disease； neuroprotection；menstrual-cycle-linked disorders 人体类固醇激素主要在肾上腺、 性腺及胎盘组 织中合成， 包括皮质醇、 皮质酮、 性激素等。在血液 中， 大部分的类固醇激素与特异性激素结合球蛋白 及白蛋白结合， 少部分保持游离状态， 这些类固醇激 素分别调节人体各种生理及代谢过程。其中部分固 醇类物质能够通过血脑屏障并浓集于脑组织的不同 部位， 而中枢神经系统被认为是外源性的类固醇激 素作用的重要靶器官之一， 从而调节神经系统的多 种功能。 一、“神经类固醇” 和 “神经活性固醇” 的提出 20 世纪 80 年代 Baulien 等 1发现成年雄性大 鼠前部和后部脑组织中孕烯醇酮 （PREG） 、 脱氢表 雄酮 （DHEA） 及其硫酸酯 （PREGS、 DHEAS） 含量显 著高于其血浆含量， 且在肾上腺和睾丸等外周内分 泌腺体切除之后， 这些化合物能长时间在大鼠脑内 存在， 提示脑组织自身具有合成类固醇激素的能力， 脑组织 PREG 和 PREGS 的浓度是 DHEA 和 DHEAS 的 10 倍。在脑和神经组织中也检测到类固醇合成 限速酶 P450scc， P450-17 羟化酶 （P450c17） 、 P450 芳香化酶 （P450aro） 、 5-还原酶、 3-羟类固醇脱氢 酶 （3-HSD） 、 转磺酶、 硫酸酯酶等 2。因此1981 年 Baulien 提出了 “神经类固醇 （neurosteroids） ” 的概念 来描述在脑中自身合成的孕烯醇酮、 硫酸孕烯醇酮、 孕酮和异孕烯醇酮等类固醇物质。 与此同时， 一些 * 国家自然科学基金资助课题 （30270452 和 30400610） 通讯作者 ·1·生理科学进展 2006 年第 37 卷第 1 期 神经药理学家 3如 Harrison 等发现一些类固醇物质 具有正性调节 GABAA和 NMDA 受体的新功能， 并 有立体构像特异性。而另外一些类固醇则对 GABA 受体起负性作用。因此提出了 “神经活性固醇” 的 概念。该概念是指具有通过调节受体门控离子通道 而快速影响突触传递功能的某些能够同时被外周和 中枢合成的固醇类物质。 二、 类固醇与脑功能 脑源性的类固醇与外周源性的类固醇能够相互 协调， 共同调节神经系统的生理与病理变化， 在学习 和记忆等认知功能、 突触的信号传递功能、 神经保护 作用、 神经退行性病变、 情感、 应激、 焦虑以及月经相 关疾病中起着非常重要的作用 （图 1） 。 图 1 类固醇与脑功能关系示意图 （一） 类固醇与学习和记忆等认知功能 类固 醇激素在脑器官的发育和功能完善中起重要作用且 终生调节。高浓度的雌激素可以改善语言的流利和 发音， 延长语言记忆时间和回忆效率。同时雌、 雄激 素均能保护脑的认知功能不随年龄的老化而下 降 4。在调查内/ 外源性激素水平与老年人认知功 能的相互关系的研究中发现在老年女性， 高水平的 内/ 外源性的雌、 雄激素均提高语言能力， 但内源性 的雌激素则对空间想象能力呈负作用； 而在老年男 性高水平的雌、 雄激素均提高空间想象能力， 内源性 的雄激素也提高语言表达能力。在新近的研究 中 5发现妇女体内雌激素的水平与语言回忆呈正 相关而与其他语言记忆无关， 而血中雄激素水平与 语言回忆呈负相关。这些结论不受教育、 血中性激 素结合蛋白水平、 体重指数等影响。 脱氢表雄酮 （DHEA） 及其硫酸酯 （DHEAS） 随 年龄的老化而明显减低， 在老年性痴呆病人体内 DHEAS 水平和病人认知水平相关， 而口服 DHEAS 则能提高多项智力检查的得分， 在动物体内也得到 证实 5， 给老年大鼠 DHEAS 处理， 能恢复改善大鼠 的智力水平； 另外 DHEAS 能阻断其他因素如 DMSO 对记忆的损害作用。Fleshner 等实验表明， 海马中 PREGS 对于认知功能的维持相当重要 6。