糖尿病 1.ppt
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1、糖尿病 diabetes mellitus,概述,一、定义:是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征,由于胰岛素分泌或作用的缺陷,或者两者同时存在而引起糖,蛋白质,脂肪,水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志。久病可引起多系统损害。病重或应激可发生急性代谢紊乱(可引起急,慢性并发症),长期慢性高血糖可致各种器官尤其眼、肾、神经及心血管损害,引起功能不全或衰竭 糖尿病病因尚未完全阐明,但公认是复合病因的综合征,遗传,自身免疫及环境因素共同参与了发病过程 胰岛B细胞,胰岛素血液循环,组织靶细胞等环节发生变异都可发生糖尿病,二、糖尿病流行病学概况,糖尿病是常见病、多发病,随
2、生活水平提高,生活方式改变,人口老化,诊断技术的进步,患病人数增多。 患病率: DM IGT 1980年 0.61% 1994年 2.51 3.2% 1996年 3.21% 4.76% 估计今后将以每年0.1%左右速度增长,WHO1997年报告全世界1.5亿DM,到2025年达3亿。我国目前3千万,居世界第二,为发达国家中继心血管和肿瘤之后的第三大非传染病。,糖尿病分型,1980年以来国际上通用WHO 1985年分类标准执行。 1997年ADA关于修改DM诊断和分类标准的建议:DM新分类(病因学分类) 1999年WHO公布了协商性报告新分型包括临床阶段及病因分型两方面,病因分型 根据目前对糖尿
3、病病因的认识,将糖尿病进行病因归类。将糖尿病分为四大类。 其中1型又分两个亚型、其他特殊类型8个亚型数十种疾病,糖尿病分型 1999年WHO,一、1型糖尿病(T1DM):胰岛细胞破坏,通常导致胰岛素绝对缺乏 1、免疫介导1型糖尿病(急发型、缓发型、LADA) 2、特发性1型糖尿病(特定人种:美国黑人、南亚印度人),免疫介导1型糖尿病 指有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病,1、HLA基因-DQA、DQB、DR位点的某些 等位基因频率增高或减少出现 2、体液中存在针对胰岛B细胞的抗体:胰岛细胞自身抗体(ICAs);胰岛素自身抗体(IAA);谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD65);酪氨酸磷酸酶自身抗
4、体IA-2和IA-2 3、伴随其他自身免疫病,如Graves病、桥本氏甲状腺炎及阿迪森病。,此型患者有B细胞破坏,引起胰岛素绝对缺乏,血浆胰岛素及C肽水平低,呈酮症酸中毒倾向,最终必须依赖胰岛素治疗维持生命 本型因B细胞破坏的程度和速度不同个体差异很大。起病缓急不一,儿童多较急,成人多缓起(成人隐匿型自身免疫糖尿病LADA),特发性1型糖尿病,指在某些人种如美国黑人和南亚印度人所见的特殊类型,明显家族史,始终无自身免疫证据 研究尚不多,其他种族是否存在也不明确,二、2型糖尿病 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足,占糖尿病群体中之大宗(95%),是分类中定义上最不明确的一个类型。 主要病理生理改变为从以
5、胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足,到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗,表明其异质性,可能包含许多不同病因者。今后仍可能有患者陆续从2型范围中分出归入其他类型。 多见于成年尤其是40岁以上起病,多数起病缓慢,半数以上无任何症状,由健康普查发现。由发现时慢性并发症的检出情况看,确诊时已可有5-10年病程 患者多数无需依赖胰岛素而达到代谢控制或赖以生存,很少自发性发生酮症酸中毒但诱因下可发生酮症。 患者可伴全身肥胖及体脂分配异常(腹型肥胖)。 常有家族史,但遗传因素参与的方式及性质复杂,尚需研究。,三、其它特殊类型糖尿病:,1 B细胞功能遗传性缺陷 (1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY) (2)
