1、免疫检查点抑制剂所致irAEs的管理江江苏省省肿瘤医院瘤医院陆建建伟免疫相关不良反应（irAEs)作用机制:免疫相关不良反应(irAEs)：通过以CTLA-4和PD-(L)1为靶点的免疫检查点阻断剂使用，产生了一系列因免疫细胞(尤其是T细胞)组织浸润而导致的独特的毒性反应Sosa A,et al.Ther Adv Med Oncol.2018 Mar 30;10:1758835918764628.Postow MA,et al.J Clin Oncol.2015 Jun 10;33(17):1974-82.肿瘤细胞表达免疫抑制分子逃离免疫监视 免疫检查点抑制剂重新激活T细胞杀伤肿瘤免疫相关不良
2、反应(irAE)活化的T细胞攻击正常组织自身抗体增加炎症性细胞因子增加CTLA-4异位表达致ADCCirAE发生率低：3/4级少见（5-10%）irAE类型相对常见：胃肠道，肝脏，内分泌，肺，皮肤罕见：神经系统，心脏，肾脏等 irAE发生率：CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂 irAE多为1/2级，3/4级发生率低 Ann Oncol.2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.；Nat Rev Clin Oncol.2016 Aug;13(8):473-86.肺炎肾上腺机能不足心肌炎血管炎葡萄膜炎甲状腺功能减退/亢进肝炎皮
3、疹和白癜风胰腺炎自身免疫性糖尿病关节痛口干、黏膜炎脑炎、无菌性脑膜炎垂体炎血小板减少、贫血肾炎小肠、结肠炎irAE致死率：低 112个研究，19217个患者的pool分析PD-1抑制剂：0.36%PD-L1抑制剂：0.38%CTLA-4抑制剂：1.08%CTLA-4+PD-1抑制剂：1.23%JAMA Oncol.2018 Sep 13.研究对WHO的药物安全监视数据库进行回顾性分析，其中包含来自7个学术中心的记录，共计超过1600万个药物不良反应。通过对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4试验进行荟萃分析，以评估irAEs发病率。预防评估检查治疗监测n了解irAEs的毒性谱n识别免疫相
4、关风险因素n告知患者及其治疗医生nirAEs缓解曲线n复发n免疫抑制并发症n是否停止免疫治疗？n是否仅累及某一特定器官？n是否使用激素？n是否使用其他免疫抑制药物？n基线检查n治疗中监测n治疗后随访n基线值=参考值n控制进展n通常认为是免疫异常的毒性反应对症处理Champiat S.et al.Ann Oncol.2016 Apr;27(4):559-74irAEs管理：5大要点大多数irAEs；可通过暂停给药皮质类固醇激素得以控制，且可逆转*CTCAEs(common terminology criteria for adverse events):AEs常用标准术语*如仅表现为皮肤或内分泌
5、症状，免疫治疗可继续CTCAEs*严重程度分级患者护理级别激素其他免疫抑制剂免疫治疗及后续应用1非卧床不推荐不推荐继续2非卧床局部激素或全身激素治疗口服0.5-1mg/kg/d不推荐暂时停用*3住院治疗全身激素治疗口服或静脉使用1-2mg/kg/d在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用停用，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗4住院治疗考虑ICU全身激素治疗静脉使用甲基强的松龙1-2mg/kg/d，连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d在激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者可考虑在专科医生指导下使用永久停用S.Champiat,et al.Annals of O
6、ncology.2016;27(4):559-574irAEs处理一般原则皮肤毒性肺毒性肝毒性甲状腺相关毒性罕见毒性乏力毒性多伴随于免疫导致的内分泌系统毒性出现肿瘤整个发生、进展及免疫治疗过程中，均会出现不同程度的疲乏。发生时间：疲乏的发生率在75%-80%1，免疫治疗导致的Grade3to4疲乏发生率在1%-18%2。癌症相关性疲乏发生率：irAEs 癌症相关性疲乏癌症相关性疲乏（Cancer-RelatedFatigue，CRF）认可度较高的5种可能的发病机制：5-HT失调、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）功能失调、能量代谢异常、细胞因子调节异常、生理节律异常；免疫治疗性疲乏最相关机
