1、克利加巴林治疗糖尿病性周围神经病理性疼痛的专家指导意见摘要糖尿病性周围神经病理性疼痛(DPNP)严重影响糖尿病患者的生活质量。目前尚无强有力的证据支持血糖控制和生活方式干预能够改善DPNP,药物镇痛是主要治疗手段。本文对DPNP的发病机制、临床表现与诊断标准以及第三代钙离子通道调节剂克利加巴林在DPNP的临床使用给出了指导建议，旨在帮助临床医师对DPNP进行规范化管理。【关键词】：糖尿病周围神经病变；神经病理性疼痛；钙离子通道；专家建议糖尿病神经病变(diabeticneuropathy)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，后者尤为常见；其中远端感觉神经病变是最常见的
2、病变，占所有糖尿病神经病变的50%以上；部分患者会发展为糖尿病性周围神经病理性疼痛(diabeticperipheralneuropathicpain,DPNP),也称之为痛性糖尿病周围神经病变。DPNP的治疗非常棘手，药物治疗是最基本的治疗手段。虽然已有不同镇痛机制的药物用于临床，但目前相关药物在镇痛疗效和安全性方面均存在一定的局限性，临床存在未被满足的治疗需求。第三代钙离子通道调节剂克利加巴林为临床治疗DPNP提供了一种新的选择。为了帮助临床医师规范管理DPNP,专家组组织内分泌科、神经内科、疼痛科专家复习文献并经过三轮讨论最终形成克利加巴林治疗糖尿病性周围神经病理性疼痛的专家指导意见。一
3、DPNP的流行病学糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN)的患病率在30%左右1,病程10年以上的糖尿病患者DPN患病率可达50%2o一项全球的荟萃分析发现，与1型糖尿病(TlDM)患者相比，2型糖尿病患者DPN患病率更高(31.5%比17.5%)3。部分DPN患者可能无明显症状，但有15Q25%的糖尿病患者会出现DPNP4-9o目前我国关于DPNP的流行病学资料有限。一项全国性横断面调查显示，在25710例2型糖尿病合并DPN的患者中，伴有DPNP的比例高达57.2%10。由于DPNP诊断不足，导致部分有神经病理性疼痛症状的患者没有得到及时和适
4、当的治疗，患者生活质量明显下降，为患者带来巨大的心理和经济负担。二、DPNP的发病机制、临床表现与诊断标准2.1发病机制11DPNP的发病机制包括：(1)离子通道活性改变：背根神经节和神经细胞膜上的电压门控型Na+、Ca2+等通道蛋白表达发生改变，受损神经兴奋性异常，出现自发性放电。(2)中枢敏化：长时程大量伤害性刺激神经传入，脊髓和高位中枢神经元持续兴奋，突触后膜相关蛋白表达改变，兴奋阈值降低,感受野扩大，对刺激反应程度增强。（3）背根神经节卫星胶质细胞活化：卫星胶质细胞通过释放三磷酸腺甘（ATP）并激活喋吟受体，使炎性因子增多，神经细胞兴奋性增加。（4）损害丫-氨基丁酸、甘氨酸和内源性阿片
5、样物质介导的中间神经元和（或）5-羟色胺和去甲肾上腺素神经递质介导的痛觉下行性抑制调控通路作用，诱发脊髓后角神经元自发放电增多。2.2临床表现12DPNP包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。自发性疼痛可表现为持续烧灼样痛、撕裂痛、电击痛和刺痛等；刺激诱发性疼痛包括痛觉过敏和痛觉超敏。痛觉过敏表现为一般痛觉刺激，但疼痛程度增加；痛觉超敏指非痛觉刺激（如触觉刺激）诱发剧烈疼痛。DPNP可见于对称性和非对称性DPN,对称性DPN包括糖尿病远端对称性多发性神经病和糖尿病自主神经病，神经损害常呈长度依赖性，疼痛常自下肢远端开始，向肢体近端发展，初期双侧足部疼痛，逐渐近端和双手出现症状；非对称性DPN包括腰舐
