1、临床随机对照试验的统计分析临床随机对照试验的统计分析2025/7/91例：服用某降例：服用某降压药治治疗高血高血压病人病人v病人服用病人服用给定降压药给定降压药，同时服用同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。其他药物，锻炼，低盐食物，。病人年龄，病程，病情，依从性病人年龄，病程，病情，依从性不同，。不同，。v如果治疗结果有效，是否就是如果治疗结果有效，是否就是该药物有效该药物有效？2025/7/92设计总结设计总结v三要素：三要素：受受试对象，象，处理因素，效理因素，效应v四原四原则：对照，随机，重复，均衡照，随机，重复，均衡v偏倚控制：偏倚控制：选择，主，主观，脱失，校正。，脱失，校正。202
2、5/7/93目录目录v一、概述一、概述v二、数据核查二、数据核查v三、统计分析集三、统计分析集v四、病例入组与试验完成情况四、病例入组与试验完成情况v五、基线特征描述五、基线特征描述v六、有效性评价六、有效性评价v七、安全性评价七、安全性评价v八、结论八、结论2025/7/94数据分析基于数据分析基于临床床试验方案（注册）方案（注册）要点：要点：试验完成情况完成情况总结药物物/器械器械试验结果的有效性、安全性果的有效性、安全性评价价一、概述2025/7/95统计分析报告的主要内容统计分析报告的主要内容v试验目的试验目的v总体设计总体设计v评价指标及评价方法评价指标及评价方法v统计分析方法统计分
3、析方法v统计分析集统计分析集v有效性评价有效性评价v安全性评价安全性评价v结论结论2025/7/96 报告撰写流程报告撰写流程结论结论安全性评价安全性评价有效性评价有效性评价基线描述基线描述病例入组与试验完成情况病例入组与试验完成情况统计分析集定义统计分析集定义数据核查数据核查2025/7/971.核核查内容：数据缺失、内容：数据缺失、误填、数据填、数据逻辑矛盾等矛盾等2.SAS程序核程序核查后，人工校后，人工校对（主要指主要指标）3.盲盲态审核后，核后，锁定数据、揭盲定数据、揭盲 数据数据锁定定时 组别（A/B组）分析分析结束束时 组别（试验/对照照）二、数据核查二次揭盲二次揭盲2025/7
4、/98统计分析集确定原则统计分析集确定原则:ITT(IntenttoTreatment):意向性治疗原意向性治疗原则则PP(Per-Protocol):符合方案原则符合方案原则*数据集定义在揭盲前数据集定义在揭盲前三、统计分析集2025/7/99FAS/PPS/SSv全分析集（全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：指尽可能）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集接近符合意向性治疗原则的受试者集v符合方案集（符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依从）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集于试验方案的受试者集，全分析集的子集v安全性数据集（安全性数据集
5、SafetySet，SS）：包括所有随机）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接受一次治疗的受试者集2025/7/910所有所有疗效疗效指标指标分别分别用用FAS和和PPS分析分析-一般一般以以FAS的结论的结论为主为主安全性安全性分析采用分析采用SS2025/7/911v各中心入组及完成各中心入组及完成试验的试验的病例数病例数v各数据集（各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述）的构成描述v脱落脱落、剔除、剔除病例清单病例清单v观测指标缺失清单观测指标缺失清单四、病例入组与试验完成情况2025/7/912例例入入组病例及安全性、有效性病例及安全性、有效性分析分析集集试验组
6、对照照组（%）合合计(%)随机入随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期期间脱落脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因脱落原因不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析集FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108
7、90.00)107(89.17)215(89.58)2025/7/913试验期期间脱落病例清脱落病例清单中心号中心号药物号物号治治疗分分组入入组时间中止中止试验时间脱落原因脱落原因1096A组2002052620020721失失访2023A组2002043020020529不良事件不良事件2101A组2002042420020522不良事件不良事件5156A组2002042320020618失失访5160A组2002051420020802其它其它2112B组2002052220020607失失访3048B组2002051720020518不良事件不良事件5235B组200205072002