7、制：下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）功能失调、细胞因子调节异常、5-HT失调有关；在免疫治疗过程中，CRF很少单独发生，常常与免疫治疗导致的甲状腺相关毒性、肝脏毒性合并出现。1Ahlberg K,Ekman T,Gaston-Johansson F,Mock V.Assessment andmanagement of cancer-related fatigue in adults.Lancet 2003;362:640-650.2MatasRodrigoChacn.Incidence of Placebo Adverse Events in Randomized Clinical Tr
8、ials of Targeted and Immunotherapy Cancer Drugs in the Adjuvant Setting.JAMA NetworkOpen.2018;1(8):e185617I.首先通过量表对患者的疲乏进行评分。II.再结合其病史及引起疲乏的相关因素进行对症处理。针对接受免疫治疗的患者，参照免疫治疗相关毒性管理指南进行“并发症”处理。III.包括在癌症治疗中、癌症治疗后、以及生命终末期对CRF的不同处理方法。irAEs 疲乏评分为中度至重度患者的初步评估NCCN：2019.V1Cancer-RelatedFatigue参照NCCN免疫治疗相关毒性管理指南乏
9、力(Fatigue)也是癌症免疫治疗中常见的免疫相关不良事件免疫检查点抑制剂的不良事件MatasRodrigoChacn.Incidence of Placebo Adverse Events in Randomized Clinical Trials of Targeted and Immunotherapy Cancer Drugs in the Adjuvant Setting.JAMA NetworkOpen.2018;1(8):e185617针对积极治疗患者的干预患者及患者家属的教育与辅导；疲劳管理的一般策略；具体的干预措施非药物干预体力活动、物理治疗、心理干预、营养咨询、改善睡眠、
10、亮白灯疗法。药物干预1、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴奋药物（如哌醋甲酯）；2、疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。3、完善睡眠障碍、营养缺乏或不平衡及合并症的治疗。药物干预尚处于研究阶段，但已有报道可改善部分患者的疲劳症状。哌醋甲酯应谨慎使用。老年人和癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚未确定。针对临终患者的干预患者及患者家属的教育与辅导；疲劳管理的一般策略；具体的干预措施非药物干预体力活动、心理干预药物干预1、A、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴奋药物（如哌醋甲酯）；B、糖皮质激素（泼尼松或地塞米松）。2、疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。3、完善睡眠障碍及合并症的治疗。非药物干预仅推荐体
11、力活动和心理干预。增加糖皮质激素的推荐。老年人和癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚未确定。针癌症治疗后患者疲乏的干预患者及患者家属的教育与辅导；疲劳管理的一般策略；具体的干预措施非药物干预体力活动、心理干预、营养咨询、改善睡眠药物干预1、在排除非癌因性因素前提下，中枢兴奋药物（如哌醋甲酯）；2、疼痛、精神性疾病和贫血的治疗。3、完善睡眠障碍及合并症的治疗。非药物干预推荐减少。哌醋甲酯应谨慎使用。老年人和癌症患者使用中枢兴奋药物最佳剂量和使用时机尚未确定。irAEs 中度/重度疲乏患者的管理在药物选择相对匮乏的现状下，西洋参、巴西可可等天然药物及我国中医药有一定的临床价值体现。由CRP
12、C牵头，正在制定中的癌症相关性疲乏专家共识，其中便针对中医药的应用有所阐述和推荐。irAEs-皮肤毒性 Collins LK,Chapman MS,Carter JB,et al.Cutaneous adverse effects of the immune checkpoint inhibitors.Curr Probl CancerJ,2017,41（2）:125-128皮肤毒性种类：常见的皮肤不良反应有皮疹，瘙痒及白癜风。较少见斑秃，口腔炎，皮肤干燥症等。也有银屑病加重及无皮肤病史患者发生银屑病样或苔藓样皮肤的报道。皮肤毒性分类：炎性皮肤病（各种急慢性皮肤炎症）；免疫性大疱性皮肤病（类似
