胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2011版)_郭艺芳.ppt
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1、胆固醇吸收抑制剂临床应用 中国专家共识(2011版),河北省人民医院 郭艺芳,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足 胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗 依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用 依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议,冠心病发病因素,多因素所致的慢性进展性疾病 冠心病危险因素包括两大类: 不可控制性:家族史、性别、年龄 可控制性:高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP.
2、Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性,血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,2009年他汀荟萃分析明确 降LDL-C在冠心病防治中的重要作用,Clin Ther. 2009;31:236-244,LDL-C每降低1.0 mmol/L 主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低23%,2010 CTT: Effects on major vasc
3、ular events per 10 mmol/L reduction in LDL cholesterol, by baseline LDL cholesterol concentration on the less intensive or control regimen,In these trials of more vs. less statin, the RR per 10 mmol/L further reduction in LDL-C did not depend on the baseline LDL-C concentration, with significant red
4、uctions of 23% (99% CI 636; p=00005) in participants who had LDL cholesterol of 2025 mmol/L reduced further and of 29% (99% CI 248; p=0007) in those who had LDL cholesterol lower than 20 mmol/L (mean 171 mmol/L) reduced further.,The Lancet. Published Online November 9, 2010 DOI:10.1016/S0140- 6736(1
5、0)61350-5,中国第二次血脂治疗现状调研结果 中国大部分高危/极高危患者未能达标,(采用2004年ATP的危险分层),N=1632,N=756,N=637,N=112,N=127,LDL 70mg/dl,LDL 100mg/dl,LDL 130mg/dl,LDL 160mg/dl,49%,62%,47%,22%,9%,所有患者均采用他汀单药治疗,60%,60%,61%,64%,36%,未达标%,未达标者距离指南目标值18mg/dL的%,LDL-C达标率低的原因,重视程度不足,未积极合理的应用他汀 患者不能耐受他汀治疗 患者不能耐受较大剂量他汀治疗 应用较大剂量他汀后LDL-C仍不能达标,
6、他汀类的“6规则”,Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高 (患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/获益比,主要内容,降胆固醇治疗的价值
7、和现有治疗药物的不足 胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗 依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用 依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议,胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用,数字(mg/天)反映了典型的西式饮食 *和肝外组织 引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven;1994:163170,205228;Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistr
8、y with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777;Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22862298;Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3(suppl E):E2E5;Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002
9、;11:15871604;Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.,他汀类抑制合成,肝外组织,饮食胆固醇,肝脏合成*,排泄,1000 mg/天,300 mg/天700 mg/天,小肠,吸收,胆内胆固醇,1000 mg/天,占2/3,占1/3,依折麦布抑制吸收,肠道吸收的胆固醇有: 饮食摄入的 (1/3), 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3),13,Atheroma,Blood,Li
10、ver,Intestine,LDL 及其他血浆脂蛋白与 肝脏和肠道的胆固醇池之间的相互联系,Cholesterol Pool (Micelles),33% Dietary chol,NPC1L1,Bile Acids,Free Chol,Fecal sterols,Chol,Acetyl CoA,Remnant receptors,Hepatic Apo B100,Intestinal Apo B48,Adapted from Goldstein JL, Brown MS. Science. 2001;292:13101312; Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2