6、线粒体基因突变糖尿病 2 胰岛素作用遗传性缺陷(基因异常) 3 胰腺外分泌疾病 4 内分泌疾病 5 药物或化学品所致糖尿病 6 感染 7 不常见的免疫介导糖尿病 抗胰岛素受体抗体 8 其他 可能与糖尿病相关的遗传性综合征,(一)胰岛B细胞功能遗传性缺陷:,(1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY) 1、 HNF-4 alpha (MODY1) 2、葡萄糖激酶 (MODY2) 3、HNF -1 alpha (MODY3) 4、胰岛素启动子1 (MODY4) 5、HNF-1 (MODY5) 6、神经源性分化因子1(MODY6),(1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY),WHO1999年新分型
7、建议将MODY归为特殊型糖尿病中的B细胞功能缺陷糖尿病之一,即单基因突变至胰岛B细胞功能遗传缺陷引起的糖尿病。 临床特征: 有3或3代以上,呈常染色体显性遗传 具有2型糖尿病表现,但发病年龄早,至少一个成员起病年龄25岁 无酮症倾向;至少5年内不需用胰岛素治疗;,(2)线粒体基因突变DM,临床特点: 母系遗传; 呈不典型2型DM表现,但发病早,B细胞功能逐渐减退,自身抗体阴性; 常伴神经性耳聋;或伴其他神经、肌肉表现。,(二)、胰岛素作用遗传性缺陷,1、 A型胰岛素抵抗 2、Leprechaunism (妖精貌综合征) 3、Rabson-Mendenhall Syndrome 4、脂肪萎缩性糖
8、尿病 5、其它,胰腺炎、创伤胰腺切除术后、 胰腺肿瘤、腺囊性纤维化、 血色病、 纤维钙化性胰腺病 其他,(三)、胰腺外分泌病变,(四)、内分泌腺病:肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他 (五)、药物或化学物诱导:Vacor(杀鼠剂)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、受体激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、干扰素及其他 (六)、感染:先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他,(七)、免疫介导的罕见类型:僵人综合征、抗胰岛素受体抗体 (八)、其他:伴糖尿病的其他遗传综合征包括Down综合征、Turner综合征、 K1lnefelt
9、er综合征、WOlfram综合征、Friedrich共济失调、Huntington舞蹈病、LaurenceMoonBiedl综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、PaderWilli综合征及其他,四、妊娠糖尿病 指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常,无论是否需用胰岛素或仅用饮食治疗,不论分娩后是否持续,均认为是GDM。不包括妊娠前已知的糖尿病患者(糖尿病合并妊娠) 妊娠糖尿病病者中可能存在其他类型糖尿病,只是在妊娠中显现而已,所以要求妊娠结束6周后重新按常规诊断标准确认其归属。,临床阶段分型(临床分期) 指无论病因类型,在糖尿病自然病程中患者的血糖状态可能经过的阶段: 正常血糖正常糖耐量阶段
10、 高血糖阶段IGT及(或) IFG;糖尿病。 糖尿病发展中可经过不需胰岛素、为代谢控制而需胰岛素、为生存而需胰导素三个过程。患者的血糖控制状态可在阶段间逆转、可进展或停止于某一阶段。,糖尿病的分型与临床分期,临床分期 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素 病因类型 胰岛素 控制血糖 生存 1型糖尿病 自身免疫 特发性 2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少 其他特殊类型* 妊娠糖尿病* WHO糖尿病诊断和分型报告(1999),病因、发病机制和自然史,病因尚未完全阐明,存在异质性,不是唯一病因所致的单一疾病,而是复合病因所致的综合征。
11、与遗传、自身免疫、环境因素有关。 从胰岛细胞合成和分泌胰岛素,经血循环到达靶细胞,与特异受体结合,引发细胞内物质代谢效应,任一环节发生变异均可导致糖尿病,一、1型DM:遗传,环境,免疫,(一) 第期 遗传学易感性 (二) 第期 启动自身免疫反应 (三) 第期 免疫学异常 (四) 第期 进行性胰岛B细胞功能丧失 (五) 第期 临床糖尿病 (六) 第期 胰岛B细胞完全破坏,糖尿病临床表现明显,(一)第1期-遗传学易感性:多基因病 易感性:因DM为一种多基因遗传,但遗传者并非DM本身,而是DM的易感性,在子代是否表达决定于多个易感基因的共同参与及环境因素的影响 1型糖尿病与某些特殊HLA类型有关 类
