1、间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）摘要间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因之一。ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALKTKI）对ALK融合基因阳性NSCLC患者有显著疗效。截至2023年6月27日，克噗替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克等共7种ALK-TKI被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得NMPA批准上市时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗选择。为规范ALKTKI的使用，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会组织
2、专家编写了间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）。本专家建议从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面给出推荐意见，为中国ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的规范治疗提供参考。关键词:癌,非小细胞肺;间变性淋巴瘤激酶;酪氨酸激酶抑制剂;专家建议非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的85%。随着分子检测技术和精准医学的发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合等肺癌驱动基因相继被发现，针对相应靶点的靶向治疗药物的疗效和安全性明显优型随机对照
3、临床研究、一般质量的荟萃分析、设计良好的大型回顾性研究和病例对照研究视为稍低证据级别；非对照的单臂临床研究、病例报告和专家观点视为低证据级别。本专家建议推荐意见由来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科等科室的74位专家通过两轮电子邮件审阅后决定，由75(Tlo0%专家达成共识视为推荐；由50(T74%专家达成共识视为存在分歧但推荐；由50%专家达成共识视为不推荐。本专家建议主要供中国的肿瘤科医生和涉及ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者诊疗的相关学科医生使用。二、临床现有ALK-TKI药物情况ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。
4、截至2023年6月27日，被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的ALK-TKI包括：克口坐替尼Ccrizotinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(alectinib)、恩沙替尼Censartinib)、布格替尼(brigatinib)、洛拉替尼(Iorlatinib)和伊鲁阿克(iruplinalkib)(按照获得NMPA批准上市时间排序)(表1)。已经发表研究结果尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI有依奉阿克Cenvonalkib)、康太替尼(ConteItinib)、复瑞替尼Cforitinib)、TGRX-326及SY-3505o代别名称上市时间适应证第一克噗2
5、013-01-22ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗;ROSl阳性代别名称上市时间适应证代替尼的晚期NSCLC患者的治疗新一代塞瑞替尼2018-05-31此前接受过克噗替尼治疗后进展的或者对克噗替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗阿来替尼2018-08-15ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗恩沙替尼2020-11-20此前接受过克噗替尼治疗后进展的或者对克噗替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗布格替尼2022-03-22ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗洛拉替尼2022-04-29ALK阳性的局部晚期或转
6、移性NSCLC患者的治疗伊鲁阿克2023-06-27此前接受过克噗替尼治疗后进展的或者对克噗替尼不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗表1已经获得中国国家药品监督管理局批准上市的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）注：NSCLC为非小细胞肺癌三、ALK融合基因检测推荐意见L推荐所有病理诊断为肺腺癌或者含有腺癌成分的NSCLC患者检测ALK融合基因。其他病理类型的NSCLC患者，也可尝试进行ALK融合基因检测（推荐）。推荐意见2：检测推荐使用肿瘤组织标本，包括手术切除、活检及细胞学标本，若肿瘤标本无法获得或质量不佳，血液标本、经病理评估后的细胞学标本上清液可作为替代
