全身用药的毒性研究.ppt
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1、第十七章 全身用药的毒性研究,第一节 新药急性毒性试验,急性毒性试验 毒性反应类型 定性 出现和消失时间 可能的靶器官和死亡原因 致死量 定量 最大给药量 半数致死量,一、目的和意义,1、了解新药急性毒性的强弱 LD50 ED50 治疗指数( LD50/ED50) 相对毒性 安全系数( LD5/ ED95),2、为长期毒性试验和特殊毒性试验剂量设置提供依据 致突变作用评价为核试验的最高剂量 为1/2半数致死量。 生殖毒性试验中,雌性动物最高量为 急毒中的最大耐受量。 长期毒性试验中为急性毒性的最大耐 受量。,3、获取新药毒性反应信息 毒性反应症状、靶器官、致死原因等 一般情况 毒性大小 有明显
2、种属差异 特殊情况 无明显种属差异 对一期临床的指导意义 4、为新药药学研究提供参考,二、试验方法,(一)半数致死量(LD50)的测定 试验方法 1、实验动物选择 啮齿类动物 动物 非啮齿类动物 动物性别、年龄、数量。,2、动物随机分组 按性别、体重采用分层随机法 3、剂量设计 预试验得出0-100%的死亡剂量范围 内,设计5-6个剂量组。各剂量组间距 为1:0.65-0.85,高剂量70%死亡率以 上,低剂量死亡率30%以下。,4、给药 两种给药途径 5、观察 观察时间及观察内容 6、结果处理与评价 对数据进行科学全面分析,概括出 药物急性毒性总体情况。,(二)最大给药量试验 在受试药物合理
3、的最大容积和最大 浓度条件下,单次给予试验动物不产生 死亡最大给药量试验。 (三)最大耐受量试验 单次给药引起动物出现明显中毒反 应而未发生死亡的剂量。 一般使用20只动物,连续观察7-14 天。,(四)固定剂量试验 试验不以死亡为观察终点,而以明显 的毒性体征为评价指标。 据资料,用5、50、500和2000mg/kg 4个国定剂量中的一个做初试剂量,单次 给药。给药前禁食6-12小时,给药后禁食 3-4小时。,(五)近似致死剂量试验 主要用于非啮齿动物的誓言。常用 Beagel犬或猴。 1、估计可能的致死范围。 2、按50%递增法,设计10-20个剂量的 序列表。 3、在剂量的序列表中找出
4、可能致死剂 量范围。,(六)其他方法,1、上下法(阶梯法、序贯法) 2、累积剂量设计法(金字塔法),三、急性毒性试验中常用LD50计算方法,1、Bliss法 2、寇氏法 3、改良寇氏法 4、何尔恩法,第二节 新药长期毒性试验,长期毒性试验 对动物反复多次连续给药的毒性试验。 长期毒性试验的目的 1、反复多次给药的情况下,实验动物 出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器 官、损害程度及其可逆性。 2、获得反复给药情况下,实验动物能 耐收的剂量范围及完全无毒性反应的安全 范围。,一、一般原则,1、动物的选择及分组 啮齿类 非啮齿类 溶剂对照组 高剂量组 给药试验组 中剂量组 低剂量组,2、实验室条件
5、 应尽量符合GLP标准。 3、剂量设计 低剂量组-无毒剂量(临床用量2-3倍) 中剂量组-高、低剂量几何平均数 高剂量组-毒性剂量 4、给药途径 拟推荐的临床用药途径,5、给药容量 应根据体重增长情况调整给药量,按等量不同浓度法配制药物。 6、试验周期 临床试验用药 动物试验用药 5天 2周 2周 4周 2-4周 3个月 1-3个月 6个月 3个月 啮齿类6个月、非啮齿类9个月 一般给药时间为临床给药试验周期的3-4倍时间,二、检测项目,(一)一般观察 外观体征和行为活动,流涎等腺体分泌、粪便性状与颜色、毛色、行为、给药局部反应、食量及体重变化。对死亡动物应进行系统病理学检查。,(二)血液学指
6、标,红细胞、网织红细胞计数 血红蛋白 血液学指标 白细胞总数级分类 血小板 凝血时间,(三)血液生化指标,天门冬氨酸氨基转换酶(AST) 丙氨酸氨酸氨基转换酶(ALT) 碱性磷酸酶(ALP) 血液生化指标 尿酸氮(BUN) 、总蛋白(TP) 白蛋白(Alb) 、血糖(ALU) 总胆红素(T-BIL)、肌酐(Crea) 总胆固醇(T-CHO),(四)特殊检查,可能引起眼、耳毒性的药物,应增加 眼、耳毒性的检查。 有些药物尚需研究对酸碱平衡、水盐 代谢的影响。,(五)系统尸体解剖,1、脏器系数 心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲 状腺、睾丸、子宫、脑等 2、组织学检查 内容为:脑、脊髓、视神经、眼、
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