1、增殖性疣状白斑：标准化评估和报告的专家共识指南解读摘要增殖性疣状白斑(PVL)是一种特殊的口腔白斑病，具有高复发率和高癌变率的特点。2021年由美国口腔和颌面部病理学学会和北美头颈病理学家协会推出“PVL：标准化评估和报告的专家共识指南”,并将PVL分为四类：非反应性的波纹状过度正角化或不全角化；非反应性的大面积过度角化的上皮增生；鳞状细胞癌或疑为鳞状细胞癌；不符合上述任何类别。本文对指南中PVL的新分类进行解读,以期为PVL的临床诊治工作提供参考。增殖性疣状白斑(PrOliferatiVeverrucousleukoplakia,PVL)是一种罕见的，以慢性增殖性、多发性、顽固性为主要特点的
2、特殊口腔白斑病(Oralleukoplakia,OLK),与普通的OLK不同，它具有较高的恶变率及复发性oPVL这一概念于1985年由Hansen等3首次提出，将其描述为“最初为单纯的角化过度，具有缓慢增长、多灶性趋势，部分区域表现为外生性或疣状外观，最终发展为疣状癌(verrucouscarcinoma)或鳞状名田月包癌(squamouscellcarcinoma,SCOo2005年WHO将PVL描述为“一种独特罕见的具有高危险性的口腔癌前病变”刀。2020年WHO将PVL定义为一种进行性、持续性的疾病，其特征表现为多中心疣状生长的白色斑片，临床表现和病理表现多变，具有高恶变率。PVL具有高
3、恶变率及复发性，其中恶变率达50%I,尤其是无吸烟史的女性患者。Palaia等的荟萃分析显示，PVL患者可进一步发展为疣状癌或口腔鳞状细胞癌(Oralsquamouscellcarcinoma,OSCO,其中OSCC的发生率显著高于疣状癌。女性患者癌变的风险是男性患者的L7倍。随着学科发展，不断有学者提出PVL的临床-病理诊断标准，但因为PVL组织病理学特征的多样性，尚无统一可重复的诊断学标准。2021年由美国口腔和颌面部病理学学会(AnIeriCanAcademyofOralandMaxillofacialPathology)和北美头颈病理学家协会(NorthAmericanSocietyo
4、fHeadandNeckPathologists)推出“PVL：标准化评估和报告的专家共识指南”，制订了组织病理学标准，定义了专业术语。本文结合该指南及其他PVL相关文献，对PVL的新分类进行解读分析，以期为PVL的临床诊疗工作提供参考。一、背景PVL是一种特殊的口腔白斑病，以慢性增殖性、多发性、顽固性为主要特点，且具有高复发率和高癌变率的特点。PVL好发于老年女性，多为无吸烟史、无饮酒史的患者K刃。PVL好发于牙龈,其次为颊黏膜、牙槽崎黏膜，较少出现于舌部。在PVL发病初期，很难与普通OLK区别开来。PVL通常被认为是由一个或多个均质型白斑逐渐缓慢发展成的多灶型白斑，可伴有外生性结构、疣状外
5、观或红斑.(W,。需要特别指出的是，并非所有PVL病损都表现出疣状外观：13oPVL的发病原因仍不明确，Faustino等1和Hansen等将PVL描述为一种病因不明的疾病，但通常与烟草使用有关。然而，烟草在PVL病变中的作用尚不清楚，近期研究表明PVL在吸烟者和非吸烟者中均有发现，其中吸烟者占比较小回。有研究评估了PVL患者的饮酒情况，但二者之间的关系尚未确定。近年来，研究发现人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)可能与口腔潜在恶性疾患有关。Palefsky等检测发现,在PVL中HPV检出率高于OSCC和异常增生，尤其是HPV-16的检出率较高，认为HPV是PVL的病
