1、中国儿童输血依赖型地中海贫血输血管理指南(2025年)地中海贫血是一组由于血红蛋白合成障碍导致无效红细胞生成的遗传性疾病，临床表现为轻重不等的慢性贫血。输血依赖型地中海贫血患者终生依赖规律输血和祛铁治疗，规范的输血治疗和正确的输血并发症处理可以保证儿童患者的生长发育和提高患者的生存质量。该指南制订工作组参考国内外指南、专家共识和相关研究，形成这部指南，旨在进一步规范我国儿童输血依赖型地中海贫血的输血管理。正文地中海贫血(thalassemia,以下简称地贫)是一组遗传性疾病，以血红蛋白(hemoglobin,Hb)合成障碍、无效的红细胞生成和轻重不等的慢性贫血为特征，主要分布在地中海、中东、东
2、南亚地区，我国患者主要分布在广东、广西、海南、福建、云南、贵州、四川、湖南、江西和重庆等地区。其中输血依赖型地贫(transfusion-dependentthalassemia,TDT)患者终生依赖规律输血和祛铁治疗，规范的输血治疗和正确的输血并发症处理可以保证儿童患者的生长发育和提高患者的生存质量。国际地贫协会(ThalassemiaInternationalFederation,TIF)发布了TDT诊断和治疗指南，国内中华医学会血液学分会红细胞学组、儿科学分会血液学组等学术团体也先后制定了TDT诊断和治疗指南，指导和规范了TDT患者的临床诊疗，但是缺乏针对儿童TDT患者输血相关问题的管理
3、指南。为进一步规范儿童TDT的临床输血管理工作，提升儿童TDT患者的生存质量，减少输血相关并发症的发生，中国妇幼保健协会地中海贫血防治专业委员会、中华医学会儿科学分会血液学组、中国地中海贫血防控网、中国当代儿科杂志编辑委员会联合制定了本指南。本指南系统全面地收集、评价和综合现有国内外研究证据，并综合考虑医护人员、患者家属意见以及国内医疗卫生资源现状，邀请国内专家充分讨论,形成推荐意见。本指南供儿科医师、血液内科医师、输血科医师/技师、社区医疗保健工作者、护理人员及从事相关临床、教学、科研和管理工作的专业人员使用，指南推荐意见的目标人群是儿童TDT患者。本指南旨在进一步规范我国儿童TDT的输血管
4、理。1 .指南制订方法略2 .推荐意见及依据2.1 TDT输血的目标推荐意见L对于明确诊断为TDT的患者，规范合理的输血方案有以下益处，即（1）保证儿童良好的生长发育需求；（2）维持可满足正常日常活动的能量状态；（3）充分抑制无效造血；（4）将胃肠道的铁吸收降到最低（IA）o推荐说明：CaZZOIa等证明了输血前Hb90g/L的高量输血方案既可以减少红细胞输注，保证儿童的青春期发育和骨骼发育，又可以通过降低促红细胞生成素和转铁蛋白受体水平，充分抑制无效造血和减少胃肠道铁的吸收。Pasricha等研究证明，该高量输血方案可以通过降低生长分化因子15（growthdifferentiationfa
5、ctor-15）和升高铁调素(hepcidin)水平，达到抑制无效造血和减少胃肠道铁吸收的目的，并提出铁调素可以作为优化输血方案的临床指标。Atmakusuma等发现，达到输血前Hb90g/L高量输血目标值的TDT患者的脾脏可以逐渐回缩，减少红细胞破坏。2.2 TDT输血的方案推荐意见2：间隔24周输血一次，建议输血前Hb在95105g/L之间，输血后Hb不超过130150g/L(IA)o罹患心脏疾病、临床严重的骨髓外造血和其他并发症的TDT患者输血前Hb水平建议在110120g/L之间(GPS)o推荐说明:PionlelIi等研究发现,为达到同样的输血前Hb水平，3周间隔输血方案所需红细胞总
6、量要少于4周间隔输血方案，但是也表示研究结论受到血站采血质量、单次输血剂量、红细胞压积(hematocrit,HCT),Hb基线水平、社会家庭因素等诸多影响，而Cazzola等的高量输血方案和TIF指南均建议输血间隔为24周，24周的动态调整输血间隔可以满足高量输血方案的需求。具体操作需要临床医师根据患者病情和输血前Hb水平变化来动态调整。PrOPPer等提出，输血前Hb120g/L并保持平均Hb140g/L水平的超高量输血方案，因为红细胞破坏速度不变，维持高Hb水平不会增加输血量，而后续Cazzola等回顾性对比了输血前Hb为(113+5)g/L的超高量输血方案和输血前Hb水平为(944)g