应用活 体电生理记录技术发现雄烯二酮 （androstenedione） 能通过调节长时程增强 （long term potentiation， LTP） 而提高学习和记忆能力， 而对兴奋性的突触后电位 （excitatory post-synaptic potentials， EPSPs） 没有影响。 神经类固醇物质也存在对认知功能的抑制作 用，Mayo 等 7通过在训练大鼠前、 后立即给予异孕 烷醇酮， 发现训练前给予可降低大鼠记忆维持能力， 而训练后给予没有观察到任何效应， 说明异孕烷醇 酮主要通过损害记忆的获得而非在巩固或回忆阶段 起抑制作用。但是将雌性大鼠卵巢切除后给予低浓 度的异孕烷醇酮 （3. 2mg/ kg） 则可显著提高大鼠水 迷宫实验的成绩， 而高浓度的 （6. 4mg/ kg） 则仍对记 忆起抑制作用。 （二） 类固醇对突触传递功能的影响 神经类 固醇物质为何能影响学习记忆等认知功能？其机制 是什么呢？众所周知， 学习和记忆与突触的传递功 能如 LTP 等密切相关。研究发现， 类固醇对突触的 传递功能有不容忽视的影响。类固醇对突触传递的 影响， 可分成兴奋性神经类固醇和抑制性类固醇。 兴奋性类固醇主要指增强突触兴奋性信号传递或减 少抑制性信号传递的神经类固醇物质， 包括雌激素、 孕烯醇酮、 DHEAS、 雄烯二酮等； 与之相反， 抑制性 类固醇指对增强突触抑制性信号传递或减少兴奋性 信号传递的神经类固醇物质如孕酮 （progesterone， PROG） 、 5-TH ROG、异 孕 烷 醇 酮（ 3，5-TH RROG） 、 四氢孕酮 （THP） 和 3， 5-四氢脱氧皮质酮 （THDOC） 等。 1. 兴奋性类固醇： 实验发现雌激素可增加大鼠 海马神经元棘突密度， 这种调节作用可能是通过 NMDA 受体介导。进一步实验显示雌激素诱导的新 棘突主要存在 NMDA 受体， 而原有棘突却是 NMDA 受体与非 NMDA 受体共存， 并且 NMDA 受体敏感度 和最大结合常数均增加， 这可能是雌激素诱导生成 的新树突棘突与原有棘突的主要差别。同时， 研究 也发现雌激素能在几分钟之内增强海马神经元突触 的传递功能， 表现在 EPSP 的幅度增大和对 LTP 的 增强效应 8。用雌激素灌流脑片能显著加强 Schaf- fer 侧枝传入， 结果显示雌激素不仅是简单的提高基 础 EPSP 的水平， 更重要是诱发了胞内信号的瀑布 效应， 被认为是酪氨酸激酶途径的活化而增强 NM- DA 受体的功能。但是， 在研究雌激素对海马 CA1 ·2·生理科学进展 2006 年第 37 卷第 1 期 区神经元的突触兴奋性的影响中发现 -amino-3-hy- droxy-5-methyl-4-isoxazoleproprianate（ AMPA）受 体 （非 NMDA 受体） 在雌激素兴奋突触传递的作用中 也起不容忽视的作用， 因为当采用 AMPA 受体拮抗 剂 6-cyano-7-nitroquinaxaline-2， 3-dione （CNQX） 时能 削弱突触兴奋作用， 说明 G 蛋白偶联的 AMPA 依赖 的磷酸化是雌激素非基因作用机制的又一通路。因 此我们可以认为雌激素主要通过这些非基因快速机 制， 即增加 NMDA 和 AMPA 受体等通道电流来调节 神经信号的传递。但是在对突触的长期效应中， 雌 激素受体的作用不容忽视， 且快速的非基因机制与 传统的基因机制相互影响 9， 研究发现背侧海马锥 体细胞体缺少 ER， 但在神经元与神经元连接处含 有大量 ER， 并且含有谷氨酸脱羧酶 （GAD） 免疫反 应阳性物质； 在卵巢切除动物的海马神经元突触体 上雌激素受体减少， GAD 表达下调， 从而降低海马 对神经元突触体的调控作用； 由于雌激素使海马神 经元兴奋性增加， 因此对突触可塑性和认知功能具 有促进作用， 在离体海马研究中证实雌激素具有增 加磷酸化 CREB 表达， 这是激发神经元突触体密度 增加的主要因素。 