1、AML靶向治疗药物一览急性髓系白血病（acutemyeloidIeUkemia,AML）是造血组织恶性克隆性疾病，是在多种致病因素打击下的造血干7祖细胞遗传学变异累积的结果（包括粒系、单核系、红系、巨核系）。细胞和分子遗传学异常是其致病基础，同时也是影响其预后的重要因素。多项研究显示，仅有55%的AML患者可检出各种染色体异常：余下约40%50%的AML患者染色体核型正常，需经基因检测进一步分层。在2017年欧洲急性髓系白血病诊疗指南中也提出将基因突变与染色体异常相结合进行疾病的危险分层，从而更高效的指导疾病诊断、预后及治疗方案的选择。AML的临床特征及风险分层AML的常见基因突变常见的突变基
2、因按功能可分为三类。I类：激酷通路信号转导分子突变，为细胞增殖提供优势（如FLT3-1TD,C-KIT）；11类：转录因子突变导致细胞分化和凋亡异常（如CEBPA.NPMI、WTl等）；m类I表现遗传调控分子突变，导致多种基因表达调控异常（如TET2、DNMT3.IDH等）:其他如ASXLl基因等。AML的分子机制、熨发性基因突变和新兴的靶向治疗随着对AML发生、发展机制研究的深入及高通量测序等分子生物学诊疗技术的发展,该病的细胞遗传学及分子生物学特点成为靶向治疗选择及预后判断的重要依据。AML最常见的基因改变包括FLT3、NPMl、DMrr3A、IDHUIDH2、TET2、RUNXkNRAS
3、和TP53等。H2010年以来，分子学数据也纳入AML预后，逐渐使靶向治疗纳入初始治疗和后续治疗。且高通量测序技术的应用促进了治疗AML靶向新药的开发，出现了许多针对特异性靶基因、信号通路等的小分子药物，这大大提高了AML的药物选择范用。AML靶向药物治疗进展DNA甲基转移SI抑制剂去甲基化药物(HMAs),第1代去甲基化药物如地西他滨(DAC)和阿扎胞昔(AZA)不能治愈疾病，反应有限，治疗失败后的预后较差，多于其他化疗方案或靶向药物联合应用。单药DAC或AZA多用于急性髓系白血病的维持治疗，可延长患者的生存，减少疾病进展。因此，出现了第2代去甲基化药物瓜地西他滨(SGlTl0),旨在克服D
4、AC和AZA的不稳定性，改善疗效。NEWSB细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)抑制剂维奈克拉(Venetoclax,VEN)是一种口服的选择性靶向BCL-2抑制剂，于2018年经美国食品药品管理局(FDA)批准用于AML的治底。之后，维奈克拉在AML治疗中显现的优越疗效使其成为AML研究热点。维奈克拉可靶向特异性地结合于抗凋亡蛋白BCL-2的H3结构域，从而解除BCL-2对促凋亡蛋白的抑制作用，促进白血病细胞凋亡。临床上，VEN多联合去甲基化药物或标准化疗方案治疗急性髓系白血病，疗效肯定，特别是不适合强化疗的老年患者。NEWS，FLT3抑制剂FLT3突变是急性髓系白血病中最常见的不良预后突变。第一
5、代FLT3抑制剂包括米跺妥林、索拉非尼等。临床研究资料显示，索拉非尼联合标准化疗可使AML的无事件生存期(EFS)较对照组延长，但5年生存期无差异。第2代FLT3抑制剂包括奎扎替尼、克拉尼布和吉瑞替尼，具有更高选择性及更强的抑制作用。目前，已有多种针对该靶点的小分子靶向药物上市。2021年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准吉瑞替尼上市，用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性（耐药）的AML成人患者。2023年7月，美国FDA批准奎扎替尼上市，用于治疗FLT3-ITD突变的新诊断急性髓细胞白血病（AML）成人患者。NEWS，IDH抑制剂IDHl和IDH2突变在AML患者中分别占约8%和
6、12%oIDHl突变几乎只发生在R132,而IDH2涉及R140或R172处的改变。IDH通过抑制组蛋白去甲基化导致DNA超甲基化，肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸水平升高，阻碍造血干细胞的成熟分化。近年IDH突变位点抑制剂单药或与阿扎胞昔联合应用已在AML中显示出疗效。恩西地平（enasidenib,Idhifa）是一种异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂，于2017年8月1日获得美国FDA批准上市，成为第一个针对肿瘤代谢的抗癌药物，主要用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2QDH2）基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML）。艾伏尼布（商品名：拓舒沃）是中国首个获批的针对异柠檬酸脱氢酶T（IDHI）
7、突变癌症的强效口服靶向抑制剂。2018年7月20日FDA批准艾伏尼布用于伴有IDHl突变的复发/难治AML患者的治疗,并于2022年2月在中国获批上市。NEWS，抗CD33单克隆抗体吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin,GO)是一种偶联卡奇霉素的靶向抗CD33单克隆抗体，于2017年FDA批准用于CD33阳性急性髓系白血病。早期临床试验虽然提示GO联合诱导化疗会增加患者早期死亡风险而限制它的应用。但随着临床研究的增多，荟萃分析发现Go联合化疗可以提高AML患者的EFS、0S,特别是中低风险分组的患者。NEWS，SmoothenedInhibitor(SMO)抑制剂HedgehOg(HH)信号通路的激活与白血病细胞的存活和耐药相关。HH是一种分泌蛋白，通过与PTCH受体结合激活SMO,激活的SMO启动GLl(胶质瘤相关癌基因)蛋白激活，并增加参与白血病细胞增殖的HH靶基因(BCL2MYC和CyClin-DD。SMO抑制剂通过与SMO结合抑制HH信号通路，从而抑制白血病细胞增殖，代表药物为格拉吉布(glasdegib),目前FDA批准glasdegib与低剂量阿糖胞昔联合应用，用于75岁或以上的新诊断AML患者或者不适合标准化疗方案患者。