7、推荐）。常见的ALK融合基因检测方法有：荧光原位杂交（FISH）,免疫组织化学（IHC）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和二代测序（NGS）。FISH技术曾被认为是ALK融合基因检测的金标准，但由于FISH检测存在的一些局限性，其金标准的地位受到挑战，同时结果判读可能出现不典型信号，例如单绿信号（5,端荧光信号）或伴扩增等，造成假阴性，目前临床更多将其作为其他检测方法的验证技术。IHC检测与FlSH检测的一致率达95%,并且具有成本低、方便快捷的优点，特别是商业化的检测试剂盒VentanaALK（D5F3）CDX临床广泛应用，其检测结果不仅灵敏度高，同时判读简单（二元判读），但应
8、强调的是需要对参与判读的病理医生进行培训，减少发生结果判读的假阳性情况，对于染色结果不确定的病例可使用其他检测技术验证。IHC方法不能检出ALK融合基因变异型。RT-qPCR检测操作及结果判读简单、快捷，准确性高，但该检测方法对标本的RNA提取质量有一定要求，且无法检测未知的融合类型，存在假阴性的可能。NGS技术在检测已知或未知的ALK融合基因的同时，还能发现ALK融合基因具体位点、耐药突变及其他驱动基因变异，但由于探针设计问题也有可能存在检测结果的假阴性情况。推荐实验室将RqPCR、NGS技术与IHC方法同时应用，结果相互补充，以保证ALK融合基因检测结果的准确性o选择检测方法时,应综合考虑
9、送检标本类型、标本质量、费用、耗时等因素。ALK融合基因规范化检测具体可参考中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识地骂回o四、ALK融合基因阳性晚期NSCLC的靶向治疗OJ-ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为34.1个月(95%CI:22.1个月无法评估)，克喋替尼组的中位PFS为10.2个月(95%CI:8.312.0个月),两组对比的HR为0.37(95%CI:0.260.52)红。ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为4L6个月(95%CI:33.58.9个月)，克噗替尼组的中位PFS为111个月(95%CI:9.18.4个月),两组对比的HR为0.33(95%CI:0.2304
10、9)fewoeXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为31.3个月(95%CI:20.2个月无法评估),克喋替尼组的中位PFS为12.7个月(95%CL9.216.6个月),两组对比的HR为0.50(95%CI:0.360.71,P替尼组的中位PFS为11.1个月(95%CI:9.13.0个月),两组对比的HR为。48(95%CI:0.350.66,P0.001)。CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到，克喋替尼组的中位PFS为9.3个月(95%CI:7.611.l个月),两组对比的HR为0.27(95%CI:0.180.39)oINSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为27.70个月(95
11、CI：26.25个月无法评估)，克噗替尼组的中位PFS为14.62个月(95%CI:11.0716.49个月),两组对比的HR为0.344(98.02%CI：0.2260.523,P0.001)，依奉阿克的In期临床研究依奉阿克组的中位PFS为24.87个月(95%CI:15.6430.36个月),克噗替尼组的中位PFS为11.60个月(95%CI:8.2813.73个月)，两组对比的HR为。47(95%CI:0.30.64,P0.001)-o阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克临床试验的结果均显示与克噗替尼相比具有更好的PFS(2),因此这些药物成为一线治疗的优先选择。但值得注
12、意的是，目前仅有阿来替尼实现了总生存(0S)获益，克喋替尼、赛瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼均未能实现OS获益，洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克的OS数据尚不成熟。研究治疗总体人群基线有脑转移人群基线有可测量颅内病灶人群颅内ORR(95%C7)(%)PFS的身？(95%C7)OS的身？(95%C7)PFS的麻(95%C7)OS的(95%C7)PROFILE101414,15克噗替尼/化疗0.45(0.350.60)0.760(0.5481053)0.57(O.350.93)1.285(O.7162.306)PROFILE1029160.402(O.2860.565)0.897(O.5561.445)0
13、497(O.26.946)ASCEND-4加塞瑞替尼/化疗0.55(O.420.73)0.73(O.50LO8)0.70(O.441.12)一72.7(49.889.3)/27.3(10.750.2)ALEX：18,19阿来替尼/克噗替尼0.43(O.320.58)0.67(O.460.98)0.37(O.230.58)0.58(O.31.O0)阿来替尼：81(5895)；克噗替尼：50(2872)J-ALEX20,21,221a0.37(O.260.52)1.03(O.671.58)0.08(O.00.61)1.56(O.643.80)既往未接受化疗组0.31(0.170.57)1.OO(
14、O.57L74)研究治疗总体人群基线有脑转移人群基线有可测量颅内病灶人群颅内ORR(95%C7)(%)PFS的身？(95%C7)OS的身？(95%C7)PFS的麻(95%C7)OS的(95%C7)ALESIA23,2410.33(0.230.49)0.60(O.370.99)0.17(O.090.33)0.40(0.10.85)94(7100)29(471)eXalt325,261a恩沙替尼/克口坐替尼0.50(0.360.71)0.90(O.55L49)0.55(O.30L01)63.6/21.1既往未接受化疗组0.43(0.270.68)ALTA-IL27a布格替尼/克噗替尼0.48(0.