7、/L的高量输血方案的红细胞消耗、铁沉积情况，证明超高量输血方案红细胞需求量增多，铁沉积速度加快，而维持输血前Hb90g/L,输血后HbDCcee,血型分布情况对于南方的广州、南宁数据存在差异，而姚润等对选取了华东、华北、华中、华南、西南、西北和东北地区关于Rh系统抗原表型分布的代表性论著进行总结分析，发现上述3种常见Rh系统抗原表型分布南北差异极大，其中E抗原阴性占比在南方地区相对北方地区较大，且E抗原的抗原性仅次于D抗原，易诱发急性溶血和非溶血性发热等不良反应。欧美国家罕见MNS系统中的Mur抗原，在广西壮族和云南怒族的小样本调查中Mur抗原阳性率则高达1129%22.65%,在广东地区34
8、419献血员的筛查中MUr抗原阳性率为7.31%。而欧美国家多见的Ken系统中的K抗原，在中国汉族人群和东亚国家则极为罕见(0.01%),在新疆维吾尔族和哈萨克族人群中为l%o虽然仍缺少区域内全民筛查数据，但已有较大样本的研究和研究间相互印证：中国不同地区和民族间血型分布存在较大差异，地贫主要分布的“九省一市”有许多少数民族聚居区，不能完全照搬外国经验和指南，所以在汉族人群中建议补充进行Rh系统C、c、E、e和MNS血型检测，新疆等地区加做K抗原检测。推荐意见5：血型鉴定首选基因分型法，尤其是近3个月曾接受过输血治疗的TDT患者(20o推荐说明：TDT患者长期依赖输血，体内存在供者红细胞可能会
9、干扰血清学方法测定抗原，影响结果的正确性。随着聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)的普及和多重PCR试剂盒应用的开展，国内外有多个回顾性对照研究证实，反复输血的各类血红蛋白病患者采用基因分型法鉴定血型准确度更高，血清学不确定的患者仍需要基因分型法来确定，同时PCR检测成本可控。2.4血型抗体筛查推荐意见6：输血前系统进行输血前不规则抗体筛查和鉴定，尤其是既往曾有同种异体抗体产生的TDT患者(20o推荐说明：2022年国家卫生健康委员会发布的中华人民共和国卫生行业标准输血相容性检测标准(WS/T794-2022)和美国血液与生物治疗促进协会(ASSOCiatio
10、nfortheAdvancementofBloOdGBiotherapies)均提出，在申请输注红细胞之前，应对受血者进行抗体筛查检测。TDT患者长期依赖输注来自不同献血员的红细胞,所以出现同种异体抗体的风险很高，不同地区和研究方法(横断面研究或回顾性研究）报道其发生率可达1L4%15.6%,明显高于其他需要输血治疗的患者。对于多次进行输血治疗的患者，前几次输血可能由于抗体水平低于目前常用方法的检测低限而未能检出，但由于输入了红细胞抗原，导致“记忆效应”而使抗体效价迅速升高。曾产生同种异体抗体的患者，后续再次出现同种抗体和/或自身抗体的风险很高。同时需要注意的是，回顾性研究发现，欧美人群尽管进
11、行了完整的Rh和Kell血型检测和配型输血，仍无法避免新的抗体出现。美国和印度的前瞻性研究证实，完整的Rh和Kell血型配型输血后仅能部分减少同种异体抗体的产生，可能还存在新的血型系统或未完全明确的免疫学机制。2.5红细胞成分血的选择我国现可供临床使用的红细胞成分血主要有悬浮红细胞、去白细胞悬浮红细胞、洗涤红细胞和辐照红细胞等（表2）。表2我国现可供临床使用的红细胞成分血种类皿红细胞成分血定义和优势适应证悬浮红细胞去除了全血中90%以上的血浆，可降低血浆引起的输血不良反应的发生，并减轻了受血者的循坏超负荷，HCT0.50-0.65适用于普通贫血病人去白细胞悬浮红细胞每单位中白细胞XK）6l的悬
12、浮红细胞。输注去白细胞悬浮红细胞可有效减少非溶血性发热性输血反应、CMV感染及同种免疫的发生需要反复多次输血、发生过非溶血性输血反应的患者洗涤红细胞去除了悬浮红细胞中几乎所有血浆成分和部分非红细胞成分，可有效降低过敏、非溶血性发热性输血反应等输血不良反应对血浆成分过敏，IgA缺乏，ABO血型不合的造血干细胞移植血型转换期辐照红细胞用放射线辐照灭活淋巴细胞的红细胞成分血，使用辐照强度为2530Gy的y射线对红细胞进行照射，使红细胞成分血中的T淋巴细胞失去活性所制成，既往认为可以预防TA-CVHD的发生4众号.化疗和移植期间的输血、接受过宫内输血、新生儿换血、近亲舶磐存H科卒士注：HCT红细胞压积
