1、LDL-CHDL-C比值与老年冠心病患者冠状动脉病变严重程度及2年预后的关联研究摘要目的分析低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)/高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与老年冠心病患者冠状动脉病变严重程度和2年预后的关联。方法前瞻性多中心队列研究，研究对象来源于中国冠心病患者血栓和出血评分系统(PRoMISE)研究，入选2015年1月至2019年5月8个区域性三级医院18701例确诊冠心病患者。研究纳入三65岁老年冠心病患者6770例,根据LDL-C/HDL-C的中位数(2.1)将患者分为低LDL-C/HDL-C组(LDL-C/HDL-C2.1,/7=3346)和高LDL-C/HDL-C组(LDL-C/
2、HDL-C2.1,/7=3424)。收集基线资料,并进行2年随访，记录死亡、心肌梗死、血运重建、卒中等心脑血管不良事件的发生情况，比较不同LDL-C/HDL-C水平老年冠心病患者之间的差异，多因素Cox回归模型分析LDL-C/HDL-C与患者冠状动脉病变严重程度及2年预后的关联。结果低LDL-C/HDL-C组年龄大于高LDL-C/HDL-C组(71.95.5)比(71.55.4)岁，尸0.003,两组男性占比差异无统计学意义(61.9%比63.4%,60.208)o高LDL-C/HDL-C组靶病变个数、冠状动脉病变支数、术前SNYTAX评分及三支病变比例均高于低LDL-C/HDL-C组分别为(
3、LOl0.81)比(088078)个、(2.280.81)比(2.140.83)支、(16.05+10.67)比(13.599.49)分、49.0%比41.0%,均p05o2年随访结果显示,高LDL-C/HDL-C组与低LDL-C/HDL-C组主要不良心脑血管事件（MAeCE）、全因死亡、心源性死亡、心肌梗死及血运重建发生率差异均无统计学意义（均尸V005）。按不同性别比较，女性高LDL-C/HDL-C组全因死亡及心源性死亡发生率高于低LDL-C/HDL-C组（分别为6.9%比4.8%、5.3%比3.7%,均P0.05）；男性两组间各不良事件发生率差异无统计学意义（均产V0.05）。多因素CO
4、X回归模型分析结果显示，无论男性还是女性，LDL-C/HDL-C都不是老年冠心病患者2年MACCE的危险因素（男性:阶L21,95%”0.871.69；女性：Hao.96,95%67：0.651.43；合计：册L09,95%67：0.851.39,均0.05）。结论老年冠心病患者高LDL-C/HDL-C比值者冠状动脉病变的严重程度高于低LDL-C/HDL-C者。LDL-C/HDL-C虽然不是老年冠心病患者2年不良心脑血管事件的危险因素，但高LDL-C/HDL-C女性2年不良心血管事件发生率高于低LDL-C/HDL-C女性。关键词：冠心病；老年人；低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值；前瞻
5、性队列研究低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-O参与动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段，其水平升高是冠心病患者预后不良的重要危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C）被认为具有抗炎和血管保护作用，甚至能够逆转动脉粥样硬化。但血浆中LDL-C和HDL-C水平存在个体差异性与复杂性，故仅依据单项血脂指标异常难以全面解释和预测冠心病的发生发展。国内外研究表明，LDL-C/HDL-C与冠状动脉病变严重程度的相关性较传统单一血脂指标更高，可能作为更好的预测冠心病发生发展和评估患者病
6、情的参考依据卬o随着人口老龄化进程加快，老年冠心病发病率逐年上升，老年患者常伴有多种疾病和多器官功能变化，针对这一特殊人群发病机制、危险因素、病情特点及长期预后的研究备受关注o但临床研究中入选老年患者的比例较低，缺乏老年患者的研究证据，尤其缺乏LDL-C/HDL-C与老年冠心病患者冠状动脉粥样硬化病变严重程度及远期预后之间相关性的大样本、长期随访研究数据。本研究旨在探索不同LDL-C/HDL-C与老年冠心病患者冠状动脉病变严重程度和远期不良事件的相关性,及LDL-C/HDL-C对老年冠心病的临床价值。对象与方法一、研究对象研究对象来源于中国冠心病患者血栓和出血评分系统(theprospecti