13、疱疹皮炎或大疱性类天疱疮）；角质形成细胞改变（棘层松懈性皮病，棘层松解性角化不良）；黑素细胞改变引起的免疫反应（痣的消退、结节性痒疹及白癜风）发生时间：治疗开始后 数天/数周IpilimumabNivolumabPembrozumab43%34%34%皮肤毒性的发生率皮疹瘙痒3%0.0%5.0%2.5%皮肤常见SAEs的发生率PD-1抑制剂联合治疗J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95瘙痒症白癜风斑丘疹分级临床表现1斑丘疹/皮疹覆盖10%BSA，伴/不伴有症状(如瘙痒，发热，紧缩感)2斑丘疹/皮疹覆盖10-30%BSA，伴/不伴有症状(如瘙痒，发热，紧缩
14、感)；影响使用工具性日常生活活动3斑丘疹/皮疹覆盖30%BSA，伴/不伴相关症状；个人自理能力受限v可能危及生命的剥脱性皮肤反应，包括：如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)v患教：患者一出现症状就报告v如果发生4级皮肤irAEs，SJS/TEN或DRESS综合症，应永久中止使用免疫治疗J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95irAEs-皮肤毒性管理建议（分级）免疫治疗最常见的肺毒性是肺炎，肺炎是免疫治疗相关死亡中重要原因之一影像学上肺炎可表现五大类：隐源性机化性肺炎(
15、COP)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，过敏性肺炎(HP)，或普通性间质性肺炎(UIP)/肺纤维化(PF)非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月)恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.218.1月)发生时间：抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率5%，高级别(3级)肺炎发生率1-2%PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1%PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高发生率：irAEs 肺毒性分级CTCAE描述治疗建议专
16、家推荐1无症状：只需临床或诊断性观察酌情推迟ICIs考虑咨询呼吸和感染科医生在每周期ICIs治疗前，复查影像学(至少每3周一次)如果显示影像学进展，将升级治疗方案如果显示影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状；如果症状加重，治疗方案升级每2-3天进行自我症状监控，复查血氧饱和度(可使用个人脉搏血氧计)；每周至医院复诊如果胸部影像学异常消失，考虑继续治疗并密切随访2有症状；影响日常活动；需要使用药物干预治疗推迟ICIs考虑住院治疗评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检甲基强的松龙1mg/Kg/天(静滴或口服等效剂量)2-3天糖皮质激素/支持治疗：如果症状改
17、善2级，使用小剂量类固醇激素1月内逐步减量。如果症状没有改善，甚至加重，按照3-4级反应治疗如果症状和影像学缓建，药物评估后使用(肺和感染性疾病)3症状严重；个人自理能力受限；需要吸氧停用ICIs住院治疗：考虑ICU治疗4呼衰危及生命；需要紧急干预措施(例如，插管)评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡盥洗。不典型病变部位考虑行活检静滴甲基强的松龙2mg/Kg/天2-3天糖皮质激素/支持治疗如果临床症状没有改善，加用英夫利昔单抗或环磷酰胺，麦考酚酯或丙种球蛋白如果临床症状改善：糖皮质激素减量至1mg/kg/天并2月内逐渐停药药物再评价：3级：讨论权衡患者的风险/获益，以此斟酌患者用药方案，直至症
18、状和影像学缓解4级：停用ICIsirAEs 肺毒性管理免疫治疗引起的肝炎是广泛认知的毒副反应，通常为无症状免疫相关性肝炎，表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，合并或不合并胆红素升高，大部分患者会伴有发热肝出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周发生时间：CTLA-4抑制剂:可引起任何级别的转氨酶升高，ULN-3xULN;总胆红素ULN-1.5xULN继续ICIs检测每周一次如果肝酶和肝功能稳定，可减少血检频率2AST,ALT3-5xULN;总胆红素1.5-3xULN推迟ICIs排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆道梗阻、新转移或血栓形成使用强的松0.5-1m
