革兰阳性菌所致院内获得性肺炎诊疗进展.ppt

革兰阳性菌所致院内获得性肺炎 诊疗进展,中山大学附属第一医院呼吸内科 谢灿茂,美国革兰阳性菌的耐药变迁,N Engl J Med 2003;348:1546-54.,G+菌中最常见的金葡菌的耐药日益升高 MRSA是临床重点监测的耐药菌,2004-2006年美国ZAPPS/LEADER监测项目结果显示1-5,1. Jones RN et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87；2. Ross JE et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:295-301 3. Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 ;59:199-209；4.Draghi DC et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:5024-32 5.Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;59:309-17.,CDC最受关注的TOP 10课题 MRSA 3rd 糖尿病 8th 肿瘤 9th 肥胖 10th,定义,医院获得性肺炎（HAP） 入院48小时或以上发生的肺炎 入院时无气管插管 包括在病房或由于病情较重需要ICU处理的患者 呼吸机相关性肺炎（VAP） 气管插管4872小时后发生的肺炎 SHAP患者需要插管者虽然不属于这一定义，应按VAP患者进行管理,Bonten MJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.,定义,卫生保健相关性肺炎（HCAP） 发生肺炎前90天内曾因感染性疾病住院2天或以上患者 住护理院或接受长期医疗设备的患者 近期接受静脉内抗生素治疗的患者 接受化疗的患者 30天内伤口感染接受处理的患者 去过医院或血透诊所的患者,Bonten MJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.,亚洲国家的HAP病原学研究,* Philippines: VAP data,Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,MRSA导致的肺部感染预后不佳,MRSA感染死亡率(%),MRSA导致肺部感染患者死亡率达40左右,1,2,1.吴本权等.中国结核和呼吸杂志.2000.23(7):413-416 2 .Wahara T et al. Chest 1994;105:826831,28/64,12/32,为什么MRSA感染的病死率高?,MRSA 和 MSSA毒力相同，感染类型相似： 病情严重且进展迅速 主要的毒力来自： 荚膜防止被吞噬 表面蛋白有助于细菌的黏附，寄殖在邻近细胞 不同的毒素：细胞毒，化脓毒素，肠毒素 不同的酶：蛋白酶，酯酶，凝固酶,为什么MRSA感染的病死率高?,病人往往接受侵袭性治疗措施： ICU 机械通气 接受复杂的手术治疗 老年病人 住院时间长 有MRSA寄殖 有感染的危险 免疫抑制病人： 血液透析、粒细胞减少、糖尿病和肿瘤等,为什么MRSA感染的病死率高?,有时实验室忽视了 MRSA 的检测 治疗延误 一线治疗不合理： 所用抗生素不合适 用药剂量不当,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,a 研究使用了名词“不充分治疗”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血症,社区获得性-,菌血症,金葡菌,菌血症,呼吸机相关,肺炎,病死率(患者% ),正确的抗菌治疗,不恰当的抗菌治疗,P, .001,1a,3,P, .05,P,= .02,2,4a,P =,.02,不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响,不恰当初始治疗使死亡率上升 研究显示， 不恰当治疗是病死率高的 重要独立危险因素1-4,不恰当初始治疗定义为： 分离到的病原菌对 所使用的药物不敏感5,1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血症1,呼吸机相关肺炎2,病死率 (患者的%),早期治疗,延误治疗,P,= .05,P, .01,金葡菌,延误正确的抗菌治疗导致病死率上升,早期12.5h 晚期28.6h 2,“延迟”、“及早” 分界点为44.5h 1,低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗: 黄金6小时,Crit Care Med 2006; 34:15891596,重症感染: 升阶梯疗法导致高死亡率,Clinical Characteristics and Treatment Patterns Among Pats With VAP,Marin H. Kollef. CHEST 2006; 129:12101218,铜绿假单胞菌,金葡菌,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,HA-MRSA 当地检出率高 有MRSA感染或定植病史 与感染患者有密切接触 长期住院 生活在护理院 侵袭性治疗 透析 插管 肠道营养 近期使用抗生素,CA-MRSA 当地检出率高 有MRSA感染或定植病史 与感染患者有密切接触 群聚/不健康的生活方式 监狱 军营 免疫功能低下 某些体育运动 共用器械/毛巾 吸毒,1. MRSA Infection. MayoClinic.com 2007. http:/www.mayoclinic.com/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4. 