1、胰岛素自身免疫综合征诊治专家共识(2024版)摘要胰岛素自身免疫综合征(IAS)是一种罕见的以自发性低血糖为主要特点的自身免疫性疾病，以东亚人群发病率更高，如诊治不及时,可因反复发作低血糖或高低血糖波动等引发不良临床结局，甚至危及生命，但目前尚缺乏针对IAS的指南或规范指导临床实践。鉴于此,该共识结合国内外最新研究进展及我国临床实践经验，系统总结IAS的流行病学、诱因、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后，以期促进该疾病临床诊治的规范化及标准化。胰岛素自身免疫综合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS)是特指在未曾暴露于外源性胰岛素的情况下，由于体内存在高滴度
2、的胰岛素自身抗体(insulinautoantibody,IAA)而导致的高胰岛素血症性低血糖或高低血糖波动的临床综合征1-IAS于1970年由日本学者Hirata首次报道，亦称为Hirata病。1985年我国报道首例IAS。此外，外源性胰岛素抗体综合征(exogenousinsulinantibodysyndrome,EIAS)是由于使用外源性胰岛素诱发机体产生针对胰岛素的自身抗体，从而引发胰岛素抵抗或高血糖、反复发作低血糖、过敏反应等临床事件的综合征。EIAS在病理生理及临床特征方面与IAS有相似之处，因此在广义范围也可属于IAS的范畴。IAS目前尚无确切的流行病学数据，常见报道于亚裔人群
3、高加索人群及非裔人群少有报道。20172018年一项日本的全国性调查显示，IAS的预估发病率为0.017/1000000从首次报道至2009年，日本共报道了至少380例IAS，是日本自发性低血糖症的第3位病因，而同期在非亚洲的16个国家仅仅报道了58例。最新一项文献统计了包括日本、中国、韩国等26个国家自1970年以来报道的795例IAS,排名前3的分别是日本350例、中国330例和韩国13例0IAS在男性和女性中发病率相似，在40岁以上人群更常见，在儿童中罕见mOIAS可出现反复发作性低血糖或高低血糖波动等临床表现，如不及时诊治，将可能引发不良临床结局，甚至危及生命。目前尚缺乏针对IAS诊
4、治的指南或共识。鉴于此，本共识系统总结国内外循证证据及临床实践经验，全面梳理IAS及EIAS的流行病学、诱因、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后，为IAS及ElAS的临床诊疗提供参考。本次共识制定工作组由国内相关领域临床专家、研究人员和相关专业人士组成。于2023年5月召开“胰岛素自身免疫综合征共识研讨会”，形成了共识的总体框架并进行具体任务分工。共识围绕IAS的临床诊疗展开，涵盖疾病的流行病学、诱因及危险因素、病理生理机制、临床表现、诊断和鉴别诊断、治疗和预后，以及对EIAS的诊疗意见，旨在通过目前的临床实践及研究证据，为IAS提供标准化的诊疗方案。为确保对共识制定提供依据的科学
5、性，工作组进行了全面大量的文献检索，检索范围包括PUbMed、CochraneLibraryEmbaseCNKI等国内外主要数据库，纳入的文献包括随机对照试验、系统评价、荟萃分析以及高质量的观察性研究、病例报告等。工作组依据牛津循证医学中心证据分级方法将纳入的研究证据分为6个证据等级和3级推荐强度（表1）袅1本此IR的Ii据下级及推。强度定义类别定义*据等缰Ia1122bJ4推序播度ABC结彩地刖机时眼试q的MEl分析至少有“曲帆0照斌会至少行I璞设计良好的M照斌总.但人RIi机分疑他少布I”设计良好的及他奥叔的准研究设计R好捎IF试险性描述性研究.加比较研宽.忸关性研究.病例掇肖研究等家委协
6、会的援告或Ql点.以及权戒廿家的岫I长年4我1项或多刖腐破后的威帆射照试验网存核餐床网CS计时说问题,“设计自好的匕球研究的卡片机分绢。家委员会的槌告或观点JX及权喙匕家的峪味经舲.槌东公演发言进行卷版赫的修味。究注;推存强厦A为强得存.DQBl*0302、DQAI*0301、DRB1*O415DRB1*13O1eio111,其中HLA-DRB1*0406最常见。目前发现HLA-DRBl*0406在亚洲人群中更常见，尤其是在日本人群，而在高加索人中DRBl*0403,DRBl*0406少见。止匕外，对于中国人而言，主要的易感基因是DRBl*0406和DRBl*0403。东亚人群与其他人群HLA