据报道 10， 用 500nmol/ L 孕烯醇酮 （PREG） 或 其硫酸酯 （PREGS） 灌流海马脑片 20 分钟发现能加 强 LTP 的 诱 发， 且 在 1nmol/ L 的 Mg2 +环 境 中 100µmol/ L 的 PREGS 可立即增加 EPSP 的斜坡和峰 值幅度。PREGS 对 EPSP 的作用可能和增强 NMDA 受体介导的 Ca2 +电流有关， 因为 PREGS 可增加 Ca2 +转运的峰值幅度达 1. 4 倍， 同时增加海马内对 NMDA 反应的神经元数目。应用活体电生理记录技 术发现， 雄烯二酮 （androstenedione） 能够显著增加海 马齿状回的群锋电位 （population spike， PS） ， 但对兴 奋性的突触后电位（excitatory post-synaptic poten- tials， EPSPs） 没有影响 11， 说明雄烯二酮能通过调 节 LTP 而提高学习和记忆能力。Kaminska 等揭示 DHEAS 还能够抵消肾上腺糖皮质激素抑制齿状回 （DG） LTP 的作用， 而后者可与 DG 中糖皮质激素 型受体结合而影响突触传递的兴奋性。临床上依倨 DHEAS 的这一特性来治疗严重抑郁患者， 且疗效确 切。也有实验报道， 雄性大鼠脑室给药如孕烯醇酮 及其他类固醇 DHEAS、 雄烯二酮、 雄甾酮 （androster- one） 等的代谢产物， 能提高大鼠足底电击主动回避 实验的分数， 改善记忆， 所有这些促进神经兴奋性的 作用研究发现多与 NMDA 受体有关。值得一提的 是， PREGS 和 DHEAS 不仅能激动 NMDA 受体， 同时 又是 GABAA受体的负性调节剂。 2. 抑制性的神经类固醇： Chofield 在 1980 年首 先应用细胞外记录技术观察孕激素对 GABAA受体 的效应， 用 TTX 封闭后测量微小 IPSCs （miniature IPSCs，mIPSCs） ， 结果发现具有 GABAA受体活化作 用的孕激素主要延长 mIPSCs 或 sIPSCs 的衰减， 这 在小脑、 下丘脑、 皮层的神经元中都得到证实。孕酮 及其代谢物异孕烷醇酮能显著增大 GABAA受体介 导的氯电导， 在小脑颗粒细胞中发现安定显著增强 GABA 诱发的 Cl - 电流， 但当颗粒细胞长期暴露在 孕酮后安定的这一效应明显降低， 还有苯二氮类受 体激动剂能显著抑制对照组颗粒细胞 GABA 诱发 的 Cl - 电流， 但在实验组却无效， 因为长期接触孕激 素后神经元中 GABAA受体的亚单位 1、 3、 5 和 2 均表达下降， 而 和 2 亚单位是受体复合物对 安定和激动剂起反应的必须部分， 这说明孕酮及其 产物异孕烷醇酮长期作用不但改变 GABAA受体的 电活性， 而且还改变其基因的表达 12。异孕烷醇酮 是中枢神经系统 （CNS） 孕酮的活性代谢产物， 在黄 体期可积聚在大脑， 它是 GABAA受体强力变构激动 剂， 能增强 GABA 引起的神经抑制作用， 它的机制 主要是增加 Cl - 内流。妇女经期前的烦躁和难于集 中注意力、 易疲劳等症状被认为和异孕烷醇酮在血 中水平高有关， 而且异孕烷醇酮在胎儿期脑中的含 量比成年多， 提示此类固醇在孕期有调节 CNS 活性 的作用， 如通过 GABAA受体抑制神经兴奋以维持胎 儿睡眠样状态。 另外研究 13也发现四氢孕酮 （THP） 和 3， 5- 四氢脱氧皮质酮 （THDOC） 也是 GABAA受体的正性 调节剂， 同时它们又对 NMDA 受体起抑制作用； 另 外发现 10µmol/ L 的肾上腺皮质酮 （corticosterone， CORT） 能降低成年大鼠海马脑片上神经元 NMDA 受体介导的钙内流， 但对培养的新生的神经元， 则作 用相反， 也许是 CORT 对不同发育期的神经元有差 异的缘故， 但可以肯定的是， 实验发现 CORT 能在 20 分钟内显著抑制 LTP 的产生， 这表明 CORT 基本 上对突触兴奋性的传递起抑制作用， 且可能通过非 基因机制。 