13、CMV巨细胞病毒；TAGVHD输血相关性移植物抗宿主病；IgA免疫球蛋白A。推荐意见7：推荐儿童TDT患者输注去白细胞悬浮红细胞（IA）,不建议常规输注辐照红细胞（GPS）。推荐说明：不管是通过采集时全面白细胞去除方案还是采用床边滤器的去白措施，多个历史对照队列研究证实，输注去白细胞悬浮红细胞可以显著降低非溶血性发热反应(febrilenon-hemolytictransfusionreactions,FNHTR)和降低巨细胞病毒感染的风险。现在儿童TDT患者常规输注去白细胞悬浮红细胞，也被TIF和美国地贫输血指南推荐，已经成为临床诊疗常规。对于儿童TDT是否需要常规输注辐照红细胞的问题，英
14、国血液学会辐照红细胞成分血使用指南指出，输注去白细胞悬浮红细胞并不能完全避免输血相关性移植物抗宿主病(transfusion-associatedgraft-versus-hostdisease,TA-GVHD)的发生。而美国地贫输血指南和地贫诊疗中心经验指出，辐照后的红细胞可能增加细胞外钾离子和游离Hb水平，目前也没有临床证据或随机对照试验证实输注辐照红细胞可预防TA-GVHD,也没有证据支持儿童TDT常规接受辐照红细胞输注可以获益。Martinez-Hernandez等开展前瞻性临床研究，在20182023年间的150例单倍体造血干细胞移植的患者中常规给予非辐照的去白细胞悬浮红细胞输注，所
15、有患者均未出现TA-GVHD,初步证实非辐照去白细胞悬浮红细胞在预防TA-GVHD方面已经足够，所以目前没有证据支持儿童TDT患者需要常规接受辐照红细胞。2.6输血治疗推荐意见8：推荐儿童TDT患者输注ABO、RhDCcEeMUr同型或相容的红细胞(IB)o推荐说明：Pujani等前瞻性研究证实，严格的ABO、Rh.Kell系统配型可能对减少同种异体反应有益处。由于欧美国家多见Kell系统中的K抗原，所以输血医学国际合作指南和TIF推荐输注ABO.RhDCcEeKen同型或相容的红细胞。前文已做详细阐述中国汉族人群K抗原极为罕见，而MUr抗原阳性占比较高，为预防同种异体抗体的产生，保障临床输血
16、安全与疗效。所以本指南制订专家组根据已有证据和中国南方血型抗原分布特点，推荐儿童TDT患者输注ABORhDCcEeMUr同型或相容的红细胞。儿童TDT患者与供者Rh表型选择方案推荐见表3。表3儿童TDT患者与供者Rh表型选择方案患者Rh表型-供者Rh表型选择(首选)供者Rh表型选择(次选)同型相容cE、Ce、Ce或CE同型CCeeCCeeCceeCeEeCeEe所有表型CceeCceeCCee、cceeCCEeccEEccEECCEe、CcEEccEeccEeCCEE、cceeCcEE、CceeCCEeCCEeCCee、CCEECceeCceeCceeCceeCcEECcEEccEE.CCEE
17、CCEe、CCEeCCEECCEECcEE.CCEe注：TDT输血依赖型地中海贫血。卷薪无福康锭择一推荐意见9：儿童TDT患者红细胞输注速度为5mL(kgh),最大输注速度W150mLh,建议为婴幼儿准备小容量的去白细胞悬浮红细胞(GPS)O推荐说明：按照一般诊疗常规单袋红细胞要在4h内输完，输血时间可以根据输血反应和心功能状态调整。2022年我国国家卫生健康委员会颁布的儿科输血指南指出，红细胞输注速度为511L(kgh),最大输注速度为W150mLh,与美国地贫输血指南一致。我国将200mL全血中提取的红细胞定义为1个单位(IU),临床提供的常见规格有1U、1.5U和2U,建议为婴幼儿准备小