19、g/kg/天(或等效剂量的甲基强的松龙)并在4周逐渐停药每周检测两次CMP肝脏活检可选当激素减量至10mg/天(毒性分级1)可重新使用ICIs3/4AST,ALT5xULN;总胆红素3xULN停止ICIs每1-2天检测CMP使用强的松1-2mg/kg/天如果3天后耐药，考虑使用麦考酚酯如果肝酶好转，4周或以上时间逐渐减量激素考虑肝脏活检注释：1.肝酶水平并不是CTCAE中的定义，而是来自此参考文献。2.如果患者发生肝转移，ICIs使用的肝脏指标基线相当于2级反应。如果AST/ALT升高50%，持续一周，永久停止ICIsCurr Opin Urol.2016;26(6):54855irAEs 肝
20、毒性管理内分泌系统常见免疫相关内分泌疾病急性垂体炎，导致垂体功能减低（中枢性甲状腺功能减退，中枢性肾上腺功能不足，促性腺激素性减少致性腺功能减退症）甲状腺疾病或甲状腺功能异常（甲状腺功能减退和甲状腺炎）其他免疫相关内分泌疾病也有报道，但罕见发生，包括原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退中位在用药后12周时发生发生时间：甲状腺功能减低，甲状腺功能亢进和甲状腺炎总体发生率6-20%，甲减比甲亢多见；甲亢可能转为甲减甲状腺功能异常发生率：irAEs 甲状腺功能异常甲状腺功能减退 分级CTCAE表现治疗方案专家推荐1无症状；只需临床或诊断性观察；暂无需治疗irAEs3级时暂停I
21、CI症状缓解至2级或更好时，继续使用ICI使用标准甲状腺激素替代治疗：年轻，平素体健的患者起始剂量可达到足量（1.6mcg/kg），但对老年或有心血管疾病史的患者，剂量减量至25-50mcg每6-8周检测血TSH和游离T4，根据结果调整用药。如果TSH高于参考值范围，增加12.5-25mcg甲状腺激素当使用维持剂量治疗时，应每年或患者不适时进行一次评估2有症状；需要行甲状腺激素替代疗法；影响使用工具性日常生活活动3严重症状；个人自理能力受限；需要住院治疗4危及生命；需要紧急干预处理甲状腺功能亢进分级CTCAE表现治疗方案专家推荐1无症状；只需临床或诊断性观察；暂无需治疗irAEs3级时推迟IC
22、I行甲状腺机能亢进的标准治疗方案甲状腺炎为自限性疾病，包括2个阶段：在甲状腺功能亢进阶段：如果有症状，可使用受体阻滞剂（如阿替洛尔2550mg每天，血压可，心率90时可滴定调整用量）。每2周密切评估症状和检测血T4情况如果患者出现甲状腺功能减退（游离T4/T3下降，即使TSH没有升高），使用甲状腺激素治疗Graves病需要根据指南来进行治疗2有症状；需要行甲状腺激素抑制治疗；影响使用工具性日常生活活动3严重症状；个人自理能力受限；需要住院治疗4危及生命；需要紧急干预处理注释：大剂量糖皮质激素（1mg/kg/天）并非常规需要irAEs 甲状腺功能异常管理心血管治疗前监测及记录：肌钙蛋白 I 或T
23、脑钠肽BNP，总CK，空腹血脂，心电图肾脏在治疗初始以及疗程间隔期间应对血清肌酐进行监测血液免疫治疗开始时，治疗期的间隔应对全血细胞计数进行监测神经既往史询问及全套神经系统体检眼对所有出现眼部不适的患者进行及时的眼科转诊罕见irAEsv53岁男性，转移性黑色素瘤，替莫唑胺+索拉非尼治疗6周期进展，紫杉醇+卡铂化疗11周期vIpilimumab治疗，9周后出现头痛，MRI提示：脑垂体炎，垂体水肿，激素替代治疗后症状缓解v继续治疗4月，突然出现呼吸短促、急性视力丧失，眼科诊断：肺栓塞和眼动脉闭塞，肝素治疗1月后出现右眼视力模糊和体位性黑朦v脑MRI、磁共振静脉造影(MRV)，2次腰穿：显示脑脊液
24、CSF)白细胞(WBC)(淋巴细胞优势)、蛋白升高，考虑为炎症性视神经病变和无菌性脑膜炎v激素治疗3天症状恶化；MRI显示右眶内视神经炎。大剂量激素治疗后症状稳定，后给予吗替麦考酚酯联合激素治疗v15个月时疾病进展，随后症状逐步加重，IPI治疗17个月后，患者死亡Wilson et al.Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2016)4:66罕见irAE 急性视力丧失Lung Cancer 99(2016)117119vv建议：呼吸困难、心绞痛相关症状、心律不齐、充血性心衰症状，一定倍加谨慎建议：呼吸困难、心绞痛相关症状、心律不齐、充血性心衰症状，一定倍加