15、350.66)0.81(0.53122)0.25(0.10.46)0.43(O.2.89)78(5294)/26(1048)既往未接受化疗组0.50(0.350.73)CROWN281洛拉替尼/克噗替尼0.27(0.180.39)一0.21(0.100.44)一83(5996)/23(554)INSPIRE29a伊鲁阿克/克噗替尼0.344(0.2260.523)b一0.242(O.1190.493)一90.9(58.799.8)/60.0(32.383.7)NCTO4O0931730a依奉阿克/克0.47(0.30.64)0.84(0.48147)0.36(O.2.63)78.95/23.8
16、1阿来替尼对比培美曲塞或多西他赛的ALUR研究侬招肛以及布格替尼对比阿来替尼的ALTA-3研究皿。结果显示，ASCEND-5研究塞瑞替尼组的中位PFS为5.4个月（95%CI:4.6.9个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为L6个月（95%CI:L42.8个月），两组对比的HR为。49（95%CI:O.360.67,P0.001）。ALUR研究阿来替尼组的中位PFS为10.9个月（95%CI:8.15.5个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为L4个月（95%CLL2L6个月），两组对比的HR为。20（95%CI:0.120.33,P65.4%和60.0%（4）。研究治疗总体人群基线有脑
17、转移的人群研究或注册号治疗试验分期前线ALK-TKI治疗总体人群基线有可测量颅内病灶患者颅内ORR（%）ORR(%)DCR(%)PFS（月）II新一代ALK-TKI600mg队列:2种ALK-TKI42.3d80.8d600mg队列：2种ALK-TKI25.0d75.0d表5ALK融合基因阳性新一代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALKTKI）耐药晚期NSeLC临床研究的有效性结果注：NSCLC为非小细胞肺癌；ORR为客观缓解率；DCR为疾病控制率；PFS为无进展生存；,研究者评估；b独立评审委员会评估；C包括ALK或ROSl融合基因阳性的患者，未注明独立评审委员会评估或研究者评估；d未注明
18、独立评审委员会评估或研究者评估；包括1种ALK-TKI耐药的患者；-为无数据（三）脑转移患者的治疗1 .脑转移患者的一线治疗推荐意见6：对于基线有脑转移的患者，优先推荐新一代ALKTKl治疗，包括：阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序）（推荐）。得益于对分子量、疏水性、氢键等的改造，新一代ALKTKI较克噗替尼有更强的血脑屏障穿透能力和更少的P-糖蛋白相关的药物外排，颅内控制率更佳应，上述ALK-TKI一线治疗In期临床研究的亚组分析结果显示了ALK-TKI对于基线伴有脑转移患者的疗效。在基线伴有脑转移的患者亚组中，ALEX研究阿来替尼组的中位PFS为25.
