液体制剂2-2.ppt
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1、药剂学,第二章 液体制剂,第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 不同给药途径用液体制剂 第九节 液体制剂的包装与贮存,混悬剂-难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。,一、概 述,第六节 混悬剂,A suspension is a heterogeneous fluid containing solid particles that are sufficiently large (usually larger than 0.5 micrometer) for sedimentation.,粒度:0.510 m 分散介质:水、植物油 热力学、动力学不稳定 非均匀分散体
2、系 液体混悬剂和干混悬剂,按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂,临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂,1.混悬剂特征,难溶性药物需制成液体制剂供临床应用 药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时 两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时 使药物产生缓释作用,2.适于制成混悬剂的药物应具备的条件,注意,毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用,化学性质稳定 微粒大小适宜 混悬物沉降速度慢,不结块,易再分散 粘度适当 外用混悬剂容易涂布,3. 质量要求,1混悬粒子的沉降速度,Stokes定律: V = 2 r2( 1- 2)g / 9,沉降速度,微粒密度,介质密度,微粒半径,
3、分散介质的黏度,重力加速度,二、混悬剂的物理稳定性,增加混悬剂动力稳定性的主要方法 尽量减小微粒半径; 增加分散介质的黏度,减小固体微粒与分散介质间的密度差。,粉碎、研磨等,加入高分子助悬剂,混悬剂中微粒沉降有两种情况: 一、自由沉降,没有明显的沉降面。 二、絮凝沉降,有明显的沉降面。,混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电,具有双电层结构与电位(主) 双电层中离子因水化形成的水化膜,阻止了微粒间的相互聚结(疏水性药物弱) 向混悬剂中加入少量的电解质,可改变双电层的构造和厚度,使混悬剂的聚结并产生絮凝,2混悬微粒的荷电与水化,(flocculation and deflocculation) 混悬剂
4、中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积,微粒具有很高的表面自由能,这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势.,3絮凝与反絮凝,絮凝-在混悬剂中加入适量电解质,使电位降低到一定程度后,混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程.,向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态的过程,称反絮凝.,混悬微粒絮凝特点: 沉降速度快 沉降体积大 振摇后能迅速恢复均匀混悬状态,2025 mV,常用絮凝剂 枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物,絮凝剂与反絮凝剂均为不同价数的电解质,絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质,continue,混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线,continue,4结晶增大与转型,小
5、微粒,大微粒,放 置 过 程 中,微粒沉降速度,抑制剂阻止晶体变化.,Ostwald Freundlich equation,5分散相的浓度和温度,同一分散介质中,浓度,稳定性。,温度可影响药物的溶解度、溶解速度、 沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状 结构等。,三、混悬剂的稳定剂,助悬剂 润湿剂 絮凝剂和反絮凝剂,(一)助悬剂(suspending agents),助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。 1. 低分子助悬剂 2. 高分子助悬剂,增加分散介质黏度 增加微粒亲水性, 形成保护膜,阻碍合 并、絮凝,并防止结 晶转型 触变胶具有触变性,低分子助悬剂
6、如甘油、糖浆剂等 高分子助悬剂 阿拉伯胶、西黄蓍胶, 聚维酮、羧甲基纤维素 钠,触变胶,硅皂土等,作用,品种,(二)润湿剂(wetting agents),润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性,以产生较好的分散效果的附加剂。,润湿剂,界面张力,疏水 性药物的亲水性,促 使疏水微粒被水湿润,常用HLB值在79之间的 表面活性剂,如聚山梨酯 类Tween、泊洛沙姆、 聚氧乙烯蓖麻油类等,作用,品种,(三)絮凝剂和反絮凝剂,絮凝剂(flocculating agents)向混悬剂中加入适量的无机电解质,使混悬剂微粒的电位降低至一定程度(控制在2025mV)使混悬剂产生絮凝,加入的电解质