6、因之一。Gopalakrishnan等17研究未能证实HPV感染及p53突变与PVL的发生、癌变的相关性。Ostwald等18研究指出OSCC与HPV之间存在联系，但HPV对PVL病例的影响尚未得到证实。另外，HanSen等研究观察到30例PVL患者中有12例白色念珠菌阳性。Silverman和Gorsky19报道38例PVL患者中有10例白色念珠菌阳性，但真菌感染与PVL发生或进展为癌症之间无显著相关性。因此，该研究认为PVL可能继发白色念珠菌感染。Bagan等20在60%的PVL患者中检测到EB病毒。然而，这些研究都没有明确微生物在PVL发病机制中的确切作用。基于PVL复发和癌变的高风险，
7、对PVL的积极管理和病情控制十分必要。患者需定期密切随访，定期活检，并做好拍照记录，将照片与组织标本一并呈递给病理学家，病理学家需结合临床和病理特点，使诊断更为准确。但是，目前尚无有效的治疗PVL的方法。各种治疗方法，包括手术切除、激光消融、光动力治疗、维A酸、放化疗等，均无证据支持能减少PVL癌变和复发。目前，最常用的治疗方法仍是手术切除。根据研究显示，不管采用何种治疗方式，PVL的复发率均高达85%21o二、组织病理学表现（一）分类根据病变范围和病变进展情况，PVL患者通常需进行多次活检,目前尚无单一的组织病理学特征来定义PVL,PVL可表现出不同的病理特征E23oHansen等将PVL按
8、严重程度分为10个等级，并将PVL分为5个阶段:单纯性角化过度、疣状增生（VeiTUCOUShyperplasia）疣状癌、乳头状SCC和OSCC低分化。Hansen等认为，单纯性角化过度是所有PVL的初始表现，随着疾病进展其可转变为疣状增生、疣状癌或SeC,但单纯性角化过度并不存在于所有的PVL中。Murrah和BatSakiS2将PVL的发展过程划分为3个阶段：临床均质型白斑（不伴异常增生）、疣状癌、SCC,去除了疣状增生和乳头状SCCo以往研究对PVL组织病理学表现描述比较笼统抽象且差异性较大，增加了PVL的诊断难度。为解决这一问题，在2021年推出的标准化专家共识指南中将PVL分为四类
9、非反应性的波纹状过度正角化或不全角化；非反应性的大面积过度角化的上皮增生；SCC或疑为SCC；不符合上述任何类别（表Dmo后文将对前3种PVL分类进行解读。表1增殖性疣状白斑不同组织病理学分类的表现分类上皮层上皮钉突固有层与黏膜卜一层号举性一非反应性的波纹状过度正角化或不全角化不成比例的正角化:正角化1/2上皮厚度；角化及上皮呈波纹状（常见于前哨病变）；明显的尖锐突起；少数亚群表现为平坦且致密的过度角化，伴棘层萎缩（即增生性白斑）；颗粒层明显；“跳跃”节段（正常屏常-正常-异常上皮交错排列）无网状钉突上皮层与固有层存在明显的边界；没有或很少出现急性炎症结构异常,细胞异型性少见非反应性的大面积
10、过度角化的上皮增生上皮增厚导致病变体枳增大,而非角化增加球茎状上皮钉突,有时出现合并、融合上皮层和固有层存在分离伪影；进展上皮前缘有时出现苔薛祥炎症反应结构异常,细胞异型性少见鳞状细胞癌或疑为鳞状细胞癌大量的鳞状上皮增生.复杂的折叠、内陷结构：厚度为相邻正常上皮厚度的34倍或更多；上皮内微脓肿，有时伴角化珠；不全角化隐窝（parakeratoticCrypting）,偶尔出现尖顶样角化巨大的、球状或球茎状、向下生长的网状钉突：可延伸或不延伸至相邻正常上皮水平以下，缺乏典型的侵袭性生长基底膜通常完好；嗜酸性细胞增多；肌层受压或移位可能出现上皮异常增生,但较少见（二）非反应性的波纹状过度正角化或不