19、4个月(95%CI:9.2个月无法评估)，克喋替尼组的中位PFS为7.4个月(95%CI:6.69.6个月)，两组对比的HR为0.37(95%CI:0.230.58)四回;J-ALEX研究阿来替尼组对比克喋替尼组的HR为0.08(95%CI:O.00.61)驾;ALESIA研究阿来替尼组的中位PFS为42.3个月(95%CL27.860.7个月)，克喋替尼组的中位PFS为92个月(95%CI:5.512.2个月),两组对比的HR为0.17(95%CI：0.090.33)型；eXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为11.8个月(95%CI:5.5个月无法评估)，克喋替尼组的中位PFS为7.5个月
20、95%CI:5.59.3个月)，两组对比的HR为0.55(95%CI:0.301.01,P=O.05)维；ALTATL研究布格替尼组对比克噗替尼组的HR为0.25(95%CI:0.10.46);CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到(95%CI:18.2个月无法评估)，克喋替尼组的中位PFS为7.2个月(95%CL3.79.2),两组对比的HR为0.21(95%CI:OI(TO.44)绚；INSPlRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为2L95个月(95%CI:18.23个月无法评估)，克噗替尼组的中位PFS为11Ol个月(95%CI:7.4614.72个月),两组对比的HR为0.242(95
21、CLO119O493,P0.001)型;依奉阿克In期临床研究依奉阿克组的中位PFS为15.61个月（95%CI:8.3424.90个月），克喋替尼组的中位PFS为6.47个月（95%CI:4.601012个月），两组对比的HR为0.36（95%CL0.20.63）迦。虽然不是与克噗替尼头对头比较的临床研究，但阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克对基线伴有脑转移患者的PFS数据均好于克哇替尼（表2）o2 .克理替尼耐药后脑转移患者的治疗推荐意见7：对于克嘎替尼耐药后脑转移患者，可选择的新一代TKl包括：塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获得NMPA批准上市时间
22、排序）（推荐）。在基线伴有脑转移的患者亚组中，ASCEND-5研究塞瑞替尼组的中位PFS为4.4个月（95%CL3.56.2个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为L4个月（95%CI:L2L6个月），两组对比的HR为0.50（95%CI:0.33076）三;ALUR研究阿来替尼组的中位PFS为9.7个月（95%CL6.9个月无法评估），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS为L4个月（95%CI:L2L6个月），两组对比的HR为O12（95%CI:005027,P0.001）驾跄因；ALTA-3研究布格替尼组对比阿来替尼组的HR为。92（95%CI:0.571.49,表3）在基线有可测量颅内病灶
23、的患者亚组中，塞瑞替尼的颅内ORR为35%39.1%约,阿来替尼的颅内ORR为64.0%68%在犯，恩沙替尼的颅内ORR为70%迦，布格替尼的颅内ORR为67%73%选到，洛拉替尼的颅内ORR为42%93.3%驾驾到,伊鲁阿克的颅内ORR为50.0%64%e-尚未获得NMPA批准上市的康太替尼和TGRX-326的颅内ORR分别为33.3%和60.0%画（表4）。五、不良反应管理推荐意见8：推荐对所有接受ALK-TKI治疗的患者进行ALK-TKI不良反应宣教，以期尽早识别和积极处理。多数ALKTKI的不良反应是可控的，暂停ALK-TKI和多学科综合治疗后不良反应级别可降低，根据患者不良反应的恢复
24、情况参考药物说明书剂量调整建议进行处置（推荐）。ALK-TKI治疗时间长，因此不良反应管理十分重要。常见不良反应包括：胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻）、药物性肝损伤、高脂血症（高胆固醇血症和高甘油三酯血症）、肾毒性、水肿、周围神经病变等。心脏不良反应（QT间期延长和心动过缓等）和间质性肺病是较为少见的不良反应，但可能造成严重后果。一项针对ALKTKI安全性的荟萃分析结果显示，塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼23级不良事件发生率约为70%,克嘎替尼、阿来替尼和恩沙替尼23级不良事件发生率约为40%涯o1 .恶心、呕吐：恶心和呕吐的发生率在克喋替尼中分别约为48%和43%；在塞瑞替尼中分别约为68%
