中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs.ppt

第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics 第四节 抗抑郁药 antidepressants 第五节 镇痛药 analgesics 第六节 中枢兴奋药 central stimulants,内容包括：,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。,1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）,分类：,（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物,一、巴比妥类,（二）理化性质：,1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化 pH,水解,3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：,a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。,2、与脂水分配系数lgP的关系,3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。,1、与解离常数pKa的关系,解离度与药效的关系（3个要点）：,体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,解离度和解离率,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,5位取代基对药效的影响（2个要点）：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,支链或不饱和时，作用时间短,取代基的结构要求,1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用,2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快,（五）命名：,化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。P13,（四）分类：,加氢,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料,（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,使用受限,内容小结,1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系,基本概念：,根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。,二、苯并二氮杂卓类,发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药,基本结构 发展及常用药物 化学命名 构效关系 代表药物：地西泮,主要内容：,（一）基本结构：,1，4-苯并二氮杂卓,卓,氮杂卓,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。,（二）发展及常用药物,地西泮的代谢产物,地西泮的取代基改变产物,在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:,留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂卓,（三）化学命名,地西泮化学名：,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,标示氢,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。,什么是“标示氢”？（3个要点）,标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。,1,2-二氢-3H- 2,3-二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓 1,3-二氢-2H-,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,标氢和加氢的区别,环系中由于官能团的引入所 产生的氢-加氢,环系中的不饱和位置-标氢,格式不同,（四）苯二氮卓类药物的构效关系,1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。 3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。,（五）地西泮,1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2开环 烯胺水解-1,4开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？,如何通过结构修饰避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,2、药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,3、药物作用,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,三、新型镇静催眠药,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,作用靶点：,选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差,作用特点： 具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,内容小结,1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮,癫痫的分类 作用：中枢抑制作用 抗癫痫药的结构类型 典型药物,第二节 抗癫痫药,巴比妥类 氢化嘧啶二酮类 乙内酰胺类 垩唑酮类 丁二酰亚胺类,环内酰脲类,一、苯妥英钠 sodium phenytoin,一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1、苯妥英的弱酸性 成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用 钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气 应制成粉针剂，用前临时配制 3、成盐反应 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 具有“饱和代谢动力学”的特点 治疗指数低,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效。,四）作用,二、卡马西平 carbamazepine,一）结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构,二） 化学命名 5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则： 1）母环各边按顺序标以a,b,c。 2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。 3）稠和环并稠和环数字-母环字母母环,注意： 以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。,咪唑1，2-a并吡啶,举例：,三）理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。,四）代谢 在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 诱导肝药酶，联合用药,五） 作用,口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine) 奥卡西平的耐受性更好,六)合成,二、卤加比 halogabide,一) 化学命名,4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺,二）结构特点： 载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,前药： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。,三）作用,作用于GABA受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速,四）生物转化过程,内容小结,1，苯妥英钠 2，卡马西平 3，前药,抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又称精神障碍。,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树” 1961年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状,第三节 抗精神病药 antipsychotics,抗精神病药,具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用 不产生成瘾性,药物作用特点,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ： 黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上， 是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。 中脑-边缘系统： 调控情绪和感情表达活动 中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区： 调控呕吐反应 中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。 精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统 的D2受体功能亢进所致。,精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精 神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障 碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或 缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、 注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为 特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好， 生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分 裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功 能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能 没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和II型精神分 裂症的标准或同时符合的患者。,按化学结构分类： 按作用分类：,分类,典型药物 氯丙嗪 、氯氮平,（一）氯丙嗪,结构及命名 理化性质 体内代谢 优势构象 结构修饰及改造,一）结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂,二）理化性质,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等,2、光化毒反应,如何避免光化毒反应？,3、 鉴别反应：,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,与三氯化铁试液作用显稳定的红色,b, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）,三）体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,代谢过程,侧链去N-甲基 侧链的氧化,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,四）优势构象：顺式,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,四）结构修饰和改造,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,氟奋乃静的长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者,吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2-， -CH2O-, -CH2S-, -CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有的成为抗抑郁药。 