11、001;3(suppl E):E2E5; Dietschy JM, et al. J Lipid Res. 1993;34:16371659; Alrefai WA, Gill RK. Pharm Res. 2007;24(10):18031823; Huff MW, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:18841891; Cohen DE, Armstrong EJ. In: Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd ed. P
12、hiladelphia, PA: Lippincott, Williams 106:31433421.,LDLR,67% Biliary chol,Cholesterol Pool,CMR,CM,VLDL,lDL,LDL,Peripheral Tissues,胆固醇的生物合成与肠道吸收 -代偿平衡,- 54 % * p 0.001,Ezetimibe,Placebo,Cholesterol Intestinal Absorption (%),依折麦布对肠道胆固醇吸收 及胆固醇合成的影响,49.8%,22.7%,+ 89 % * p 0.001,Cholesterol Synthesis (mg
13、/L),931,1763,- 22.3 % * p 0.001,Change in LDL-C (%),+ 1,9%,- 20.4%,* vs placebo,Sudhop et al. Circulation 2002;106:1943-8,男性,18例, LDL-C 130 -180 mg/l,阿托伐他汀降低胆固醇合成 并增加胆固醇吸收,% Change,Atv 20mg,Atv 80mg,-69%,-76%,+48%,+71%,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,胆固醇合成 (7-烯胆甾醇 ),胆固醇吸收 (菜油甾醇 ),Lamon Fava et al J Lipid Re
14、s 2007; 48: 1746-53,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收(NPC1L1) 依折麦布可使肠内胆固醇吸收减少54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存,并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来,在肠上皮细胞内处理,依折麦布:独特作用机制,依折麦布的主要药物代谢 与临床药理特性,快速吸收;肠内与葡萄糖醛酸广泛结合;主要通过粪便排泄(90%) 葡萄糖醛酸代谢物占据总血药浓度的88%
15、肠肝循环,反复将药物带回至作用位点,进入体循环量较少 较长的半衰期(22小时)允许一日一次给药,上午或下午均可 未见有临床意义的年龄、性别或食物影响 无CYP 450 药物相互作用,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足 胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗 依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用 依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议,单药治疗 依折麦布强效安全,本研究共入选892例原发性高胆固醇血症患者,其中男性434例,女性458例,年龄18-85岁。 其基线LDL-C水平为130-250 mg/dL,甘油
16、三酯350 mg/dL。 受试者按照3:1比例随机分组,分别接受依折麦布(10 mg/d)与安慰剂治疗,共观察12周。,LDL Cholesterol,HDL Cholesterol,Triglycerides,+0.4,-16.9*,+5.7,-5.7*,+1.3*,-1.6,Placebo(n=226),Ezetimibe 10mg(n=666),Mean % Change From Baseline,Dujovne CA, et al. Am J Cardiol 2002;90:10921097,依折麦布单药治疗的作用,依折麦布是一种有效的降胆固醇药物 除显著降低LDL-C和总胆固醇外,
17、此药还对HDL-C、甘油三酯以及其他血脂参数发挥有益影响。 依折麦布具有良好的安全性和耐受性,为其广泛临床应用提供了重要保障。,主要内容,降胆固醇治疗的价值和现有治疗药物的不足 胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性 依折麦布单独用于降胆固醇治疗 依折麦布与他汀类药物联合应用 依折麦布与贝特类药物联合应用 依折麦布对心血管替代终点与临床终点事件的影响 临床应用建议,Pearson TA, et al. Mayo Clin Proc, 2005,80:587595.,联合治疗 (依折麦布 + 他汀) (n=2020),他汀 + 安慰剂 (n=1010),0天 6周,2:1 随机化,(N=3030
18、),稳定剂量的他汀,Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Trial 随机,、安慰剂对照、在他汀治疗基础上联用依折麦布治疗高胆固醇血症(根据NCEP ATP III危险分层)的临床研究,EASE STUDY,LDL-C: 总体变化及按照NCEP冠心病危险分层的变化,LS=least squares p0.001 for all between-treatment differences Pearson TA, et al. Mayo Clin Proc, 2005,80:587595.,从基线的LDL-C 变化,0,5,10,1
19、5,20,30,25,25.8,2.7,25.1,1.1,23.8,4.1,25.7,5.8,他汀安慰剂 依折麦布他汀,所有病人,冠心病和 冠心病等危症,无冠心病 但有 2 危险因素,无冠心病 但有 2 危险因素,(n=763),(n=1496),(n=968),(n=1940),(n=164),(n=354),(n=41),(n=90),EASE STUDY,帮助更多患者达标 根据NCEP ATP III危险分层的达标,病人达标,所有 病人,冠心病或 冠心病等危症,*患者在基线时未达标 各治疗组之间的差异具统计学意义,p0.001 Pearson TA, et al. Mayo Clin P
20、roc, 2005,80:587595.,他汀安慰剂 依折麦布 他汀,71.0,20.6,69.5,17.3,75.1,32.2,90.7,52.4,(n=1584),(n=783),(n=1276),(n=641),(n=265),(n=121),(n=43),(n=21),非CHD 但有 2 危险因素,非CHD 但有 2 危险因素,EASE STUDY,其它生化参数的变化,*除 CRP外,表示中位百分比变化 *与辛伐他汀 1080 mg相比, p0.001,从基线到12周的平均* 变化%,20,40,60,0,29%,42%*,9%,33%*,载脂蛋白 B,CRP,34%,49%*,非HD
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