第03章药物效应动力学.ppt

药物对机体的作用-药效学,第3章,药学院药理教研室 吕俊华教授,思考问题：,1. 药物进入体内与靶器官作用后，如何产生药物效应？ 2. 药物产生的效应中，哪些可以作为治疗作用，哪些不能作为治疗作用，如何界定？ 3. 药物的剂量与效应之间是什么关系？如何界定药物治疗作用的剂量范围？ 4. 研究药物作用的靶点与新药研究有何意义？,第一节 药物的基本作用,药物作用（drug action）: 药物与机体组织间的初始作用，是产生效应的动因，是分子反应机制。 药理效应（pharmacological effect）：是药物作用的结果，是机体反应的表现。 如阿司匹林：抑制环氧化酶-作用 解热、镇痛、抗炎-效应 两者意义接近，并不严加区分，但两者并用时，应体现先后顺序！,1. 药理效应的基本表现,兴奋作用（Excitation)：机体器官原有功能水平提高。 抑制作用（Inhibition）：机体器官原有功能水平降低。,兴奋,抑制,正常功能水平,2. 药物作用的特异性,由于化学反应的专一性，使药物作用具有特异性（specificity) 如：阿托品（ atropine ）M受体 阿斯匹林（aspirin）环氧化酶 物质基础：药物的化学结构,3. 药物作用的选择性(Selectivity),有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种 功能，与药物剂量及药物分布不均匀、组织细胞的 结构不同、生化功能差异等有关。 选择性高，药物作用的针对性强，应用范围小； 选择性低，针对性差，应用范围广，副作用多。,4. 治疗效果 （therapeutic effect）,对因治疗（etiological treatment）治本，针对病因治疗 对症治疗（symptomatic treatment）治标，用药物改善症状,4.不良反应 (Adverse reaction),不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应 副反应(side reaction) 毒性反应(toxic reaction ) 后遗效应(residual effect) 停药反应(withdrawal reaction ) 变态反应(allergic reaction) 特异质反应(idiosyncrasy),(1) 副反应（副作用） side reaction，,在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应 产生原因：药物的选择性低 一般较轻微，危害不大，是可以自行恢复的功能性变化 可预料，采取一定措施可减轻或避免,(2)毒性反应 toxic reaction 用药剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应 表现为对神经、消化、血液、循环系统及肝肾等功能性或器质性损害，甚至可危及生命 一般较严重，但可预知，也可避免,(3)后遗效应(residual effect) 停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时仍存在的药理效应 (4)停药反应(withdrawal reaction 回跃反应，rebound reaction) 停药以后原有疾病加重,(5)变态反应(过敏反应） allergic reaction 少数人对某些药物产生的不正常免疫反应 只发生在少数过敏体质的病人，与原药理作用、使用剂量和疗程无关 表现：皮疹、药热、骨髓抑制、肝肾损害休克 过敏源：药物本身或其代谢物，或药剂中的杂质 避免办法：皮试，但仍有假阳性或假阴性,(6) 特异质反应 idiosyncrasy 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感 反应性质与药物固有的药理作用基本一致 反应严重程度与剂量成正比 与遗传异常有关,如：血浆胆碱酯酶异常,胆碱酯酶 琥珀胆碱 琥珀酸+胆碱 有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，与底物的亲和力降低和水解能力低，故琥珀胆碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续10分钟至数小时，处理不当会导致死亡。,第二节 药物剂量与效应关系,量效关系(dose-effect relationship）药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系,Emax（效能） EC50 效价强度 量效变化速度,效能,效价强度,斜率,EC50,1.量反应的量-效曲线,(1) Emax(maximum efficacy,效能) 当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称Emax ，也称效能 Emax反映药物内在活性的强弱 (2)半最大效应浓度（EC50） 引起50%最大效应的药物浓度或剂量.,(3)效价强度 (potency),引起一定效应的药物剂量或浓度，一般采用50%效应量 反映药物与受体的亲和力大小，值小强度大 评价一个药物需从效能和效价强度两个方面分析,(4)量效变化速度,以曲线的中央段斜率来表示 斜率大的药物一般作用较强，剂量稍有增减，效应也即有明显变化,累加量效曲线 EDmin ED50 LD50 频数分布曲线,2. 质反应的量效曲线,(1)半数有效量 ED50 (median effective dose ) 引起50%用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓度。 (2)半数致死量 LD50 (medial lethal dose) 引起50%动物出现死亡的剂量。,（3）药物安全性评价,（1） 治疗指数 TI TI = LD50 / ED50 （2 ）安全范围 LD1 / ED99 或： LD5 与ED95之间的距离,二药ED50和LD50相等，但毒性不等，B药的毒性大于A药,3. 药物的作用机制 （1） 理化反应： 抗酸药 甘露醇 （2） 参与或干扰细胞代谢：5-FU 胰岛素 （3） 影响生理物质转运：利尿药 （4） 对酶的影响：新斯的明 （5） 作用于细胞膜离子通道：钙拮抗药 （6） 影响核酸代谢：利福平 （7） 非特异性作用 （8） 作用于受体,第三节 药物与受体 1. 受体(receptor) 细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分 能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合 并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.,2. 