18、容量的去白细胞悬浮红细胞，可以避免过度输血或输血量不足。针对需要精确计算输血量的儿童TDT患者，可以采用以下公式估算：目标Hb(gL)-实际Hb(gL)X体重(kg)X0.3/输注红细胞HCT=所需输血量(mL)o临床应用输血量的简易估算可以参考表4o对于重度贫血患者,每次输注红细胞量宜少，速度宜慢，可少量多次。表4输血量简易估算表(mLkg)目标Hb升高值HCT50%60%75%80%20gL121087.530gL19151211.240gL24201615注：Hb血红蛋白；HCT红细胞窟需中国当代儿科杂志2.7输血不良反应输血不良反应分为急性输血反应(acutetransfusionre
19、action,ATR)与迟发输血反应(delayedtransfusionreaction,DTR)0ATR最常见的类型是FNHTR和过敏反应(allergicreaction,AR),其严重程度分级见表5。DTR最常见的类型是同种异体免疫反应。推荐意见10：TDT患者发生FNHTR很常见，输注去白细胞悬浮红细胞是减少FNHTR发生的有效措施(IA)o推荐说明：FNHTR指在输血中或输血后体温升高以发热与寒战为主要表现，多发生在输血期间至输血完毕后46h内。FNHTR通常与白细胞和/或血小板抗体、血液保存中产生的细胞因子有关。Dzik等纳入了麻省总医院2780例需要接受红细胞成分血输注的患者，
20、采用随机对照的方式给予去白细胞悬浮红细胞成分血和普通红细胞成分血输注，发现去白细胞悬浮红细胞成分血组FNHTR的发生率明显低于对照组，后续多个类似研究也证实了这一结果。经典的FNHTR大多数是短暂的，予对乙酰氨基酚或布洛芬对症治疗大多可缓解，但Sanders等和Kennedy等的前瞻性、随机对照研究均发现提前给予上述非留体抗炎药不能降低FNHTR的风险。表5国际血液监测网络关于ATR严重程度分级标准类别轻度中度重度发热体温338P且比输血前升高l2t,无其他症状/体征体温339七或比输血前升高22工和减畏冷、寒战或其他炎症反应，如肌痛、恶心，导致输血停止体温239P或比输血前升高32P和/或畏
21、冷、寒战或其他炎症反应，如肌痛、恶心，导致输血停止，应实施医学评估和域直接导致住院或住院时间增加AR短暂性皮肤潮红、尊麻疹或皮疹喘息或血管神经性水肿.伴或不伴皮肤潮红、尊麻疹或皮疹，但没有呼吸功能减弱或者低血压支气管痉挛、喘鸣、血管神经性水肿或循环系统问题，需要紧急医疗救治和/或直接导致住院或住院时间增加或全身性过敏反应发热与AR同时存在轻度发热和轻度过敏反应的表现同时存在过敏和发热表现，至少有1种达到中度同时存在过敏和发热表现，至少有1种达到重度低血压无输血期间或者输血结束后1h收缩压下降330mmHg且80mmHg,无过敏症状，无需或仅需轻度治疗低血压导致休克,无过敏或炎症症状需要紧急治疗
22、备公众号中国当代儿科杂志注：ATR急性输血反应；AR过敏反应。推荐意见IL输注去白细胞悬浮红细胞、提前给予非留体抗炎药和抗组胺药无法降低AR发生风险(IC)o推荐说明：AR的严重程度和临床表现不一，常见血管性水肿和/或支气管痉挛等,可表现为呼吸窘迫、等麻疹等,严重者出现低血压、休克，甚至危及生命。AR的机制主要为I型超敏反应，特异性IgE介导或补体活化，激活嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺等血管活性物质。前文提及的多个前瞻性临床试验显示，输注去白细胞悬浮红细胞、提前给予非俗体抗炎药和抗组胺药等措施均不能降低AR的发生率。一旦出现AR时，轻度可使用全身性抗组胺药，中重度应评估患者的气道、呼吸、循环
23、情况，必要时予肾上腺素肌内或静脉注射，同时检测是否存在IgA缺乏症，具体措施可参考过敏性休克的抢救流程和指南。推荐意见12：为减少同种免疫反应的发生，推荐儿童TDT患者输注ABO、RhDCCEe、MUr同型或相容的红细胞(IB)。推荐说明：同推荐意见8的推荐说明。推荐意见13：目前无减少迟发溶血性输血反应(delayedhemolytictransfusionreaction,DHTR)发生的措施，输注完整配型的红细胞可能降低其发生率(GPS)。推荐说明：DHTR的可能机制是输血前未检测出的血型同种抗体或输血后新产生的同种抗体，经过致敏后再次输血刺激后激活记忆细胞，导致IgG同种抗体大量迅速增