25、和61%；在阿来替尼中分别约为9%和49%；在恩沙替尼中分别约为28%和16%；在布格替尼中分别约为33%和20%；在洛拉替尼中分别约为15%和13%oALK-TKI的大多数恶心、呕吐为1或2级回。推荐患者少食多餐，选择易消化的食品，避免进食甜、油腻食物。对于1或2级恶心和1或2级呕吐，推荐维持原ALK-TKI给药剂量。对于更高级别的恶心、呕吐，推荐暂停ALK-TKI给药并给予5-羟色胺3受体拮抗剂治疗。当不良反应恢复至W1级后,恢复到原ALK-TKI剂量或降低ALK-TKI剂量给药胆固。2 .腹泻：腹泻的发生率在克嗖替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼分别约为57%、80%、10%、
26、44%和22%皿。恩沙替尼腹泻的发生率10%腹泻的治疗可使用洛哌丁胺、益生菌制剂、蒙脱石散，必要时加用可待因、抗菌药物和（或）生长抑素。1或2级腹泻可维持ALbTKI原给药剂量。对于更高级别的腹泻，推荐暂停ALK-TKI给药。待恢复至Wl级后，降低ALK-TKI给药剂量处因包。3 .药物性肝损伤：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高的发生率在克哇替尼中分别约为37%和29%；在塞瑞替尼中分别约为60%和47%；在阿来替尼中分别约为27%和14%；在恩沙替尼中分别约为50%和38%；在布格替尼中均约为19%；在洛拉替尼中分别约为18%和14%皿o推荐治疗前、治疗开始后每个月进行一
27、次肝功能检测。重度肝损伤的治疗可使用N-乙酰半胱氨酸；轻中度肝损伤的治疗可使用甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸、腺甘蛋氨酸等。若出现23级ALT或AST升高伴总胆红素W2倍正常值上限（ULN）,推荐暂停ALbTKI给药。ALT、AST恢复至WI级和总胆红素W2XULN后，降低ALK-TKI给药剂量。若出现22级ALT或AST升高伴总胆红素2XULN,推荐永久停用ALK-TK。此外，对于乙肝表面抗原（HBSAg）或乙肝核心抗体（HBCAb）阳性患者，建议在治疗前、治疗开始后每3个月及肝功能异常时检测乙肝病毒DNA水平，DNA水平高于正常者，同时进行抗病毒治疗四典因。4 .
28、高脂血症：高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发生率在洛拉替尼中分别约为71%和64%；在克哇替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼中报道的数据较少包。推荐ALK-TKI治疗前、治疗开始后1个月、2个月，之后每3个月进行一次血脂检测。推荐患者坚持健康饮食，在条件允许的情况下适当运动。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的治疗可使用他汀类药物，为避免药物相互作用，首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀，可联合使用依折麦布或非诺贝特加强治疗。对于4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，推荐暂停ALK-TKI给药。胆固醇或甘油三酯恢复至W2级后，恢复ALK-TKI原剂量给药。若再次出现4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，暂停AL
29、KTKI给药，待胆固醇或甘油三酯恢复至W2级后，降低ALK-TKI给药剂量达回o5 .肾毒性:血肌酊升高发生率在克嘎替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼中分别约为13%、21%、19%、2%和6%；在阿来替尼中报道的数据较少皿。对于轻/中度肾功能损害者，无需调整ALK-TKI剂量。对于重度肾功能损害者，目前缺乏相关研究，建议暂停ALK-TKI治疗，尚无足够证据支持药物性肾损伤的护肾药物选择。若有肾替代治疗指征，可采用肾替代治疗。待肾功能恢复后再降低ALK-TKI剂量重新开始治疗c-o6 .水肿：水肿发生率在克嘎替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼和洛拉替尼中分别约为29%、12%、27%