8、0521失失访2025/7/914未未进入入FAS、PPS人群人群者清者清单中心号中心号药物号物号治治疗分分组未入未入PPS人群原因人群原因未入未入FAS人群原因人群原因19A组基基线主要主要疗效指效指标缺失缺失基基线主要主要疗效指效指标缺失缺失196A组未完成未完成试验218A组访视时间间隔隔过长2101A组未完成未完成试验2183A组合并用合并用药违背方案背方案3114A组未完成未完成试验576A组Cr133,符合排除符合排除标准准219B组未完成未完成试验2112B组未完成未完成试验无用无用药记录及用及用药后后评570B组用用药时间不足不足11周周5225B组访视时间间隔隔过长2025/
9、7/915l基线定义为随机入组基线定义为随机入组时间时间l病例病例特征一般特征一般包括包括：人口学人口学信息、饮食运动情况、疾病信息、饮食运动情况、疾病情况情况等等l分中心分中心/处理处理组别进行描述组别进行描述l基线基线描述分析采用描述分析采用FAS数据集数据集五、基线特征描述2025/7/916基线描述的统计指标基线描述的统计指标定量资料：定量资料：正态正态-均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值非正态非正态-中位数、四分位数间距、最小、中位数、四分位数间距、最小、最大值最大值定性资料：定性资料：各分类频数各分类频数(阴性数、阳性数阴性数、阳性数)、构成比、构成比等级资料：等
10、级资料：各等级频数、构成比各等级频数、构成比2025/7/917 入组病例人口学特征FASPPS对照照组试验组对照照组试验组性性别男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合合计31663066年年龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,7
11、1.5718.16,69.7919.56,71.57低分化低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿瘤瘤分分化化程度程度中分化中分化n(%)高分化高分化n(%)合合计2025/7/918v6.1概述概述v6.2有效性分析内容有效性分析内容v6.3中心效中心效应v6.4亚组分析分析六、有效性分析2025/7/9196.1 概述概述分分别分析分析主要、次要主要、次要疗效指效指标分分别对FAS数据集和数据
12、集和PPS数据集作分析数据集作分析包括包括统计描述描述和和统计推断推断2025/7/9206.2有效性分析内容有效性分析内容v统计描述：按统计描述：按组别、中心、时间点、组别、中心、时间点、前后前后差值差值等描述等描述v统计推断：按统计推断：按组别、中心、时间点组别、中心、时间点等比较等比较v结果报告：结果报告：假设检验类型（假设检验类型（等效等效/优效优效/非劣效，非劣效，单侧单侧/双侧双侧）统计分析方法统计分析方法参数估计、置信区间、参数估计、置信区间、P值值2025/7/921假设检验类型假设检验类型优效效(Superiority):“试验组(E)优于于对照照组(C)”等效等效(Equi
13、valence):“试验组(E)与与对照照组(C)相当相当”非劣效非劣效(Non-inferiority):“试验组(E)比比对照照组(C)差差但但不多不多”2025/7/922不同假设检验类型的结论不同假设检验类型的结论v非劣非劣效性效性检验：97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）-P0.025（单侧检验），），试验药不不差差于于阳性阳性对照照药97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）0.025，无法判断无法判断试验药是否不是否不差于阳性差于阳性对照照药注：注：代表有临床代表有临床意义的意义的差异差异2025/7/923v等效性等效性检验：-95%CI（A药药疗效疗效-B药药疗效）疗效
14、P10.025且且P20.025（单侧检验），），A药药等效于等效于B药药95%CI（A药疗效药疗效-B药药疗效）疗效）P10.025或或P10.025无法判断无法判断A药是否药是否等效等效于于B药药2025/7/924v优效性效性检验：97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）P0.025（单侧检验），），试验药优于于阳性阳性对照照药97.5%CI（试验药-阳性阳性对照照药）0.025，无法无法判断判断试验药是否是否优于阳性于阳性对照照药2025/7/925注意注意v疗效的判断效的判断标准必准必须与与试验方案一致方案一致v疗效的比效的比较应该考考虑协变量影响量影响(年年龄,性性别,病情病情