12、等位基因B15、B8、B18出现频率高,B7出现频率低 类等位基因DR3、DR4阳性相关,DR2阴性相关 DQA52精氨酸 DQB57非门冬氨酸 80一90的1型糖尿病患者中DQA-52为精氨酸Arg(+)和DQB-57为非门冬氨酸Asp(-)有肯定的易感作用 我国学者大多数报道DQA-52Arg(+)和DQB-57Asp(-)对中国人1型糖尿病构成易感性:DQA-52Arg(-)和DQB-57Asp(+)有保护性,编码HLA分子的基因定位于第6号染色体的短臂上,通过全基因组筛查确认了两个重要的易感基因 IDDM1:位于染色体6p21,主要成分为HLA类分子的基因亚组DR3和DR4以及HLA类
13、抗原基因(DQ基因)DQB-57-非门冬氨酸,DQA-52-精氨酸有显著的伴随关系,即带有这种基因的人是发展为1型DM的高危人群。 IDDM2:位于染色体11p15的胰岛素基因区,编码胰岛素酪氨酸羟化酶和胰岛素样生长因子-2(IGF-2)。,(二)第2期-启动自免反应: 病毒感染是最重要的环境因素之一,1. 病毒感染 直接破坏胰岛或损伤胰岛诱发自身免疫反应 ,进一步破坏胰岛引起糖尿病 常见病毒:Coxsackie病毒(B4),腮腺炎病毒,风疹病毒,巨细胞病毒,脑炎心肌炎病毒,Echo病毒(人肠道病变孤病毒) 注意:人类对病毒诱发DM的易感性受遗传控制,1型易感基因对发病是必须的。,2.化学物质
14、 3.饮食因素 牛奶及牛奶的配方制品喂养,以后发生T1DM的危险性增加:新生儿胃肠屏障功能不完善,牛奶中牛白蛋白与胰岛细胞中的一种成分ICA69有同源性,通过分子模拟作用使胰岛细胞失去免疫耐受。 用较高热量的配方奶喂养:幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增加。,(三)第3期-免疫学异常:,1. 胰岛细胞自身抗体(ICAs):80%新发病的1型DM阳性,在发病后6月至3年后逐渐降低或消失 2.胰岛素自身抗体(IAA):40%-50%新发病的1型DM在胰岛素治疗前阳性。 3.谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD65):60%-96%新发病的1型DM阳性,更具敏感性、特异性强、持续时间长。,(
15、四)第4期-进行性胰岛B细胞功能丧失:,(五 )第5期-临床DM: 约剩10%残存B细胞,胰岛细胞主要剩下分泌胰升糖素的A细胞,分泌生长抑素的D细胞和分泌胰多肽的PP细胞,,(六)第6期-B细胞完全破坏,在1型糖尿病发病后数年,多数患者胰岛B细胞完全破坏,胰岛素水平极低,失去对刺激物的反应,糖尿病临床表现明显,二、2型DM,有更强的遗传和环境因素(老龄化、西化生活方式以及肥胖)。其发生、发展可分为个阶段 (一) 遗传易感性 (二) 高胰岛素血症和或胰岛素抵抗 (三) 糖耐量减低(IGT) (四) 临床糖尿病,第一阶段:遗传易感性,不是一个单一疾病而是多基因疾病,具有广泛的遗传异质性,临床表现差
16、别很大,大量的病因学方面的问题仍未明了 1.双生子研究:1个50岁后发生DM,另1个在几年后发病达90%以上,多为2型 2.家族、种族发病情况调查,3.环境因素,(1)肥胖(中央型、腹内型或内脏型):重要的诱发因素之一,使外周靶组织细胞胰岛素受体数目降低,亲和力下降以及受体后缺陷(腰/臀比值高者)。 (2)生活方式:应激,体力活动减少,饮食习惯改变(西化生活方式:高脂肪.低碳水化合物,低纤维饮食)。 (3)人口老龄化: (4)子宫内环境不良: (5)应激、化学毒物: (6)节约基因型学说,从2型糖尿病研究中所得到的结论,2型糖尿病的发生过程中,遗传因素发挥了非常重要得作用 2型糖尿病是一个多因
17、素的疾病,所伴随的遗传成分不仅是多基因的,同时也是异质性的;而其所伴随的非遗传成分的特点是,能量摄入与消耗之间的失平衡,以及吸烟、应激等因素,第二阶段:胰岛素抵抗和B细胞的功能缺陷,1. 胰岛素抵抗(IR):指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。为了维持正常血糖水平,胰岛素代偿性分泌增高-高胰岛素血症。 2. 胰岛素分泌异常:静注葡萄糖早期第1 相(10分钟)分泌相缺失或减弱,第2 相(90分钟)高峰延迟,并维持在较高 浓度而不能恢复到基线水平-餐后低血糖,胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关,男性样肥胖 (苹果样体形) 葡萄糖毒性作用 脂肪毒性作用 饱和脂肪酸的