30、4%和55%；在塞瑞替尼中报道较少因。轻度水肿患者可暂不停药，同时使用压力袜、抬高腿部和改变生活方式（增加运动和限制盐的摄入）改善症状。与利尿剂（吠塞米）相结合可有效控制水肿。螺内酯可用于治疗吠塞米单药难治的水肿。若水肿持续存在或加重，需停用ALbTKI药物同时对症治疗，直至不良反应恢复至W2级或恢复至基线后降低ALK-TKI剂量继续用药侬7 .周围神经病变：周围神经病变发生率在克哇替尼和洛拉替尼中分别约为15%和34%；在阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼中报道较少留。维生素Bl和维生素B6以及治疗周围神经病变疼痛相关的药物（如加巴喷丁或普瑞巴林）可用于缓解外周神经症状。若发生N3级周
31、围神经病变，则应暂停ALK-TKI治疗，待恢复至W2级或基线水平，可尝试降低ALK-TKI剂量重新开始治疗o8 .QT间期延长和心动过缓：QT间期延长和心动过缓发生率在克哇替尼中分别约为13%和12%。在阿来替尼中分别约为3%和30%。塞瑞替尼中QT间期延长发生率约为ll%o布格替尼中心动过缓发生率约为5%。QT间期延长和心动过缓在恩沙替尼和洛拉替尼中报道较少国2o若出现头晕、胸闷、心悸等症状，应尽快完成心肌酶、前脑利钠肽、心电图、超声心动图等检测。对于合并使用可能造成QT间期延长药物的患者，必要时应进行心电监护。对于QTe间期2501ms的患者，推荐暂停ALK-TKI给药。当QTc间期恢复至
32、基线水平或QTc间期481ms后，降低ALK-TKI给药剂量。如出现尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，则永久停用ALK-TKIo若出现2或3级心动过缓，推荐暂停ALK-TKI给药，心动过缓恢复至Wl级后，若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后恢复ALK-TKI原剂量给药；如若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则降低ALK-TKI给药剂量；若出现4级心动过缓,推荐暂停ALK-TKI给药，心动过缓恢复至Wl级后，若存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后降低ALKTKI给药剂量；如若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则永久停用AL
33、K-TKIe-o9 .间质性肺病：间质性肺病的发生率在ALKTKI中报道的数据较少E-。如新发呼吸系统症状或原有症状加重且与ALK-TKI之间存在时间关联时，应尽快进行胸部CT检查，首选高分辨率CT。间质性肺病需要与肿瘤进展、感染性肺炎、放射性肺炎等相鉴别。对于任何级别的间质性肺病，均应立即停止ALKTKI给药。1级间质性肺病仅需密切监测;2和3级间质性肺病可分别使用泼尼松龙0.5lmg(kgd)和2mg(kgd)或等效药物；4级间质性肺病则建议泼尼松龙500lOOOmg/d冲击治疗3d,后续使用2mg(kg-d)或等效药物，持续24周，症状体征恢复后缓慢减量。同时建议增加CT检查频率，以评估
34、间质性肺病的恢复情况。1或2级间质性肺病恢复后，可降低剂量重新使用ALK-TKL3或4级间质性肺病即使恢复后，也应永久停用ALK-TKI侬加o六、随诊推荐意见9：推荐ALK-TKI开始治疗后每个月随诊1次，随诊内容包括病史、体格检查、实验室检验（血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂等），每23个月进行胸、腹部CT或MRl检查，必要时进行其他部位的影像学检查，包括脑MRI、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等。按需进行心电图及其他实验室检查（推荐）。ALK融合是重要的肺癌驱动基因之一，ALK融合基因阳性肺癌患者接受ALK-TKI靶向治疗后PFS通常较长，大部分患者均需要长期使用ALK-T
35、KLALK-TKI种类繁多，研究进展迅速。临床实践过程中患者个体差异大，本专家建议引用的文献中对于ALKTKI一线治疗和克哇替尼耐药后治疗的前瞻性研究较多，而对于新一代ALKTKI耐药后治疗的研究较少。亟需加强对新一代ALK-TKI耐药后治疗药物的研发,以期为此类患者提供新的治疗选择。本专家建议在编写过程中最大程度地纳入了最新研究进展，但由于医学在不断发展，新的治疗药物不断涌现，本专家建议不可避免地存在不足之处，因此，在针对ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的诊疗过程中，仍需根据患者的实际情况进行个体化诊疗。本专家建议基于文献和专家的临床经验制订，不具有任何法律效应，仅供相关专业临床医生参考，其内容也会随着研究的深入和证据的积累而不断更新,实施时应结合临床具体情况综合考虑。