15、病程病程,中心效中心效应)2025/7/926常用统计分析方法常用统计分析方法v2025/7/9271）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较试验组与对照组疗前各指标的同质性比较定量定量资料用料用t检验定性定性资料用料用 2检验,或或确切概率确切概率等等级资料用料用Wilcoxon检验 平行对照资料分析思路2025/7/9282）各指标疗前与疗后的比较各指标疗前与疗后的比较定量定量资料用配料用配对t检验定性定性资料用料用 2检验或或确切概率确切概率等等级资料用符号秩和料用符号秩和检验2025/7/9293）各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较定量定量资料用料用t检验等等
16、级资料用料用Wilcoxon检验2025/7/930有效性评价举例有效性评价举例(定量指标定量指标)v基基线和不同和不同访视点及其点及其变化化进行行统计描述，描述，计算例数、均数算例数、均数、标准差、中位数、最小准差、中位数、最小值、最大、最大值v协方差分析模型方差分析模型对评价指价指标变化化进行行组间比比较，考，考虑基基线、分分组、中心、中心的作用的作用,计算各算各组均数均数、95%CIv各中心各中心结果的一致性果的一致性检验：模型中增加分：模型中增加分组与中心交互与中心交互项v对每每组各指各指标治治疗前后前后变化采用化采用配配对t检验比比较2025/7/931v评价价某某治治疗糖糖尿尿病病
17、新新药的的有有效效性性，采采用用随随机机、双盲双模双盲双模拟、非劣效、多中心、非劣效、多中心临床研究床研究v整个整个试验过程程历时18周，其中周，其中药物治物治疗16周周v以以16周周测定定的的HbA1c 相相对基基线(0周周)变化化值作作为主主要要疗效效指指标。v根根据据临床床经验规定定，如如果果试验组HbA1c不不比比阳阳性性对照照药差差0.3，即可判定，即可判定试验药有效有效例2025/7/9321）主要疗效指标治疗前后变化2025/7/9332）各中心主要疗效指标治疗前后变化2025/7/9343）主要疗效指标中心效应分析2025/7/9354）主要疗效指标有效性分析2025/7/93
18、6有效性判定有效性判定:试验组试验组对照组差值的对照组差值的95%CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2025/7/9376.3 中心效应中心效应v定定义：试验效效应在不同中心存在差异在不同中心存在差异v检验是否存在中心效是否存在中心效应v校正中心效校正中心效应：定量定量-协方差分析方差分析定性定性-CMH检验生存分析生存分析资料料-Cox比例比例风险模型模型2025/7/938例例2025/7/939有效率的评价有效率
19、的评价v中中心心间有效率有效率一致性一致性-Breslow-Day检验DF=4,P=0.7037，各，各中心有效率差异中心有效率差异无无统计学意学意义。v校正中心效校正中心效应-CMH检验DF=1,P0.001，扣除中心效，扣除中心效应后，后，试验组和和对照照组的有效率差异有的有效率差异有统计学意学意义，试验组的有效率高于安慰的有效率高于安慰剂对照照组。2025/7/9406.4 亚组分析亚组分析v探索性：事先无计划探索性：事先无计划v验证性：方案中预先计划验证性：方案中预先计划方可做为申报注方可做为申报注册依据册依据v常见亚组：病情轻重、疾病常见亚组：病情轻重、疾病亚型亚型等等v注意事项：事
20、先明确计划注意事项：事先明确计划保证检验功效保证检验功效检验水准检验水准适当调整（多次比适当调整（多次比较较)2025/7/941v不良事件清单：与不良事件清单：与治疗关系，严重程度，治疗关系，严重程度，时间，转归时间，转归等等v比较不良事件比较不良事件发生率发生率v包含因不良事件而包含因不良事件而退出的病例退出的病例七、安全性分析2025/7/942不良反应清单不良反应清单编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43 女
21、 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周.2025/7/943不良事件发生率比较不良事件发生率比较时间组别病例数病例数发生数生数发生率生率%确切概率确切概率2周周安慰安慰剂1121210.710.029试验药11032.734周周安慰安慰剂11087.270.376试验药10443.858周周安慰安慰剂10576.250.338试验药10232.94包括因不良事件而退出包括因不良事件而退出试验的病例数的病例数.2025/7/944v研究病例概述研究病例概述：对试验完成情况、依从：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述性、人口学特征和病例基本特征做概述v疗效评价疗效评价：对处理方法在不同处理组是：对处理方法在不同处理组是否有差异给出结论。否有差异给出结论。八、研究结论2025/7/945总结总结核查数据确保核查数据确保3个个一致一致严格遵循试验方案的规定严格遵循试验方案的规定结果完整真实准确结果完整真实准确CRF数据库统计分析报告2025/7/946