7、veobservationalmulticentercohortforischemicandhemorrhageriskincoronaryarterydiseasepatients,PROMISE)研究。PROMlSE研究是一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，由中国医学科学院阜外医院牵头，8个区域性三级医院分中心共同参加。纳入自2015年1月至2019年5月，各参与单位心内科病房住院确诊冠心病的患者18701例。本研究老年冠心病的年龄标准为：三65岁。排除LDL-C或HDL-C检测值缺失的患者后，共纳入符合老年冠心病年龄标准的患者6770例。计算LDL-C/HDL-C的中位数为2.1,根据中
8、位数将患者分为低LDL-C/HDL-C组(LDL-C/HDL-CW2.1,n=3346)和高LDL-C/HDL-C组(LDL-C/HDL-C2.1,n=3424)。该研究方案通过了中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准(批号：2017-860),所有研究对象均签署了知情同意书。二、研究方法1 .治疗策略：医师根据现行指南及患者意愿决定治疗方案。冠状动脉造影及介入治疗由有经验的冠状动脉介入术者按照现行操作规范实施。由有经验的心内科及心外科医师组成心脏团队，选择经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)或冠状动脉旁路移植术(COronaryart
9、erybyPaSSgrafting,CABG)的血运重建方式。对所有无明确禁忌证的患者给予指南推荐的标准冠心病二级预防药物。2 .信息采集：患者基线信息来源于电子病历采集的人口学信息、临床特征、实验室检查、用药情况、冠状动脉造影、PCI及CABG等资料。所有数据统一储存，由独立的统计师进行核查及管理。为保证数据质量，对研究人员进行了培训，定期对每家参与单位的实施情况进行远程监督。3 .随访：院内事件从电子病历中采集。出院后1年及2年，通过门诊、电话、短信以及信件等方式随访，主要采集患者的临床事件及用药情况。为保证随访质量，对随访人员进行了培训，对随访电话进行了录音，使用了统一的在线随访系统。所
10、有临床事件均由2名独立的临床医师进行核对，分歧通过协商解决。已完成全部患者2年随访,其中1年随访率为98.7%,2年随访率为97.1%。三、相关指标及判定标准1 .老年冠心病：年龄265岁，且符合冠心病诊断标准（经冠状动脉造影证实至少一支主要冠状动脉狭窄程度50%）o2 .冠状动脉严重程度：本研究中评价患者冠状动脉严重程度的指标包括靶病变个数、冠状动脉病变支数、是否为左主干病变、是否为三支病变以及冠状动脉介入术前的SYNTAX评分（此评分是根据冠状动脉病变解剖特点进行危险分层的积分系统，根据病变位置、严重程度、分叉、钙化等解剖特点定量评价冠状动脉病变的复杂程度），在介入术中由临床医师和介入手术
11、技师协同计算。3 .远期不良事件：远期不良事件的定义为患者出院后2年随访的不良事件，主要终点为主要不良心脑血管事件（majoradversecardiovascularandcerebrovascularevent,MACCE）,是包含全因死亡、心肌梗死、卒中及血运重建的复合终点；次要终点为MACCE中的各独立不良事件。心源性死亡定义为由于心血管原因导致的死亡,或没有其他已知原因所致的任何死亡出口o心肌梗死的诊断依据同期最新的心肌梗死全球定义口“。脑血管不良事件包括卒中和短暂性脑缺血发作。卒中按照世界卫生组织定义判定，包括缺血性卒中和出血性卒中12o短暂性脑缺血发作按照美国心脏协会/美国卒中协
12、会卒中委员会科学声明定义o血运重建为缺血症状或事件驱动的对任一病变进行的血运重建治疗，包括PCI和CABGo靶血管血运重建及靶病变血运重建的判定依据第二版学术研究联合会共识（TheAcademicResearchConsortium-2ConsensusDocument,ARC-2）定义；支架内血栓依据ARC-2定义，包括明确的和很可能的支架内血栓。再次入院包括心脏原因和非心脏原因再次入院。出血判断依据为出血学术研究联合会（BIeedingAcademicResearchConsortium,BARO发布的心血管临床试验标准化出血定义：15,包括BARC2型及以上出血。四、统计学方法应用SPS