18、高摄入 缺少体育运动 吸烟,2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素作用缺陷,遗传 影响-细胞数量、发生 功能、免疫原性的基因及其它基因,遗传 肥胖基因, 胰岛素作用的基因及其它基因,环境 母亲及胎儿的因素, 胰腺炎, “毒素”及其它,环境 食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠 母亲及胎儿的因素及其它,第三阶段:IGT和IFG 是发生糖尿病的危险因素及心血管病的危险标志,IFG:暂译为空腹血糖调节受损,指一类非糖尿病性空腹高血糖,表示基础胰岛素分泌下降不能抑制肝糖输出(HGO) IGT:糖耐量减低,与外周组织胰岛素抵抗有关,视为糖尿病的前期。目前广泛认为;大部
19、分2型糖尿病患者均经过IGT阶段每年约有1一5的IGT发展成为2型糖尿病,高者可达12%,IGT患者患高血压、冠心病危险性也较正常葡萄糖耐量者高,第四阶段:临床DM 可无明显症状,或逐渐出现代谢紊乱症状群,或出现糖尿病并发症的表现。血糖肯定升高并达到糖尿病的诊断标准。,2型糖尿病自然病史,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史(年),血糖 (mg/dL),相对功能 (%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,-细胞衰竭,*IFG = impaired fasting glucose,50,100,150,200,250,300,350,空腹
20、血糖,餐后血糖,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 空腹葡萄糖异常* 糖尿病 未控制的高血糖,0,30,45,60,以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内生长迟缓,正常葡萄糖耐量,葡萄糖耐量 低减,未诊断的 2型糖尿病,2型糖尿病,30-50 % 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,2型糖尿病自然病程的模式图,年龄(岁 ),诊断,自然病程,1型糖尿病 高血糖 视网膜病变 失明 2型糖尿病 肾病变 肾
21、功能衰竭 动脉粥样硬化 心肌根死 神经病变 卒中 截肢,环境因素 病毒感染,环境因素 营养卫生 肥胖 体力活动,自身免疫,遗传因素,糖尿病起病,并发症,致残,死亡,糖尿病的病因,伴有糖尿病的遗传综合征 B细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常见免疫介导型糖尿病 妊娠糖尿病 内分泌腺病 胰外分泌病 药物 遗传因素 感染 胰岛素分泌及(或)作用不足 糖尿病,病理生理,表现为胰岛素不足致糖,蛋白质,脂肪代谢紊乱,一、糖代谢紊乱:血糖升高,(一)外周组织糖利用降低使餐后血糖升高: 1肝糖原合成减少: 2肌肉,脂肪组织利用减少: (二)肝糖异生增加及肝糖输出增加使空腹血糖升高:,
22、二、脂肪代谢紊乱,1.血游离脂肪酸和甘油三酯升高 脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移出甘油三酯减少,脂肪合成减少。 脂蛋白脂酶活性低下 2.高脂毒性学说 大量脂肪在肌肉、肝脏和B细胞等组织积聚-有可能是糖尿病及其并发症的愿发性病理生理变化 3.胰岛素极度缺乏,脂肪动员分解产生酮体,三、蛋白质代谢紊乱,合成减弱,分解加速,导致负氮平衡。 表现:小儿生长发育受阻,成人消瘦 乏力,组织修复力降低,抵抗力降 低,易感染结核,疖痈,霉菌,尿 道炎等。,临床表现,一、代谢紊乱症候群 二、急性并发症和伴发病 三、慢性并发症,一、典型DM 症状 (代谢紊乱症状群,三多一少),(一)多尿:高血糖渗透性利尿(20次/天
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