25、谨慎罕见irAE 心肌损伤治疗前治疗中治疗后医生护士患者/看护者对irAE发生率有一定预判，注意高危人群发生irAE，准确诊断和评估严重程度，把握激素使用时机和减量周期ICIs再使用的安全性和必要性问题优化管理 irAEs需要多维度管理胡洁教授优化管理 irAEs需要多维度管理1314P,2017 ESMOE15088,2018 ASCO 出现irAEs后，激素干预对ICIs疗效的影响157例ICIs治疗，42例发生irAEs，irAEs的患者以及irAEs接受糖皮质激素治疗患者PFS都有显著改善;激素处理irAEs可能对ICIs疗效影响不大NCCN 2019v使用糖皮质激素治疗irAEs并未
26、显示会降低抗肿瘤的疗效v鉴于潜在降低免疫治疗有效性的可能，在没有特定适应症的情况下(如先前有过输注反应或与化疗同步)，不推荐常规使用皮质类固醇进行预处理OAK研究中未接受糖皮质激素治疗患者和少量接受糖皮质激素治疗患者的PFS,OS相似优化管理 激素干预激素使用剂量问题和减量方法34级肺炎NCCN 指南ESMO 指南剂量12mg/(kgd)甲泼尼龙或泼尼松24mg/(kgd)甲泼尼龙或泼尼松减量起始肺炎恢复至1级时肺炎恢复至基线水平减量时间6周以上8周以上MDAnderson肿瘤中心做的202例irAEs患者回顾分析，激素使用超过30天相比短期使用增加感染发生率NCCN 2019：关于长期使用激
27、素干预irAEs的建议v对于接受“泼尼松20mg或以上qd”等效剂量的类固醇，持续治疗4周或以上的患者，可考虑采取预防卡氏肺囊虫肺炎的措施v对于接受“泼尼松20mg或以上qd”等效剂量的类固醇，持续治疗6-8周或以上的患者，可考虑采取预防真菌感染的措施v可考虑采取预防带状疱疹再激活的措施v在持续糖皮质激素治疗期间，对于存在较高胃炎风险（如使用非甾体类抗炎药、抗凝药）的患者，可考虑使用质子泵抑制剂或H2阻滞剂v如患者需要长期使用类固醇，存在发生骨质疏松症的风险;应提供维生素D和钙补充剂以预防发生骨质疏松症长期激素干预irAEs带来的副作用10063，2018 ASCO;NCCN 2019 V1优
28、化管理 激素干预总体原则v因为irAEs而停药，建议在咨询相关器官疾病专家后再重新开始治疗v在出现较重irAEs后再次使用免疫治疗需谨慎，密切监测相关器官irAEs的再次发生如果再次发生irAEs，需永久停药再次使用前评估患者肿瘤状态，如对首次ICIs治疗有缓解(完全或部分)，考虑毒性复发的风险，不建议恢复免疫治疗；要与患者充分沟通再次接受免疫疗法的风险获益比(新增)v由一类免疫治疗引起的严重irAEs需永久停止同种类型的免疫治疗，中度irAEs也需要谨慎；如患者由于含ipilimumab治疗引起的3/4级irAEs，在恢复后可考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂类单药治疗v除一些特殊情况，2级
29、irAEs在毒性恢复到 1级时，可考虑重新开始免疫治疗优化管理 停药后再挑战自身免疫病患者器官移植患者HIV患者抗生素使用患者老龄患者v密切关注治疗风险v应警惕ICIs治疗后原有自身免疫疾病恶化的情况；使用PD-1/PDL-1抑制剂后基础自身免疫病加重比例低（总体9%，3-4级3%）v部分患者出现GVHDv在缺乏确定的前瞻性研究数据的情况下，ICIs可作为HIV感染晚期肿瘤患者的治疗选择v抗生素与免疫治疗，研究结果不尽一致v大于70岁老年患者生存获益和全组人群相当，安全性也相当管理建议Weinstock et al.FDA Abstract 3018 2017 ASCOJAMA Oncol.d
30、oi:10.1001/jamaoncol.2018.6737Published online February 7,2019Popat S et al.Poster presentation at ESMO 2017.1303PDMaggiore U,Pascual J.Adv Chronic Kidney Dis.2016 Sep;23(5):312-316.Kittai,et al.J Immunother.2017 Sep;40(7):277-281.HAKOZAKI et al:ONCOLOGY LETTERS 17:2946-2952,2019S.Zhao et al。Lung Cancer 130(2019)1017优化管理 特殊人群免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗作用机制不同，导致AE谱不同，总体来说，irAEs发生率低，但是要警惕罕见irAE的发生SITC等多个指南共识管理基础：irAEs的严重程度；治疗措施：是否停用ICIs，是否使用药物干预。解决了大部分irAEs管理的问题irAEs优化管理，应遵循指南，全程管理。在高危因素预判、激素干预、再用药，特殊人群方面都有相应数据可给到提示，但需在临床实践中摸索更多经验总结