13、S21.O软件进行统计分析，服从正态分布的计量资料以-s进行描述，采用独立样本t检验进行两组间比较。计数资料以例（%）表示，组间比较采用2检验。采用多因素COX回归模型分析终点事件的影响因素（赋值以发生终点事件为1,未发生终点事件为O）O双侧检验，检验水准Q=0.05。结果一、基线资料低LDL-C/HDL-C组年龄大于高LDL-C/HDL-C组（71.95.5）比（7L55.4）岁，/0.003,两组间男性占比差异无统计学意义（61.9%比63.4%,产0.208）o高LDL-C/HDL-C组体质指数（bodymassindex,BMl）和吸烟者比例高于低LDL-C/HDL-C组,而合并高脂血
14、症、外周血管病史的比例低于低LDL-C/HDL-C组（均P005）。高LDL-C/HDL-C组血清总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、脂蛋白a、糖化血红蛋白、血尿酸以及高敏C反应蛋白水平均高于低LDL-C/HDL-C组，HDL-C水平低于低LDL-C/HDL-C组(均70.05)o详见表1。表I低LDLeHDLC第。LDLQHDLC组老年冠心病患存旗级贵料比较低LDLCHDL(组11b3346)4U)LCHDL4：组(03424)a油P就人”学指标年龄4岁,十八71.915.57,SS.42.950.00399fl(*)207261.9)2171(63.4)1.590.20BMHits)24.83
15、425.45.47.39).001高*启例1%）2292683)2415(70.5)3.300.069皤双病例（*”II3K33.S)I157(33.8)0.010.993高脂值症旧（男”2418(723)2113(61.7)85.160.001MIil竹帙病史I例（%）1673(20.1)652(19.0)1.230.267外唱IiL管病史例（%）2828.4)211(6.2)12.871嘤烟史：例（%）SSKl(KS)605(17.7)71.92).001做腑及施催检验指体GC怠机阳解Ilnm，l/L）3.6OO.7K4.55tl.(M42.530,001甘油ifl(mmolL)l.29
16、O87l.72l,4215.190.001LDL-C(InInoiZL)l.920532.950.l62.820.001HDL-C(mnclL)L27032l.0l02337.590.001LDL-OHDL-C1340.442.950.895.91SOOI脂窗门EI.)292.81301.0337.U3I745.640.001糖化IlUI做白1，）6.43*1.236.77I.M)6.850,001尿腋(IMntWLl)325.991.0546.3ll4,7.W0,001高政C反应责自mM339今5.114.965.5*11.460.001注：LMLC为低宙履脂所白胆固群;ImL4；为口出度新
17、版门腿冏静；NMl为体质指敢二、冠状动脉病变情况比较冠状动脉造影结果显示，高LDL-C/HDL-C组靶病变个数、冠状动脉病变支数、术前SNYTAX评分及三支病变比例均高于低LDL-C/HDL-C组（均005）o详见表2。表2低LDLQHnL4组,j1LhL-C/H0L4：flI老年H心病患并时状动脉病变情况比较项口Kldlqhdlc上(ib33461岗LDLQHDL4：纲(m三3424)l2(ftIM壹个J0.81k0.786.73式状动脓病变攵散行4m12gtO,816.X30.001某前SYNTAX评分(G*)13,59tM.49I6J)5IO.679.91O,(M)I左主干储（畀）417
18、116)455(I3.41IOS0299-支病明晔I373(41.(I67M(490)43.450,001由LMH：为低密瓜唠鱼门加部;H川，力岗奇嗖步金门的固樽三、随访2年结局比较整体老年冠心病患者中，高LDL-C/HDL-C组与低LDL-C/HDL-C组相比，MACCE,全因死亡、心源性死亡、心肌梗死及血运重建的发生率差异无统计学意义（均7005）。详见表3。女性高LDL-C/HDL-C组全因死亡及心源性死亡发生率均高于低LDL-C/HDL-C组（均V0.05）；男性两组间各不良事件发生率差异无统计学意义（均PV0.05）o详见表4。表3低LI）IL（JHDLCSiO高LDLQHDL州老