7、称为絮凝剂 反絮凝剂( deflocculating agents)加入电解质使-电位增加,防止发生絮凝,起这种作用的电解质称为反絮凝剂。,絮凝剂与反絮凝剂,絮凝剂使混悬剂处于 絮凝状态,以增加混 悬剂的稳定性; 反絮凝剂可增加混悬 剂流动性,使之易于 倾倒,方便使用,常用枸橼酸盐、酒石酸 盐、磷酸盐及一些氯化 物等,作用,品种,四、混悬剂的制备,关键:使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀,以减小微粒的沉降速度。,方法: 分 散 法 凝 聚 法,1. 分散法,将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒,分散于分散介质中制成混悬剂的方法,称为分散法。,1.工艺流程,2. 操作要点: 亲水性药物:加液研
8、磨 疏水性药物:先将药物与润湿剂共研,再加液研磨 制备器械:乳钵、乳匀机、胶体磨,例 复方硫黄洗剂的制备 处方 沉降硫黄 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 纯化水 加至 1000ml,分析1)硫黄为强疏水性药物,加甘油作润湿剂,使硫磺能在水中均匀分散;2)羧甲基纤维素钠作助悬剂,增加混悬液的动力学稳定性;3)樟脑醑为10樟脑乙醇液,加入时应急剧搅拌,以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,沉降硫,甘油,200ml 羧甲基 纤维素钠胶浆,200ml 硫酸锌溶液,樟脑醑,【制法】,制法 取沉降硫置乳钵中,加甘油研磨成细腻糊状;硫酸锌溶于200ml水中;另
9、将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆,在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀,移入量器中,搅拌下加入硫酸锌溶液,搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加纯化水至全量,搅匀,即得。,2. 凝聚法,通过物理或化学过程,使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒,再制成混悬剂。,1物理凝聚法 将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法,主要指微粒结晶法。选择适当的溶剂,将药物制成热饱和溶液,在急速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中,使药物快速结晶,可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物,将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂。,2化学凝聚法 用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒
10、,再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。,五、混悬剂质量评价,1微粒大小的测定 显微镜法、库 尔特计数法、浊度法、光散射法等 2沉降体积比的测定评价混悬剂的 稳定性及稳定剂的效果 3絮凝度的测定 评价絮凝剂的效 果、预测混悬 剂的稳定性 4重新分散试验 考察混悬剂再分 散性能 5电位测定 6. 流变学测定以粘度计测流动曲线,沉降体积比测定,沉降体积比(sedimentation ratio)是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法:除另有规定外,用具塞量筒量盛供试品50ml,密塞,用力振摇1分钟,记下混悬物的开始高度H0,静置3小时,记下混悬物的最终高度H,沉降体积比F表示为:,沉降体
11、积比F测定,F值大混悬剂稳定,口服混悬剂(包括干混悬剂) 沉降体积比应不低于0.90。,絮凝度测定,值大絮凝效果好 混悬剂稳定,絮凝度(flocculation value)是评价混悬剂絮凝程度的重要参数。其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与非絮凝混悬剂沉降容积比(F)的比值,絮凝度测定,第七节 乳 剂 (Emulsions),乳剂-指两种互不相溶的液体混合,其中一种液体以液滴状态(分散相)分散在另一种液体中(连续相)形成的非均匀分散的液体制剂。,分散,一种液体,另一种液体,乳剂,非均相,An emulsion is a mixture of two or more immiscible (
12、unblendable) liquids, and one liquid (the dispersed phase) is dispersed in the other (the continuous phase).,根据内、外相不同 水包油型(O/W) 油包水型(W/O) 复合型乳剂(W/O/W,O/W/O),分 类,An intravenous anesthetic agent .,乳剂类型鉴别,O/W型与W/O乳剂的鉴别,根据乳滴大小,乳剂可分为 普通乳( emulsions)1-100 m 亚微乳(submicron emulsions)0.1-1 m 纳米乳(微乳,microemul
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