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。,氯普噻吨 Chlorprothixene,泰尔登,结构特点,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症,结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,二）氯氮平 Clozapine,氯扎平,一）结构特点,属二苯并氮杂卓类抗精神病药,二）作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 ，非经典的药物 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,三）作用靶点,阻断多巴胺受体的作用，弱 对中枢神经系统的多种受体有作用,四）治疗毒性（由代谢物引起）,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性 使用时需监测白细胞数量,五）药物代谢,口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出,六）构效关系,集中2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 药物,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,抗精神病药的研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,丁酰苯类： 在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物主要有：,自学内容,二苯丁基哌啶类： 对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。为长效抗精神病药。,苯酰胺类： 舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。,内容小结,1、重点药物 盐酸氯丙嗪 （结构、命名、性质、代谢、活性构象） 氯氮平（结构、特点、代谢毒性） 2、其它抗精神病药物（自学）,第四节 抗抑郁药,Antidepressants,抑郁症属精神失常的一种,表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,第四节 抗抑郁药 Antidepressants,发病率逐年增高,抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的 海明威和川端康成,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）,主要内容 盐酸丙咪嗪 氟西汀 SNRI类抗抑郁药：文法拉辛,盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,结构与化学名,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,作用,本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,氟西汀,Fluoxetine 百忧解,结构与化学名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine,立体结构和代谢,含手性碳原子 用外消旋体， S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构 但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似 尚未见该类药物构效关系的研究,SNRI类抗抑郁药,对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物 抑制5-HT和NA的重摄取 文拉法辛(venlafaxine)，P41,第五节 镇痛药 Analgesics,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 锐痛，作用强,缺点：麻醉性镇痛药,（Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂 （混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡 合成镇痛药：哌替啶 半合成镇痛药：埃托啡 内源性阿片样肽类,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,一、阿片生物碱类,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,结构特征：1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，,性质：,1、酸碱两性,2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡,如何防止吗啡注射液的氧化？,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。,5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,作用：吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,二、半合成镇痛药,吗啡结构中官能团的改变：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大,3）氧化：,双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用，成瘾性,4）引入C14位羟基，作用。如双氢吗啡酮引入C14位羟基， 得到羟基吗啡酮，作用 ，成瘾性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000倍 1.2万倍 20-30倍，部分激动剂 成瘾性,三、全合成镇痛药,1）吗啡烃类,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,2）苯吗喃类,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,3）哌啶类,盐酸哌替啶 作用，成瘾性,4）氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小-脱瘾疗法,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）,结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,发现,先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床,理化性质,水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,合成,肝脏代谢,主要代谢方式-水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好,作用及特点,四、内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性 镇痛物质,脑啡肽,74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 因成瘾性，稳定性问题未能用于临床,五、阿片受体模型,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,共同的结构特征为：,三点结合的假想受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,强效镇痛药 激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂 内啡肽类的作用,解释？,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1.寻找专属性的受体激动 P47 表2-18,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应,内容小结,1，镇痛药的分类 2，吗啡的结构改造和修饰 3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，三点结合学说 5，典型药物：吗啡、哌替啶,提高中枢神经系统功能的药物,作用部位：大脑、延脑和脊髓 有一定程度的选择性,剂量 ， 作用强度 ， 作用范围 ， 选择性 ,第六节 中枢兴奋药 Central Stimulants,使用时应注意,用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥 过度抑制,危及生命 必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用量,分类：依作用部位分类,1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药) 咖啡因、哌醋甲酯等 2，兴奋延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等 3，促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等,按照化学结构及来源分类,生物碱类：咖啡因 酰胺类衍生物：吡拉西坦 苯乙胺类 其它类,主要学习内容,1，咖啡因 2，吡拉西坦,咖啡因 Caffeine,三甲基黄嘌呤,1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H - 嘌呤 -2，6-二酮一水合物,制备,存在于咖啡豆及茶叶中 早年从植物中提取 现多采用全合成方法制备,一杯茶 50mg 咖啡因,全合成路线,1, 嘧啶环,2, 嘌呤环,半合成方法,茶碱的甲基化,咖啡因,理化性质,1，碱性 2，水解开环 3，鉴别反应,碱性,极弱， pKa(HB+) 0.6 与强酸不能形成稳定的盐 如盐酸、氢溴酸 Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度,水解性,水解开环（酰脲结构） 对碱不稳定 与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡亭 石灰水无影响（用于生产）,安钠咖,苯甲酸钠咖啡因 由于分子间形成氢键，水溶度增大 可制成注射剂,鉴别反应,碘试液反应 红棕色沉淀,在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解,鉴别反应,紫脲酸铵反应 黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）,作用,抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解 加强大脑皮层的兴奋过程,用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等 还具较弱的兴奋心脏和利尿作用,同类药物,天然存在的黄嘌呤类衍生物 环取代甲基的多少及位置稍有不同,柯柯豆碱,茶碱,Caffeine,药理作用比较,中枢兴奋作用 Caffeine 茶碱 柯柯豆碱 松弛平滑肌及利尿作用 茶碱 柯柯豆碱 Caffeine,用途,Caffeine 中枢兴奋药 茶碱 平滑肌松弛药 利尿及强心药 柯柯豆碱 现已少用,氨茶碱（Aminophylline）,茶碱与乙二胺成的盐 溶于水，可注射 对平滑肌的舒张作用较强 用于治疗支气管哮喘,吡拉西坦,Piracetam 脑复康 吡乙酰胺,结构和命名,2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺 2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide,合成,作用,-内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用 可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力 但对重度痴呆者无效 可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童,作用靶点,通过对谷氨酸受体通道的调节 能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递,作用特点,对中枢作用的选择性强 限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱 无精神药物的副作用 无成瘾性,同类药物,改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团,普拉西坦,奥拉西坦,茴拉西坦,内容小结,1，镇痛药的分类 2，吗啡的结构改造和修饰 3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，三点结合学说 5，典型药物：吗啡、哌替啶,