19、年忠心哨患杆随访2年不良小件发，I怖兄比较W1%）项口低Ujlchdlc纲(w三3346)LDL47HDLY;组(3424)HffMACCE415(119)3.”0.063全因死广16(NSmI9MS.A)2.06OlSI心恚性死亡II(M3.4)l4J)1160.142心肌梗死5X(1.8)72.1)0.R40.1卒中110(.14)lH11).534血运不建I65151120K6,I)2.7K().096IHHC2tWft11LHlIftI136(4.2)II7L-Ct11ALDL4HPL-CfllL47mLCifl(Il=I228)ALDLQHDlX:如(“=l2IS)tf，就MACCK
20、26HI13.4)301(14J0.710,398147(110)17S(14.7)3.M)0.051全因死亡101(5.1)107(5,1)0,01095659(0)M(6.9)4.930.026心舞件花!*16513371(3.4)0.050.82245(3.7)65(5.3)4.030.045心肌使此J(N10145(2.1)OJO0.75418(13)25(2.1)IJ40.266卒中64(3.267(3.2)0.010.97946(3.7)37(3Q)0.910339值达收建117(5.91I期6.6)1.010.51548(3.9)62(5.1)2.030.155IKiu:2wa8
21、9(4.5)70(3.3)3.460.06347(3.8)47(3.9)0.010.958注;Ll）LC力做甯皮脂蚩白胆固苒;H川/*,甯度聒倒FIeH固髀；MUTE为主要不良心Mi血件事件；HAiU：为由向学术研究联）仝四、多因素COX回归模型分析结果L整体老年冠心病患者MACCE的相关因素分析：年龄大、术前SYNTAX评分高、尿酸水平高、糖化血红蛋白水平高和高敏C反应蛋白水平高是老年冠心病患者MACCE的危险因素，BMI高为MACCE保护因素。2 .不同性别老年冠心病患者MACCE的相关因素分析:老年男性冠心病患者，年龄大、术前SYNTAX评分高、尿酸水平高和高敏C反应蛋白水平高是MACC
22、E的危险因素。老年女性冠心病患者，年龄大、术前SYNTAX评分高、尿酸水平高、糖化血红蛋白水平高和高敏C反应蛋白水平高是MAeCE的危险因素，而BMI高则是MACCE的保护因素。3 .LDL-C/HDL-C与老年冠心病患者MACCE的关系：无论男性还是女性，LDL-C/HDL-C比值升高都不是老年冠心病患者2年MACCE的危险因素（男性:吩L21,95%以0.87L69；女性：96,95%以0.651.43；合计：阶L09,95%67：0.85L39,均0.05）。详见表5。表5老年冠心病患者MACCE的?因素CoxH归分析结果因素体男性代值95%7)代值（95孱。）rfft/!，值年龄1.0
23、3(Im-LO4)0.0011.03(1.011.05)0.0011.03”.QI-Ig0.012木朝S、TAX评分1.0111.00-1.02)0.0011.01(1.00-1.02)0.0491.02(1.0()-1.03)OXKW用酸100(LOo-1.01)0.0011.0(H1.0()-1.0210.049LO(MI.OtTOI)0.001械化血红弱门,(17(IJU-I.ID0.001I.O2(1.OI-1.O40.0080.980.5051.210.87-1.69)0.2670.960,65-1.43)0.851性：MMXE为上型不R心制曲件1件；RMl为体质指数；LDUC为低密
24、度脂击白胞因解；HnL为高密度腑傲门胆阳胖讨论我国面临人口老龄化的重要社会问题，本研究入选的18701例冠心病患者中，65岁老年患者共6770例，占比高达36.2%o超1/3的冠心病患者属于老年人，为临床诊治带来一定挑战。血脂代谢异常是冠状动脉粥样硬化的高危因素，研究显示我国老年人血清总胆固醇、LDL-C水平随年龄增长呈升高趋势：16,高LDL-C及低HDL-C水平与老年患者心血管疾病风险增加相关。诸国华等17研究指出，动脉粥样硬化指数是冠心病危险因素与保护因素的比值，可综合反映人体脂质代谢紊乱状态，其评价冠状动脉病变严重程度的效力较单个血脂指标更优。本研究亦采用LDL-C/HDL-C这一综合