7、易感基因型的差异，可能解释IAS在亚洲人群发病率相对西方人群更高的原因。2.易感人群及诱因：IAS多发生在有自身免疫性疾病背景的患者中，少部分可作为自身免疫性多发性内分泌腺病综合征的表现之一O目前报道的IAS患者大多与自身免疫性疾病共存，最常见于Graves病比，其他可见于桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、慢性肝炎，相对更少见的伴发疾病包括强直性脊柱炎、银屑病，以及多发性骨髓瘤3。和单克隆丙种球蛋白病21等血液系统疾病。IAS两大诱因包括药物和感染/再感染（表2）o药物是IAS的主要诱因，既往报道约一半的IAS患者在发病前有用药史，以含疏基或含筑基代谢产物的药物最多见（约占90%以上
8、其中又以甲疏咪喋报道最多匈，其次是-硫辛酸如3汽其他包括氯此格雷曲、硫普罗宁海36、质子泵抑制剂（如泮托拉噗刖、奥美拉喋加）、卡比马喋,划、营养补充剂（辅酶QlO皿、毗硫醇*46、谷胱甘肽：35蛋氨酸I）、抗结核药（如异烟脱ES）、格列齐特如、降压药（卡托普利：365、朋屈嗪包、地尔硫草附）、洛索洛芬钠、青霉胺S、抗生素（如亚胺培南E、青霉素G）、-干扰素,等。一些中药（如桃仁、山药、地龙等）因富含疏基也能诱发IAS：59o研究表明，疏基可结合并还原连接胰岛素A链和B链的二硫键上的疏基键，使内源性胰岛素更具免疫原性。感染常见于病毒感染，如麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、
9、柯萨奇B组病毒和丙型肝炎病毒5。,此外，也有少数报道发现新型冠状病毒（coronavirusdisease2019,COVID-19）也可引起IAS60病毒感染可能作为超抗原触发IAA产生，进而引起IAS。近期研究提示，与新型冠状病毒感染相关的自身免疫性疾病增加可能导致IAS发病率上升，这是由于病毒感染可能促进了抗体对内源性胰岛素的异常识别和结合皿。然而，在未服用诱发IAS相关药物和并发感染病史的患者中，有学者将其认定为特发性或原发性IASi，即原因不明的IASo*2物3索EIr才华收合怔常足济因此第等维他碎餐度深四推蒋强厦优即状新物暗子泉抑制制Mn3B泞托拉，114J奥英校鹏m4内虢噫厘,4
10、24林珀H楙列齐汾-4-at*74中国-就甘肽,4,L4笛鼠版”4山药R44Mw4心*管秩眄油行凭物Kt饱药物4M毗格需M4母触托喉期.4*4向第白制制”4WWl0与IAS相比，EIAS确诊最大的难点在于外源性胰岛素干扰血清胰岛素水平的测定，或者在胰岛B细胞功能衰竭的患者中，C肽水平测不出将干扰胰岛素/C肽比值的判断。通常注射外源性胰岛素的患者血清中测得的胰岛素水平很高，或者患者C肽水平接近0ngml,将导致胰岛素/C肽比值1的判断标准存在很高的假阳性，目前尚无明确可靠的方法来解决该问题。四、EIAS的治疗EIAS患者因本身合并糖尿病,处理起来较IAS更为复杂和棘手。大多数患者在饮食调整、停用
11、或更换胰岛素制剂后平均约L5个月可出现自发缓解两，出现餐后早期高血糖、餐后晚期低血糖的者可使用-糖甘酶抑制剂延缓碳水化合物吸收，以减小血糖波动。其治疗难点主要在于1型糖尿病或胰岛B细胞功能衰竭的其他类型糖尿病患者，无法停用胰岛素，更换胰岛素种类亦未必能奏效。此类患者无法自发缓解或无法停用胰岛素，可考虑加用糖皮质激素（可加重高血糖）、免疫抑制剂（如硫喋喋吟、吗替麦考酚酯）、生物制剂（如利妥昔单抗）等免疫抑制治疗，如仍效果欠佳，亦可尝试血浆置换等疗法，具体治疗细则因个案报道而异，尚无高质量循证证据支持，目前多参考IAS的治疗（详见上文）。上述免疫抑制治疗后大多数患者病情可得到缓解，且治疗过程中血清胰岛素水平、IAA滴度大幅度下降对病情缓解有提示作用，是疗效监测的良好指标口口。极少数患者病情缓解后可能出现复发，目前尚不明确病情复发的危险因素。综上，IAS作为一种罕见的自身免疫性低血糖综合征，发病率虽然不高，但如无法及时诊治，可因反复发作低血糖、高低血糖波动引发患者的不良临床结局。通过寻找诱因、临床特征、生化特征等早期识别及确诊IAS,进行规范的干预，该病通常预后良好。