3. 双相性的类固醇： 睾丸酮 （testosterone） 或二 氢睾酮对 CA1 区神经元突触传递的作用不是很清 楚， 而且各家报道的结果都相互矛盾 14。Pouliot 等 在体外采用脑片电生理技术发现雄激素能够通过调 节 NMDA 受体功能来介导雄激素对突触传递的负 性作用； Harley 等进行了在体实验研究， 他们将大鼠 ·3·生理科学进展 2006 年第 37 卷第 1 期 在青春期进行阉割， 然后分别补充胆固醇或睾丸酮/ 二氢睾酮， 发现纯阉割组表现非衰减性的 LTP， 而阉 割后补充睾丸酮/ 二氢睾酮组大鼠电生理呈现衰减 性的 LTP， 而给予胆固醇的大鼠 LTP 在幅度和持续 时间上都优于补充睾丸酮组。睾丸酮降低 NMDA 介导的突触可塑性在其他物种中也得到证实。令人 惊讶的是睾丸酮却可以增加树突棘突触的密度。阉 割后的大鼠海马 CA1 区突触密度急剧下降， 但补充 睾丸酮可以反转这种效应， 然而实验中发现睾丸酮 并非直接作用于突触， 而是部分依赖皮层下神经纤 维传入， 因为当穹隆伞或柱切断后， 即使补充睾丸酮 也只能恢复切断前的 50%15。但在另外一些实验 中发现， 睾丸酮及其代谢物如脱氢表雄酮 （DHEA） 及其硫酸酯 （DHEAS） 则能增加 CA1 区神经元的初 始爆发和 LTP。这些矛盾现象如何解释尚需要进一 步研究。 （三） 类固醇与神经保护作用 有关雌激素的 神经保护作用国内外研究较多， 如对脑缺血的保护 及治疗作用； 对神经毒性物质的抑制作用， 如氧化、 应激及兴奋性氨基酸等引起的毒性； 对神经营养因 子的调节作用； 抑制 淀粉样蛋白的形成从而降低 老年性痴呆的发病风险； 促进中枢或周围神经系统 损伤后修复作用； 抑制细胞凋亡等。至于孕酮， 研究 则发现可减少脑组织损伤的病理改变 16， 而炎症防 护因子如 TNF 和 IL-1 及生长因子等上升可以保 护神经组织免受进一步的损伤， 如在大鼠双侧额叶 皮层挫伤后， 雌性大鼠水肿程度较雄鼠轻， 而假孕大 鼠几乎不出现水肿。同时也有实验发现孕酮能促进 脑和脊髓髓鞘的形成。对培养的胚胎海马神经元研 究发现 DHEA 和 DHEAS 具有拮抗 NMDA 或 AMPA 及海人藻酸等兴奋性毒性的作用。DHEA 发挥神经 保护作用的机制除转化为雌激素起作用外， 最近发 现可能和其转化为 7 或 7-羟 DHEA 起作用有关， 因为研究发现 DHEA 和其衍生物表雄酮及它们的 7-羟化产物能提高海马脑片经受缺氧-再灌注的损 害， 所以 7-羟 DHEA 和 7-羟表雄酮可能是新内源性 的神经保护因子 17。异孕烷醇酮由于对 GABA A受 体起兴奋作用， 所以研究发现它有抗癫痫及抗惊厥 的作用， 从而对癫痫动物的神经产生保护作用。近 期发现它还能减少缺血缺氧模型中神经元的死亡， 体外实验证实它能阻止谷氨酸毒性引起的神经坏死 和凋亡。 另外， 糖皮质激素对中枢的保护作用尚存争议， 首先它的抗炎、 抗脂质氧化作用及免疫调节功能已 是得到公认， 也发现糖皮质激素对多种脑疾病的发 生发展有保护作用。但近期研究表明其对神经元有 损伤作用， 尤其对海马区神经元和影响神经营养因 子及其他生长因子表达的作用。脑创伤后糖皮质激 素的升高可加剧兴奋性氨基酸的毒性作用。还有实 验发现糖皮质激素具有阻断神经递质多巴胺 （DA） 和谷氨酸的摄取的效应， 进而导致 DA 和谷氨酸的 毒性作用。 （四） 类固醇与神经退行性病变 神经退行性 疾病 （neurodegenerative diseases） 是一类慢性进行性 神经疾病， 主要包括阿尔采末病 （Alzheimers dis- ease，AD）、 帕金森病 （Pakinsons disease，PD） 、 Huntington 舞蹈病 （Huntington disease） 等。