25、性指标评估老年冠心病患者的血脂代谢状态。本研究显示，高LDL-C/HDL-C患者BMl更高，总胆固醇、甘油三酯、脂蛋白a、糖化血红蛋白和尿酸水平均高于低LDL-C/HDL-C者，表明LDL-C/HDL-C升高(2.1)提示患者存在更明显的血脂代谢异常，血脂危险因素和保护因素显著失衡，可能是促进动脉硬化发生发展的影响因素。且这类患者更多合并肥胖、血糖及尿酸等代谢异常，高敏C反应蛋白水平也更高。升高的血脂、血糖及尿酸通过损伤血管内皮、诱发内皮功能紊乱、促进泡沫细胞形成、加重血管壁局部甚至全身炎症反应等机制，促进动脉粥样硬化病变的发生发展。目前研究认为，LDL-C/HDL-C,载脂蛋白B/载脂蛋白A
26、l(apolipoproteinB/apolipoproteinAl,ApoB/ApoAl)等综合反映血脂代谢状态的指标与冠状动脉粥样硬化病变严重程度的相关性高于单纯LDL-C水平18oAwano19发现与LDL水平相比，LDL-C/HDL-C对斑块脂质池面积有更好的预测作用，认为LDL-C/HDL-C2.0可更好地预测斑块进展，并反映斑块的稳定性。颈动脉内膜中层厚度是一项与冠状动脉病变严重程度相关的指标，WU等加分析了LDL-C/HDL-C与颈动脉内膜中层厚度的关系，发现LDL-C/HDL-C与颈动脉内膜中层厚度呈正相关，且与女性的相关性更强，提出LDL-C/HDL-C可用于预测冠状动脉病变
27、严重程度，且女性可能更易从降脂治疗中获益。本研究发现，高LDL-C/HDL-C组患者反映冠状动脉病变严重程度的各指标均显著高于低LDL-C/HDL-C组，印证了既往研究中LDL-C/HDL-C可用于反映冠状动脉病变严重程度的推测，也提示对于老年冠心病患者,LDL-C/HDL-C可能作为评价冠状动脉病变严重程度的一项新指标。现有证据表明，LDL-C/HDL-C可能是预测心血管不良事件的新指标。ZhOng等血对冠状动脉介入术后患者进行1年随访，发现年龄、糖尿病和LDL-C/HDL-C（吩L638,95%67：1.2602.218）是1年主要心血管事件（majoradversecardiovascu
28、larevents,MACE）的危险因素。另有研究发现LDL-C/HDL-C与MACCE发生存在相关性（。户L121,95%67：1.0191.233）,且这种关联在W60岁及男性患者中更为显著：22o本研究结果显示，女性高LDL-C/HDL-C组全因死亡及心源性死亡发生率高于低LDL-C/HDL-C组，而男性两组之间不良事件发生率差异无统计学意义。多因素COX回归分析显示，无论男性还是女性LDL-C/HDL-C均不是MACCE的危险因素,提示LDL-C/HDL-C增高（2.1）虽然可能与女性患者不良事件增加有关，但对各MAeCE发生风险的预测价值相对有限。在临床实际应用过程中，LDL-C/H
29、DL-C是否能够作为预测老年冠心病患者远期心脑血管不良事件的指标，其价值仍有待进一步研究证实。本研究中，2年MACCE发生的危险因素为年龄、术前SYNTAX评分、尿酸、糖化血红蛋白和高敏C反应蛋白，提示衰老、冠状动脉病变程度重、代谢异常及炎症反应增强与患者预后不良相关。本研究存在以下局限性：（1）本研究对象为老年冠心病患者，合并疾病及合并用药情况较为复杂，患者冠状动脉病变程度和预后情况所受影响因素较多，可能对结果造成一定影响；（2）本研究并未探讨患者入院前使用调脂药物的情况，因此入院时LDL-C及HDL-C水平可能并非患者的基础血脂水平，药物对血脂的作用可能对研究结果产生一定影响；（3）本研究对象仅来自研究相关区域性三级医院分中心，并未纳入基层医疗机构的相关数据，可能对研究结果造成一定影响；（4）本研究入选患者总体病情相对低危，心脑血管不良事件的发生率较低，可能使结果分析产生一定偏倚。综上所述,）6皿（：作为一项反映血脂代谢状态的综合指标,其水平升高预示老年冠心病患者冠心病危险因素和保护因素显著失衡，机体存在更为明显的代谢异常，促进冠状动脉病变进展。高LDL-C/HDL-C的老年女性患者全因死亡和心源性死亡发生率增加。临床中需更加密切关注老年冠心病患者的血脂水平，重视老年人多重危险因素的控制，监测血脂水平动态变化，以达到延缓冠状动脉粥样硬化发生发展和改善预后的目的。