11、全角化Hansen等认为PVL的早期表现均为单纯的角化过度，之后对PVL病理特征的研究中均包含这一类别232425。但各项研究对这一类别的描述均较简单，多数学者将其表述为角化过度、角化不全、萎缩或棘层增厚，没有或较少出现异常增生。在2021年指南中ThonlPSon等提出“非反应性的波纹状过度正角化或不全角化”这一类别，它更能体现此类PVL的组织病理学特征，并强调排除了反应性疾病。同时，ThomPSon等对此类PVL特征进行详细阐述。在此类PVL中可以看到明显的正角化，超过上皮厚度的1/2,其正角化程度高于普通。LK,是这一分类中的一个特征性表现，部分区域也可见不全角化。在角化表面或上皮室中可
12、见波浪状结构，部分区域呈“篮”状，可见突出的隆起结构。少数病例表现为平坦且致密的过度角化,伴有棘层萎缩,对应部分无疣状外观的PVL,也称为增生性白斑。PVL与周围正常组织可有明显的界线。还可见“跳跃”节段，表现为正常-异常-正常-异常上皮交错排列。其他的特征还包括：颗粒层明显、无网状钉突、无明显的带状炎性浸润物，继发性真菌感染较少见。2022年WHO根据2021年指南，对PVL的早期特征进行补充：典型表现为波纹状的正角化或不全角化，伴有疣状或乳头状结构，缺乏或只有较少的细胞非典型性。（三）SCC或疑为SCCHanSen等将PVL的癌变状态分为3种不同类型：疣状癌、乳头状SCC和低分化的OSCC
13、在传统的疣状癌中，可见角质栓塞、正角化或不全角化，以及具有“堂尖顶样结构”的角化过度。上皮基底层可见轻微的细胞异型性。而Murrah和BatSakiS，将乳头状SCC划出PVL的分类，并将其与疣状癌进行比较。前者主要发生于口咽部、鼻、喉等部位，细胞异型性常见。在2021年指南中，除以往发现的疣状癌和具有乳头状结构的SCC以外，ThOnIPSOn等新提出藤壶状癌这一概念。藤壶状癌是PVL的独特病变，具有“粘连”外观，形似藤壶，无侵袭性生长，但可见骨压迫性吸收。藤壶状癌的特征性表现包括：上皮高度增生，表现为复杂的折叠与内陷，上皮厚度为正常上皮的34倍甚至更厚；球茎状、圆钝、指向下的网状突起；缺乏
14、明确的“侵袭”证据；上皮内微脓肿；嗜酸性粒细胞浸润。与传统的OSCC相比，PVL相关性癌体积更大，细胞异型性少见，且无侵袭性。（四）非反应性的大面积过度角化的上皮增生是介于非反应性的波纹状过度正角化或不全角化与SCC之间的一类PVL,Thompson等将其重新定义为“非反应性的大面积过度角化的上皮增生”。相较于另外两种PVL,此分类的诊断一致性相对较低。主要表现为上皮层增厚，而非角化过度。可分为外生性和内生性增殖。可见球状钉突，有时可见融合。钉突周围可见类似苔辞样反应的炎性浸润。在这一类型中结构异常的特征比细胞异型性更显著。此类PVL的好发部位主要为牙龈，其次为软腭、口底、颊黏膜、舌黏膜。与以
15、往的组织病理学分类相同，上述3种分类仅为PVL的病理表现提供了一个框架，涵盖绝大多数病变，但不同PVL患者存在一定的特异性，无法描述所有的PVL。根据指南所阐述的病理特征，PVL结构紊乱的特征非常明显，但细胞异型性相对较少见，这与PVL高癌变的临床表现相矛盾，目前针对这一问题尚无文献解释其机制，仍需进一步研究。需要强调的是，PVL的细胞异型性仍存在争议。止匕外，“波纹状正(不全)角化病变，非反应性”的角化超过上皮的一半,这一表现具有特征性，且在藤壶状癌中也可见明显的上皮增生。三、鉴别诊断Hansen等主要将PVL与其他一些良性或恶性角化性疾病进行鉴别，包括白斑、红斑、疣状增生、疣状癌、SCC,