6、神经根神经丛病、臂丛神经病和腕管综合征等单神经病，出现单侧肢体和单个神经分布区疼痛。急性DPNP是一种对称性的多发性神经病，通常在血糖水平发生快速变化后出现,包括血糖突然改善或恶化。急性DPNP表现为重度神经性疼痛，常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征可不明显。急性DPNP预后良好，有自限性，病程多小于6个月，1年内可明显缓解。慢性DPNP多见于糖尿病病程数年后，出现自发性疼痛和刺激诱发性疼痛，疼痛持续时间大于3个月，常伴发焦虑、抑郁和睡眠障碍，影响生活质量。2.3诊断标准13DPNP诊断标准为：(1)有糖尿病或处于糖尿病前期。(2)临床表现、神经系统查体及神经电生理检查证实存在周
7、围神经病变。(3)符合周围性神经病理性疼痛诊断标准：a.疼痛位于明确的神经解剖范围；b.病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；C.至少1项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围；d.至少1项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。肯定的神经病理性疼痛：符合上述ad项标准；很可能的神经病理性疼痛：符合上述a、b、C或d项标准；可能的神经病理性疼痛：符合上述a和b项标准，但缺乏辅助检查的证据。确定是否为神经病理性疼痛，可以采用神经病理性疼痛评估量表进行识别诊断，通常采用Douleur神经病理性疼痛评估量表(DOUIeUrNeuropathique4questions,DN4,表1),LANSS疼痛量表(Le
8、edsAssessmentofNeuropathicSymptomsandSigns,LANSS,表2)、McGill疼痛问卷等。神经病理性疼痛的定量量表可采用数字评估量表(NRS)视觉模拟疼痛评分(VAS)。还应关注DPNP对患者睡眠、情绪、日常生活的影响，通过每日睡眠干扰评分(DSIS),医院焦虑和抑郁量表(HADS)欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)等评估手段能够确定疼痛对患者睡眠、情绪以及生活健康状态的影响14-15。表1DN4量表L疼痛是否存在下述特点？(1)烧灼痛是口否(2)疼痛引发寒颤是否1 3)电击样是口否2 .同一部位的疼痛是否有下述情况中的1种或多种？(1)刺痛感是否(2
9、)针刺感口是口否(3)麻木感是否(4)瘙痒感是否3 .疼痛是否局限于一定范闱,并且在此范围体格检杳能揭示下述特征中的1个或多个？(1)触觉减退口是否(2)针刺触觉减退口是口否4 .在疼痛区域,下述因素能引起疼痛或疼痛增强？摩擦口是否注：评分标准:选“是”计I分.选“否”计O分：分值分,考虑为神泾病理性疼痛；分值4分,不考虑为神经病理性疼痛；、D4：DoUIeUr神经病理性疼捕评估量表表1LANSS量表症状评分是否1 .皮肤是否有令人不愉快的奇怪的疼痛感觉？例如范围较大的剌痛、麻刺痛、针刺感等502 .疼痛部位的皮肤看起来和其他部位的皮肤有没有不同？例如有没有色班或者看起来更红503 .疼痛是否
10、使受累皮肤时抚摸异常敏感？例如轻擦皮肤时有不适感或者穿紧身衣时出现疼痛504 .静止不动时.疼痛会没有任何明显原因就突然爆发性发作吗？例如电击样、跳捕或爆发痛205 .感觉疼痛部位的皮肤温度是否有异常变化？例如热或烧灼感10体征评分L痛觉超敏:用脱脂棉先后轻擦非疼痛部位和疼痛部位,若非疼痛部位感觉正常,而疼痛部位有痛觉或不适感,则存在痛觉超敏502.针刺阈值变化:将2ml注射器所配的23号针头先后轻置于非疼痛部位和疼痛部位,若非疼痛部位有尖锐的针刺感,但疼痛部位的感觉有所不同,例如没有感觉/仅有钝痛(针刺阐值升高)或非常痛(针剌阈值降低)，则存在针剌阈值变化。如果两个部位都没有针刺感,将针头套
