支气管哮喘和COPD的异同点.ppt

.,从COPD与哮喘的差异：谈噻托溴铵治疗COPD的作用,.,主要内容,COPD和哮喘的不同 COPD的治疗 噻托溴铵在COPD治疗中多重作用,.,2011GOLD中COPD新定义,COPD 是一种可预防和可治疗的常见疾病 特征为持续存在的气流受限 气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加 急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度,.,一、诱发炎症的危险因素不同炎症的累积部位不同,过敏,哮喘,吸烟 感染 过敏 环境污染,COPD,大气道小气道,小气道,气道慢性炎症 （气道、肺实质、肺血管）,.,二、炎症表达不同,哮喘,COPD,CD8 1型淋巴细胞 CD4CD8 巨噬细胞 中性粒细胞 嗜酸粒细胞（急性加重） IL-8，IL-1，TNF 干扰素 白三烯B4,IL：白介素；MCP-1：单核细胞趋化蛋白1；PANTRS：嗜酸性趋化因子,CD4 TH2淋巴细胞 CD4CD8 肥大细胞 中性粒细胞（重度哮喘） 嗜酸粒细胞 IL-4，IL-5，IL-13 RANTES，嗜酸细胞活化趋化因子，MCP-1,.,三、累计范围不同：全身炎症效应,咳嗽、咳痰、气促 营养异常 、体重下降 骨骼肌功能障碍 心血管疾病 骨质疏松 贫血 精神神经症状,Systemic inflammation,COPD,.,四、预后转归不同,哮喘与COPD治疗后肺功能变化,.,五、发病机制不同,哮喘发病机制,炎症 氧化-抗氧化失衡 蛋白酶-抗蛋白酶失衡 胆碱能神经,COPD发病机制,气道炎症 变态反应 气道高反应性 神经机制,.,哮喘的发病机制,支气管高反应性 平滑肌增生/ 体积增大 炎症介质释放增多,炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应 气道分泌物增加 上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺） 基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血管新生,平滑肌 功能障碍,气道 炎症,气道重塑,.,COPD发病双路径机制,除传统的炎症机制外，COPD发病还存在重要的胆碱能神经通路。,.,COPD发病之传统的炎症途径,蛋白酶,蛋白酶抑制剂,？,CD8+ 淋巴细胞,吸烟 O2 / H2O2 / HO,肺泡巨噬细胞 嗜中性粒细胞化学趋动因子 白介素 （IL-8） 介质（LTB4）,嗜中性粒细胞,嗜中性细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶,-抗胰蛋白酶 基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs) ； 白细胞蛋白酶抑制因子( SLP1),肺泡壁破坏 （肺气肿）,粘液分泌亢进 （慢性支气管炎）,.,引自: Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004,气道上皮,Barnes PJ. Mechanism in COPD .Chest 2000:117;10s-14s,COPD发病之迷走神经机制,.,胆碱能神经在COPD病理生理中作用,胆碱能神经通过释放乙酰胆碱（Ach）参与调控： 中央和外周气道平滑肌的收缩 支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物 运动时肺动态充气过度,.,气道平滑肌迷走神经张力增高可能是COPD发病机制中唯一可逆因素,正常气道有一定的胆碱能张力， 使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应 在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。 相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果 在COPD， 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素,Barnes PJ (1999),.,COPD发病机制小结,COPD发病是双路径：除传统的“炎症通路”外，还有一个非常重要的“迷走神经通路” 胆碱能神经参与调控气道平滑肌的收缩，炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物，运动时肺动态充气过度。 气道平滑肌迷走神经张力增高可能是COPD发病机制中唯一可逆因素,.,COPD与哮喘虽都为气道炎症，但在诱发炎症的危险因素、炎症的累积部位、炎症表达、炎症累积范围，发病机制和预后转归都有所不同。 通过发病机制来看，COPD治疗应对抗“抗炎通路”和“迷走神经通路”治疗为主。,.,主要内容,COPD和哮喘的不同 COPD的治疗 噻托溴铵在COPD治疗中多重作用,.,COPD中炎症控制固然重要，但COPD与哮喘炎症性质不同，最有效的抗炎药物糖皮质激素在COPD患者中的获益不如在哮喘中明显！,姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版,.,糖皮质激素对COPD病人效果不显著原因,糖皮质激素通常对中性粒细胞无效，且通过延长细胞凋亡延长了中性粒细胞的生存期，也不能抑制COPD诱导痰中IL-8、TNF-、水平的升高。所以COPD炎症是糖皮质激素抵抗的。 大量糖皮质激素对重症患者发生急性加重的频率有一定的降低作用，这显示在恶化过程中，可能有嗜酸粒细胞导致的炎症。,姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版,.,糖皮质激素是否能够抑制COPD患者的肺部炎症和全身炎症存在争议,治疗稳定期COPD患者，吸入糖皮质激素（ICS）局限应用于有一定指征的患者，对FEV1%60%的患者，规律使用ICS治疗可以改善症状、肺功能和生活质量，降低急性加重的频率，但在某些患者中突然停用ICS可能导致急性加重。 规律使用ICS治疗,不会改变FEV1长期下降的趋势，也不能降低COPD患者的死亡率。,2011GOLD,.,中央和外周气道平滑肌 的收缩 支气管内炎症细胞的聚集、 粘液的分泌和血浆渗出物 运动时肺动态充气过度,不可逆因素 气道纤维化性狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭,COPD治疗主要针对可逆因素,姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版,可逆因素,.,扩张气道 缓解气体陷闭 改善预后是COPD治疗的核心,呼出气流受限 气体陷闭,呼吸困难,活动减退,健康相关生活质量变差,生理机能失调,COPD,致残,疾病进展,死亡,运动能力降低,急性加重,HRQoL,呼吸困难好转,活动增加,健康相关生活质量变差,纠正生理机能失调,COPD,运动能力改善,减少急性加重,HRQoL,扩张气道 缓解气体陷闭,COPD治疗的核心,.,主要内容,COPD和哮喘的不同 COPD的治疗 噻托溴铵在COPD治疗中多重作用,.,噻托溴铵是最新一代抗胆碱药,抗胆碱药是在M受体部位与Ach竞争，使Ach不能与M受体结合，不能引起气道平滑肌收缩与粘液分泌增加，抗胆碱药是M受体阻断药,.,三种M受体亚型的分布位置及作用,M1 Ach R促进神经传递,M3 Ach R位于平滑肌促进其收缩,M2 Ach R位于平滑肌对抗平滑肌松弛,M2 Ach R抑制Ach过多释放,Belmonte Proc AmThorac Soc 2005;2:298,.,噻托溴铵对M受体亚型的高选择性,异丙托溴铵 0.11 0.035 0.26 噻托溴铵 14.60 3.600 34.70,中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体,解离半衰期 (小时) M1 M2 M3,Disse B et al. Life Sci (1999),.,COPD患者中噻托溴铵的支扩作用较LABA强,因为： 1、COPD的支气管收缩主要由胆碱能神经张力增加所致 2、COPD患者多半是中老年人，气道2受体减少。 3、噻托溴铵的支扩作用不受2受体变异的影响,.,噻托溴铵的疗效不仅仅是支扩作用,抗炎作用 抗纤维细胞增生作用,保护气道重塑 对金属蛋白酶有抑制作用 抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖 可降低痰、血与尿液中的锁链素,.,噻托溴铵的抗炎作用,非神经元性胆碱系统,乙酰胆碱,巨噬细胞,M2,多核中性粒细胞,M3,M3,T淋巴细胞,M1,M3,气道上皮细胞,M3,肺纤维细胞,M3,LT B4,抑制中性粒细胞趋化、募集,抑制其凋亡，延长生存期,抑制其异常增殖 抑制其凋亡 促进NO合成,抑制炎症介质释放导致的（GM-CSF,LTB4,PGE2)异常增殖,抑制其异常增殖、纤维化,Pharmacol Ther 2007;115:208,.,噻托溴铵具有抗纤维细胞增生作用,乙酰胆碱能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生，促进气道重塑，刺激胆碱能神经或激动M胆碱受体，也能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生，并能促进胶元合成增加。 应用噻托嗅铵能阻断上述反应，对气道重塑起到保护作用。,.,噻托溴铵对金属蛋白酶(MMPs)的抑制作用,人肺或纤维细胞培养，以TNF 诱导细胞MMP活性增强，加入噻托溴铵在15pg/ml浓度即能抑制MMP活性，同时培养液中转录因子蛋白的水平也下降。 提示：噻托溴铵通过抑制MMP可保持细胞基质稳定。,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:781,.,噻托溴铵治疗COPD的结论,对肺功能的潜在长期疗效研究，5593例中重度COPD患者为期4年临床研究证实： 1、显著推迟患者首次急性加重的发生时间 2、减少每年急性加重的次数 3、降低急性加重的住院风险和治疗期间死亡的风险 4、持续显著提高患者的健康相关生活质量 5、降低呼吸道和心脏合并症发生率，具有良好安全性。,.,小结,对于COPD患者，噻托溴铵的支扩作用强于LABA。 噻托溴铵按不仅仅有支扩作用，还有抗炎、抗纤维细胞增生、抗气道重塑等作用。 抗胆碱能药物是治疗COPD的一线选择 噻托溴铵是高度特异性的长效M3受体阻滞剂，只需一天一次，就可以24小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅。,.,总结：在COPD治疗中噻托溴铵的重要作用,COPD与哮喘诱发炎症的主要危险因素不同炎症累及部位、范围不同；炎症表达不同、发病机制不同；预后转归不同 抗胆碱能药物全面干预COPD治疗的可逆部分，可明显改善肺功能与症状，是治疗COPD的一线选择 噻托溴铵（天晴速乐）是高度特异性的长效M3受体阻滞剂，只需一天一次就可以24小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅，性价比最高、国家医保用药,.,谢谢！,