Meta 分 析的 10 项研究发现老年妇女用雌激素替代治疗可 提高认知， 阻止痴呆的进展， 缓解痴呆程度。但有 3 项大型双盲对照的研究没有发现替代治疗和提高认 知或痴呆预防有关联， 专家们认为长期暴露于雌激 素可能反而导致 ER 下降失效。同时研究发现 AD 患者血中 DHEA 和异孕烷醇酮的水平比正常对照 组低， 给予此类病人 DHEA 能显著改善心理和认知 状态。DHEA 这种作用可能和抑制痴呆病人体内皮 质酮的一些有害效应如进行性的海马损害和认知功 能有关， 因为实验发现 AD 病人皮质酮的浓度比对 照组高出许多， 且其浓度和痴呆严重度相关。前已 述及， 异孕烷醇酮可调节认知功能， 所以 AD 患者体 内异孕烷醇酮的降低也可能与发病有关。与 AD 相 反， PD 的流行病学特点是男性较女性易发病， 可以 推测性激素可能参与了发病。临床实验发现， 让在 进行激素替代治疗的绝经妇女停用激素， PD 的症状 明显加重； 糖皮质激素具有阻断神经递质 DA 和谷 氨酸摄取的效应， 进而导致 DA 和谷氨酸的毒性作 用， 是导致 PD 的高发因素。在鱼藤酮制作的 PD 模 型中发现， 动物体内糖皮质激素增加而睾酮水平下 降， 临床病人中也存在类似激素水平的改变， 说明这 些类固醇激素在退行性疾病的发病及发展中起一定 的作用。 （五） 类固醇与应激、 焦虑和情绪以及与月经相 关疾病 GABA 能的神经信号传递在调控个体对外 界可能引起紧张的变化作出快速反应及调控情绪的 过程中起重要作用， 而很多类固醇激素都能调节 GABA 受体， 因此类固醇激素能调节应激和情绪也 在情理之中。Brambilla 等 （2003） 观察到， 应激能引 起大鼠脑中和血中 PROG、 3， 5-TH RROG 和 3， 5-TH DOC 时间依赖性的增加达 300% 以上， 且脑 ·4·生理科学进展 2006 年第 37 卷第 1 期 中比血中的浓度升高得快且持续时间长 （这些也提 示脑中类固醇的增加主要是脑自行合成的结果， 而 非外源性的） 。众所周知， 应激主要和垂体-下丘脑- 肾上腺轴有关， 应激会导致皮质醇/ 酮的迅速升高， 而脑中很多区域如海马及杏仁体等有大量皮质激素 受体的表达， 过高皮质激素会导致各种损伤 18， 但 脑中及时合成的类固醇激素抵消皮质醇/ 酮易引起 的神经损伤而起保护作用， 同时调节焦虑情绪和紧 张行为， 表明类固醇和应激、 焦虑情绪有重要关系。 经期前综合症 （premenstrual syndrome， PMS） 或 经期前烦躁紊乱症 （premenstrual dysphoric disorder， PMDD） 是一种心理神经内分泌紊乱综合症。它们 的病因不甚明了。有研究发现在 PMS 患者的黄体 后期能测到血中异孕烷醇酮水平下降， 而黄体期的 雌二醇和孕酮浓度则升高。另有研究发现， PMS 患 者症状在雌二醇、 孕烯醇酮和硫酸孕烯醇酮升高时 加重， 而在异孕烷醇酮升高时则症状有所缓解。 三、 结语 类固醇是一类作用复杂的激素，它们的合成和 代谢及相关的酶类值得进一步研究， 它们在脑的学 习和记忆、 突触的信号传递、 神经保护作用、 神经退 行性病变、 情感、 应激、 焦虑以及月经相关疾病中起 着出人意料的作用。但是类固醇激素这些作用的机 制尚不清楚， 是以后研究的重点。尽管目前尚无确 切证据表明雌激素能否安全而有效地治疗 AD 等疾 病，但具有雌激素样活性的新化合物如选择性的雌 激素受体激动剂是目前治疗 AD 的有效药物之一。 对类固醇激素作用的机制的研究， 可使类固醇激素 更好地为临床服务。 参考文献 1 Corpechot C，Robel P，Axelson M，et al. 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