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.,MRSA 感染的危险因素,经验性治疗: 晚发或存在MDR病原菌感染 HAP治疗指南（2005 ATS/IDSA ）,*万古霉素的谷浓度必须达到：15-20 µg/mL,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,利奈唑胺 VS 万古霉素：治疗MRSA院内肺炎 临床治愈率和存活率比较 随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析,P = 0.21,患者生存率(%),P = 0.13,(424/524),(385/495),(131/168),(121/171),(54/85),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(60/75),斯沃®治疗MRSA院内肺炎： 生存率显著高于万古霉素,P = 0.025,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),诊断后天数,斯沃®治疗MRSA院内肺炎： 生存率较万古霉素提高16.5%,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,利奈唑胺 VS 万古霉素：治疗G+菌呼吸机相关 性肺炎的临床治愈率和存活率比较 随机、双盲、多中心、对照、前瞻性研究，进行的回顾性分析,斯沃,万古霉素,细菌清除率(%),P = 0.067,P = 0.091,P = 0.001,(63/128),(44/112),(41/90),(31/93),(23/38),(8/35),斯沃®治疗MRSA呼吸机相关肺炎的： 细菌清除率较万古霉素提高37.6%,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃®治疗MRSA呼吸机相关肺炎： 生存率显著高于万古霉素,与万古霉素组比较，斯沃®治疗组的患者生存率提高22.4%,斯沃,万古霉素,患者生存率(%),P = 0.02,(108/134) (92/130),(86/110) (78/111),(37/44) (29/47),P = 0.07,P = 0.19,G+ VAP,金黄色葡萄球菌 VAP,MRSA VAP,P = 0.15,VAP,(223/282) (193/262),Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,小结：斯沃®治疗MRSA肺炎获益,MRSA所致院内肺炎患者： 生存率提高16.5%； 较万古霉素治疗，即每6个患者多存活1个 MRSA所致呼吸机相关肺炎（VAP）患者 生存率提高22.4%； 较万古霉素治疗，即每5个患者多存活1个,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,万古霉素疗效较差的可能原因之一 感染部位（肺部）浓度不足,危重的病情更会导致万古霉素的肺部穿透下降 血流动力学、肾脏功能不稳定 药物分布容积增大,若不得不增加万古霉素剂量 需更密切监测血药浓度并平衡肾毒性和疗效,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,药代动力学研究提示，万古霉素在 肺组织浓度仅血清浓度40%,甚至更少 上皮细胞衬液浓度仅血清浓度的10,M crucianiet al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869,万古霉素在肺脏的组织穿透性,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果,给药后时间(小时),平均浓度(g/L或mg/Kg),4ug/mL,3-4,斯沃在血浆及上皮衬液中浓度vs 金葡菌的MIC90,斯沃在肺脏的组织穿透性,Time After Last Dose (hours),ELF (肺上皮细胞衬液) 血清 MIC90, 金黄色葡萄球菌 MIC90, 肠球菌属 MIC90, 肺炎链球菌,0,10,0,10,20,30,40,50,60,70,4,8,12,24,斯沃在血浆及上皮衬液中浓度vs 革兰阳性菌的MIC90,Mean Concentration (g/mL),Studied in 25 healthy volunteers given linezolid 600 mg orally for a total of 5 doses. Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1477,1478.,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0.125,0.19,0.25,0.38,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,万古霉素MIC(mg/L),百分比(%),2006年CLSI标准,?,为确保疗效 敏感折点调整2ug/mL,万古霉素疗效较差的可能原因之二 抗菌效力下降（金葡菌的MIC值高漂）,全球糖肽类使用量逐年增加,http:/www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=57612,美、法、意、英等国万古霉素,Donald P. Levine Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S512,金葡菌对万古霉素MIC越高，成功率越低,(µg/mL),MIC0.5,1.0 MIC 2.0,P=0.01,Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-2402,46.1%,n=9,n=21,治疗成功率(%),1.0 MIC2µg/mL，万古霉素的治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊,一项自1998年7月至2001年11月，对30例菌血症进行的回顾性分析研究结果显示,2008年9月刚刊载 首个中国人群中进行 随机、双盲、对照 多中心研究,International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249,首个斯沃在中国的临床研究,中国人群临床研究中 斯沃®治疗肺炎和cSSTI临床疗效,临床有效率(%),利奈唑胺组和万古霉素组临床有效率比较,停药访视 最后一次用药后72小时内,53/61,37/60,49/59,37/57,95%CI (10.3,40.2) P=0.0015,95%CI (2.5,33.8) P=0.03,International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249,停药后随访 治疗结束后的7至28天内,细菌清除率(),停药随访时，利奈唑胺对照万古霉素细菌清除率比较,95%CI(0.56,34.85),42/53,32/52,中国人群临床研究中 斯沃治疗®肺炎和cSSTI的微生物学疗效,95%CI(-5.50,34.67),International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249,有效且安全/耐受性良好； 对照万古霉素，斯沃的总体临床治疗成功率和细菌清除率更高； 斯沃是替代万古霉素的临床重要选择。,International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 241249,中国人群临床研究的结论,斯沃治疗革兰阳性菌所致肺炎和cSSTI,MRSA感染治疗药物在不同患者给药选择,C,S,L,斯沃 vs. 万古霉素 疗效及安全性,粒细胞缺乏伴发热 肿瘤患者,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607,患者的入选标准： 粒缺（粒细胞计数 500/mm3） 或在预计48h内可发展为粒缺的患者,纳入研究人群的实际情况,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607,临床有效率：斯沃高于万古霉素,P =0.52,P = 0.84,P = 0.30,P = 0.92,(219/251),(202/237),(55/63),(171/185),(158/177),(43/50),(41/47),(32/37),临床治愈率 (%),Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607,细菌清除率：斯沃优于万古霉素,P =0.51,P = 0.95,P = 0.07,P = 0.02,(5/9),(1/3),(27/44),(5/6),(1/4),(18/29),(4/4),(2/7),临床治愈率 (%),Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607,退热时间：斯沃快于万古霉素,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607,治疗前后血液学参数比较,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607,使用斯沃与万古霉素治疗后，血小板计数恢复正常所需时间相当,意向治疗（ITT）人群中，卡普兰-迈耶分析法分析血小板计数恢复到100×103/mm3需要的时间,Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607,斯沃的各项特点中，不包括哪项？,A口服的绝对生物利用度为100 B. 必须在餐后服用 C. 体液/组织穿透力强，保证感染部位足够药物治疗浓度 D. 老年患者无须调整剂量,IDSA/ATS 2007 CAP指南， 对于既往健康的门诊CAP患者， 强烈推荐何药物治疗？,A阿奇霉素 B. 呼吸喹诺酮 C. 多西环素 D. 阿莫西林,IJAA杂志9月刚刊载的利奈唑胺中国人群临床试验示：就临床成功和细菌清除而言，利奈唑胺较对照药物更有效，该对照药物为？,A万古霉素 B. 替考拉宁 C. 头孢唑啉 D. 头孢拉定,希舒美主要针对的感染，不包括哪项？,A 呼吸道感染 B 泌尿生殖系统感染 C 性传播疾病 D 消化道感染,