24、加并破坏输入的红细胞，一般发生于输血后数天至数周，表现为贫血和/或高胆红素血症，继发全身炎症反应综合征、多器官衰竭甚至死亡。目前尚无可以降低DHTR的医疗措施，输注完整配型的红细胞可以减少同种异体抗体发生，可能有利于降低DHTR的发生。发生DHTR后，积极治疗措施包括支持治疗、糖皮质激素、丙种球蛋白、利妥昔单抗和依库珠单抗等。2 .8TDT患者输血信息档案管理推荐意见14：为TDT患者建立完善的输血信息档案管理制度，推荐建立TDT患者血型同种免疫状况卡片（GPS）。推荐说明：为TDT患者建立完善的输血信息档案管理制度，要求TDT患者的血型与抗体筛查等输血相容性结果、输血前后的实验室数据、输血相
25、关的文书资料、年输血量/累积输血量等信息完整登记，所有记录均应该客观真实、完整、具有可追溯性，有利于患者的长期诊疗和跟踪评价。由于患者居住、工作或学习等流动原因，每次住院或门诊就诊时出示本人血型同种抗体免疫状况资料（建议包括血型抗体和效价、同种异体抗体、既往输血不良反应及处理措施等），有利于临床输血前的医患沟通与输血安全管理，规范临床输血，提高工作效率。3 .小结儿童TDT患者终生依赖输血治疗，管理输血相关临床问题极其重要。本指南制订工作组参照国内外相关指南、专家共识和相关研究,并在制订专家们的充分讨论下完成，内容涵盖输血目标、输血前血型和抗体检测、红细胞成分血和输血量选择、输血不良反应识别和
26、管理、输血信息档案等内容，形成了推荐意见（表6）,以规范输血和减少输血相关并发症的发生，提高儿童TDT患者的生活质量，减少社会经济负担。本指南存在以下局限性：（I）未邀请循证医学专家参与制订；（2）由于国内外卫生管理和输血管理制度不同，国外的部分高质量研究结果和经验无法直接适用于我国国情；（3）针对输血相关并发症的管理和治疗措施进展缓慢，缺少高质量临床研究和有效的防范措施，指南的推荐意见等级较低。今后需要开展适应我国国情的设计良好的大样本随机对照临床研究，获得更可靠的证据，以指导临床输血治疗。本指南拟5年左右更新1次，重新组织相关专家和相关人员梳理研究进展予以更新。表6推荐意见汇总临床问题推荐
27、意见非蠹TDT输血的目标规范合理的输血方案的益处：（1）保证儿童良好的生长发育需求；（2）维持可满足正常日常活动1A的能量状态；（3）充分抑制无效造血；（4）将胃肠道的铁吸收降到最低TDT输血的方案间隔24周输血一次，建议输血前Hb为95105gL,输血后不超过130150g/LIA罹患心脏疾病、临床严重的骨髓外造血和其他医疗并发症的TDT患者输血前Hb水平建议在110GPS120gL之间需要建立安全的输血方案管理制度GPS血型抗原检测第一次输血治疗前，除进行常规ABO及RhD血型系统检测，建议完善Rh系统C、c、E、e和MNSIB血型检测新疆等地区宜覆盖KeIl抗原IC血型鉴定首选基因分型法
28、尤其是近3个月曾接受过输血治疗的TDT患者2C血型抗体筛查输血前系统进行输血前不规则抗体筛查和鉴定，尤其是既往曾有同种异体抗体产生的TDT患者2C红细胞成分血的推荐儿童TDT患者输注去白细胞悬浮红细胞IA选择不建议常规输注辐照红细胞GPS输血治疗推荐儿童TDT患者输注ABO、RhDCcEe.MUr同型或相容的红细胞IB儿童TDT患者红细胞输注速度为5ml（kgh）,最大输注速度150mLh,建议为婴幼儿准备小容量GPS的去白细胞悬浮红细胞输血不良反应TDT患者发生FNHTR很常见，输注去白细胞悬浮红细胞是减少FNHTR发生的有效措施IA输注去白细胞悬浮红细胞、提前给予非脩体抗炎药和抗组胺药无法降低AR发生风险IC为减少同种免疫反应的发生，推荐儿童TDT患者输注ABO、RhDCCEe、MUr同型或相容的红细胞IB目前无减少DHTR发生的措施，输注完整配型的红细胞可能降低其发生率GPSTDT患者输血为TDT患者建立完善的输血信息档案管理制度，推荐建立TDT患者血型同种免疫状况卡片GPS信息档案管理注：TDT输血依赖型地中海贫血；Hb血红蛋白；FNHTR非溶血性毁成6L角商ARjfi溢代矗褂却弱推荐；A、B、C、D分别表示证据质量等级为高、中、低、极低；GPS表示良好实践声明。