受体的特性,灵敏性：药物易与之结合，少量引起明显效应 特异性：只能与化构特异性配体结 饱和性：说明受体数量有限 可逆性：解离成受体和原药 多样性：同一受体分布到不同的细胞产生不同 效应,3. 受体与药物的相互作用,经典的受体学说占领学说 药物与受体结合才能激动受体产生效应，效应强度与被占领的受体数目成正比 药物与受体结合不仅需要亲和力，还需内在活性才能激动受体产生效应,（1）亲和力 (affinity) 药物与受体结合的能力 （2）内在活性 (intrinsic activity) 药物与受体结合后，产生效应的能力,= 0 1,药物和受体的结合和解离可逆 D+R DR E 受体只有2种形式 RT=R+DR 药物效应与结合受体数成正比 药效是作用达平衡时测定的 解离常数kD= k2 / k1 =DR/DR,4. 受体与药物反应动力学,k1,k2,5.受体动力学参数,（1）解离常数：KD 其值等于EC50（半效浓度，效应为最大效应一半时药物摩尔浓度） 表示药物与受体的亲和力 （2）亲和力指数（pD2）: KD的负对数 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD) KD小，亲和力大，pD2大，亲和力大 如： KD10-9 mol/L时， pD2 9(激动药),E,100,50,pD2,logC,E(%),100,50,pD2x pD2y pD2z logC,x,y,z,a b c,药物的内在活性及其 与受体的亲和力 对量效关系的影响,a,b,c三药pD2相同， 但Emax递减 反映内在活性大小 x,y,z三药Emax相同， 但pD2递减 反映亲和力大小,6. 作用于受体的药物分类,亲和力 内在活性 激动药 完全激动药 强 强（= 1） 部分激动药 强 弱（01） 拮抗药 强 无（= 0） 二类药合用时可产生互相竞争,(1)激动药（agonist） 完全激动剂(full agonist) ： 亲和力大，内在活性()=1 部分激动剂(partial agonist)： 亲和力可能大，但内在活性 0 1, Emax小 单用表现激动作用，与激动剂合用可能出现竞争性拮抗作用,(2)拮抗药(antagonist) 亲和力强， = 0 竞争性拮抗药： 可逆性地与激动剂竞争结合同一受体 非竞争性拮抗药： 不可逆地与激动剂竞争结合同一受体,按质量作用定律，D与I竞争与R结合 RT=R+DR+IR 竞争性拮抗药与受体结合越强（亲和力越大），其拮抗能力越强，常用pA2（拮抗参数）表示竞争性拮抗药的作用强度,(3)竞争性拮抗药,pA2中的2指拮抗药和激动药并用时，激动药浓度加倍才能达到激动药原先的效应。此时该竞争性拮抗药的负对数摩尔浓度的值即pA2 pA2 越大，拮抗作用越强,pA2（拮抗参数）：,Emax,虚线为单用激动药量效曲线,E,-logC,竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响,使激动药量效曲线平行右移（KD值变化）， 最大效应（Emax）不变。 pA2值越大，表示该拮抗药对相应受体的亲和力越强。,竞争性拮抗药的特点,可与R牢固结合，使能与D结合的R数量减少 其特点为： 使激动药的Emax下降：效能下降 使激动药的亲和力下降：量效曲线右移,(4)非竞争性拮抗药,a为激动药量效曲线 b为加入非竞争性拮抗药后激动药的量效曲线 c为加入更大剂量拮抗药后激动药的量效曲线,a,b,c,E,pD2 a,b,c logC,非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响,两种拮抗药对激动药量效曲线的影响 A图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但Emax不变竞争性 B图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降低非竞争性,pD2与pA2的区别: pD2：激动药产生50%最大效应时，游离药物摩尔浓度的负对数值，表示激动药对受体亲和力 pA2：竞争性拮抗药使2倍激动药产生原来效应，此时拮抗药摩尔浓度的负对数值，表示拮抗药对受体亲和力,7. 二态模型学说,8. 受体类型,(2 )配体门控离子通道受体 如N型Ach受体、GABA受体、甘氨酸受体,(1) G蛋白偶联受体 如肾上腺素、多巴胺、5-HT、M型Ach受体,(3) 酪氨酸激酶受体 如胰岛素受体,(4)细胞内受体 如激素受体 (5)其它酶类受体,Receptor Proteins,Types of receptor-effector linkage. (R, receptor; G, G-protein; E, enzyme; ACh, acetylcholine.),第二信使,包括 cAMP, cGMP, PI, Ca2+, NO, Ca2+, 来源,Ca2+通道，从膜外流入 (ion channal),细胞内肌浆网等钙池释放 (IP3), 作用环节 钙结合蛋白CaBP、钙调素 cAMP PKC 离子通道 , K+，Na+ , Cl,DG, 一氧化氮（NO） 新型生物信息递质，调节心脑血管神经系统及免疫功能,9.受体的调节,受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响改变,调节方式,受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。 受体增敏(receptor hypersensitiza-tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。,本章(药效学)主要内容小结,（一）二种S型曲线差异 量反应S型曲线 质反应S型曲线 反映对象 LogC-E LogD-阳性率 曲线类型 据Clark学说基本公式 常态曲线累积 的直方双曲线 参 数 KD，ED50， ED50，TD50，LD50 pD2，pA2 ED95，EC50 Emax, ，Rt 主要意义 说明配体受体的竞争性 安全性指标： 关系（激动药，部分激 治疗指数 动药，竞争性拮抗药） 安全范围 及非竞争性关系 ED与TD差曲线,(二）临床用药（举例）,（1）用受体激动药治哮喘 肾上腺素 激动 1 2 受体 异丙肾上腺素 1 2 (特异性强)舒喘灵 2 （2）成瘾性较小的镇痛药: 镇痛新 (部分激动药) （3）以下不合并用药 激动药+激动药:疗效不增,甚至下降 激动药+竞争性拮抗药:作用抵消（除非解救） 激动药+部分激动药:常抵消（吗啡与镇痛新）,不良反应、副反应、毒性反应、变态反应 效能、效价强度 治疗指数 激动药、部分激动药、拮抗药 亲和力、内在活性,名词解释,