16、乳头瘤、角化棘皮瘤及其他乳头状病变等。PVL的诊断目前还是一个难点，尤其是在疾病的早期阶段。因此，在2021年指南中主要将PVL与口腔扁平苔薛(orallichenplanus,OLP)、OLK及其他一些白色角化病如良性反应性上皮增生症(benignreactiveepithelialhyperplasia)良性牙槽崎角化症(benignalveolarridgekeratosis,BARK)及烟碱性角化病(tobaccopouchkeratosis)进行比较。（一）OLK在临床表现方面，OLK更常见于中老年男性，烟草是OLK的一个重要病因；而PVL常见于老年女性，多数患者无吸烟和饮酒史。与P
17、VL不同，OLK好发于舌缘或舌腹、口底、颊部等部位。在组织病理学方面，OLK表现为上皮良性过角化，伴或不伴异常增生。根据OLK异常增生的程度不同，其恶变风险不同况29。OLK的癌变风险约为9.5%,而PVL则高达50%皿。因此，对发生于牙龈或牙槽黏膜的不明原因白色病损，尤其是面对无吸烟饮酒史的中老年女性患者时，需格外警惕，应考虑PVL的可能性o（二）OLP临床上典型的OLP表现为口腔黏膜网纹状白色角化，对称性分布,好发于颊、舌、牙龈等部位，可分为糜烂型和非糜烂型。OLP好发于中老年女性，与PVL的好发人群相似。在PVL的早期阶段可能出现扁平苔葬样的组织病理学表现，即带状淋巴细胞浸润，此时，PV
18、L可能被误诊为OLP。但是，PVL的基底膜完整，而OLP常出现基底细胞的液化变性。止匕外，PVL还具有特殊结构，包括波纹状的角化过度o（三）良性反应性上皮增生症最常见于机械刺激如咬合、刷牙等导致的白色角化增生。临床表现为不规则、粗糙、增厚的白色斑片，伴或不伴溃疡、红斑。组织病理学表现为棘层增生，角化细胞内水肿明显，有明显的反应性病变的组织病理学表现。其中，颊白线是一种特殊且常见的良性反应性上皮增生症，发生于一侧或双侧颊黏膜的咬合线上。（四）BARKBARK为发生于磨牙后垫或无牙区牙槽崎顶上的白色斑块，不伴红斑或溃疡；BARK通常局限于牙槽崎顶上，而PVL可延伸累及至周围黏膜。BARK边界相对模
19、糊，呈逐渐消退表现；而PVL边界清晰，与正常黏膜有明显界线。BARK的组织病理学表现为角化过度和颗粒细胞增多；钉突伸长、变细，并于基部融合。炎症反应不明显。（五）烟碱性角化病烟碱性角化病是指吸烟导致的上皮改变。临床表现为在烟草接触部位形成的质地软或韧的存在裂隙的灰白色斑片。组织病理学表现为棘层增生，伴有特征性的“A”形正角化或不全角化。通常细胞形态及上皮结构正常。在一些病例中可能出现异常增生。炎症也较为少见8O四、总结PVL仍是临床诊治上的一大难题，其组织病理学特征非常复杂,构建一个完整的临床-病理诊断体系也十分困难。2021年“PVL：标准化评估和报告的专家共识指南”的推出，为PVL的研究提供了一个很好的基点和框架。在该指南中，重新将PVL的病理表现分为四类并赋予新的命名，其中“非反应性的波纹状过度正角化或不全角化”和“SCC癌或疑为SCC”的一致性较高，而“非反应性的大面积过度角化的上皮增生”的一致性较低。此外，该指南还发现存在于PVL中的一种特殊类型的SCC,即藤壶状癌。目前对PVL的研究中，在病理学方面大多还停留在以往的分类方法。止匕外，PVL属于一种较罕见的口腔病损，这也增加了其临床研究的难度。我国临床医师及病理学专家可结合2021年PVL共识指南，开展多中心临床研究，制订适合我国PVL患者的临床-病理诊断指南，以更好地服务于临床，造福患者。