11、在注射器上以增加而量并重复试验30总分24分,得分“12分,神经病理性机制有可能造成患者的疼痛由于DPNP是一种排除性诊断，需要仔细询问临床病史以及针对性周围神经和血管检查。需要排除神经性疼痛和腿/足疼痛的其他原因，如外周血管疾病、关节炎、恶性肿瘤、椎管狭窄、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、单克隆丙种球蛋白病、维生素B12缺乏、甲状腺疾病、放疗药物等所致神经病变。三、克利加巴林治疗DPNP的循证证据对于DPNP,主张标本兼治。病因治疗以严格控制血糖、减少血糖波动、营养神经、抑制醛糖还原酶活性、抗氧化应激、改善微循环为主；对症治疗主要是缓解疼痛。药物镇痛是基本的治疗手段，主要包括抗惊厥类药、
12、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRls）、三环类抗抑郁药和阿片类药物。前3类药物普遍被国内外指南推荐为一线治疗选择。普瑞巴林或度洛西汀作为A类推荐；考虑到患者的社会经济状况、共病和潜在药物相互作用，也可选择加巴喷丁；三环类抗抑郁药具有较高的发生严重不良反应的风险，应谨慎使用；阿片类药物和曲马多尽管镇痛有效，但鉴于成瘾和其他并发症的高风险，不推荐作为治疗DPNP的一线或二线药物1,11o由于以上药物均未在我国获得DPNP适应证，临床在DPNP药物治疗方面存在超适应证使用的情况。第三代钙离子通道调节剂克利加巴林，是神经递质-氨基丁酸的结构衍生物，具有创新并三环笼状结构，提升了分子刚性，对
13、中枢神经系统中电压敏感型钙离子通道2亚基具有高度的靶点选择性与靶点结合力。其通过减少神经元钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素等兴奋性神经递质的释放，进而有效控制神经病理性疼痛。动物实验表明，相较于普瑞巴林，克利加巴林在大鼠中镇痛和引起中枢不良反应的最低有效剂量之间存在更大的安全窗16,推测可以直接以有效剂量起始治疗。临床研究显示，直接以有效剂量起始治疗，克利加巴林镇痛疗效确切，整体耐受良好17o一项多中心、随机、双盲、安慰剂和普瑞巴林平行对照的11I期临床研究结果显示，克利加巴林治疗糖尿病周围神经痛的疗效显著17,研究入组中重度糖尿病周围神经痛患者，分两阶段进行。第一阶段受试者(n=3
14、67)以等比例随机分配至克利加巴林不同剂量组(40、80、120160mgd)普瑞巴林组(300mgd)和安慰剂组，每日两次口服给药持续13周，以探索有效剂量；受试者完成5周治疗后，确定第二阶段研究克利加巴林治疗剂量为40、80mgd,以安慰剂为对照，362例受试者1：1：1随机后，连续给药13周。结果显示，与安慰剂相比，克利加巴林40、80mg/d能显著改善患者疼痛评分，同时显著改善睡眠质量和生活质量。进一步分析显示，与安慰剂相比,克利加巴林组在治疗第2天开始显著缓解疼痛，改善睡眠。连续13周的治疗结束后，克利加巴林组与研究药物相关的常见不良反应(N1.0%)主要有头晕、嗜睡、体重增加、脂肪
15、酶升高、高尿酸血症、高脂血症、高甘油三酯血症、恶心、呕吐、便秘、乏力、外周水肿、肝功能异常；其中发生率25%的不良反应有头晕、嗜睡、体重增加；绝大部分不良反应为轻度或中度，大多无需处理，能自行缓解。四、临床建议(I)DPNP是一种排除性诊断，推荐诊断标准需要同时符合：确诊为糖尿病或糖尿病前期、存在周围神经病变、符合周围性神经病理性疼痛的诊断标准。(2)在临床表现不典型、诊断不明确或者怀疑有其他病因时，建议患者于神经内科专科就诊。联合多种神经电生理检查手段可提高DPNP病因检出率。(3)推荐采用DN4、LANSS量表进行DPNP评估。(4)钙离子通道调节剂为DPNP的一线推荐治疗药物。克利加巴林40mgd与80mgd均可有效控制疼痛，无需滴定，快速起效，持续应用耐受性良好。(5)接受普瑞巴林治疗不良反应无法耐受的患者可考虑换用克利加巴林治疗；伴有焦虑的患者可考虑克利加巴林联合文拉法辛等SNRIs治疗。
