1、中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识摘要肾母细胞瘤(Wilmstumor,WT)患儿的总生存率(overallsurvival,OS)已接近90%1；同时性双侧肾母细胞瘤(bilateralWilmstumor,BWT)占儿童肾脏肿瘤的5%7%,OS为87%,低于单侧WT儿童。此外，这一类患儿患终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)的风险依然很高2。BWT治疗中最大的挑战是如何在保证较高治愈率和阴性肿瘤边缘的同时保留足够的残余肾功能以维持正常的生长发育。既往研究表明，16%44%的BWT儿童需要透析治疗肾功能损害，22%43%的患儿最终需要接受肾移植治疗3；在儿童肿瘤
2、患儿中进行根治性肾切除术(radicalnephrectomy,RN)会增加远期ESRD和肾移植的风险4o这表明在BWT儿童中进行保留肾单位手术(nephron-SParingsurgery,NSS)是有必要的。虽然NSS已成为BWT手术治疗的首选，但在围手术期管理方面仍缺乏共识指南。为解决我国关于BWT的一系列临床问题并规范临床诊疗实践，BWT共识制定工作组于2022年发起制订中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识。肾母细胞瘤(Wilmstumor,WT)患儿的总生存率(overallsurvival,0S)已接近90%巴同时性双侧肾母细胞瘤(bilateralWilmstumor,BWT)占儿
3、童肾脏肿瘤的5%7%,OS为87%,低于单侧WT儿童。此外，这一类患儿患终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)的风险依然很高。BWT治疗中最大的挑战是如何在保证较高治愈率和阴性肿瘤边缘的同时保留足够的残余肾功能以维持正常的生长发育。既往研究表明，16%44%的BWT儿童需要透析治疗肾功能损害，22%43%的患儿最终需要接受肾移植治疗图；在儿童肿瘤患儿中进行根治性肾切除术(radicalnephrectomy,RN)会增加远期ESRD和肾移植的风险。这表明在BWT儿童中进行保留肾单位手术(nephron-sparingsurgery,NSS)是有必要的。虽然NSS已成
4、为BWT手术治疗的首选，但在围手术期管理方面仍缺乏共识指南。为解决我国关于BWT的一系列临床问题并规范临床诊疗实践，BWT共识制定工作组于2022年发起制订中国儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识。共识制定工作组包括共识专家指导委员会、制订工作组、秘书组及外部评审小组，涵盖与BwT临床诊疗相关的儿童肿瘤外科、肿瘤内科、泌尿外科、肾内科、放疗、核医学、影像及循证医学方法学等多个领域的专家。本共识的使用人群是从事BWT诊疗相关的执业医师、相关技术人员及科研人员。共识推荐意见的目标人群为018岁同时性BWT患儿。秘书组对来自各领域、各级别共17位儿童肿瘤相关临床一线医生进行线上或线下访谈，以收集BWT诊疗
5、过程中所需要关注的问题，形成了初步问题清单，包括诊断、新辅助化疗、手术、术后化疗及放疗、治疗后随访五大部分共47个问题条目；秘书组整理问题清单后发送至共识制定工作组全体成员，使用德尔菲法进行重要性调研，工作组成员按照重要性对每个问题进行评分(15分，依次代表不重要、不太重要、一般重要、比较重要和至关重要)；最终按照德尔菲法得分的高低顺序排序后召开线上会讨论，通过讨论遴选出本共识拟解决的17个临床问题。基于最终确定的临床问题，参照人群、干预、对照和结局(population,intervention,comparison,outcome,PICO)的原则进行解构。共识制订秘书组在专家指导委员会和
6、共识制订工作组指导下，制订各临床问题的检索策略(图J.)：中文数据库(包括中国知网、中国生物医学文献学术分析系统、万方数据库和维普数据库)；英文数据库(包括PUbMed、EmbaseWebofScienceCochrane),主要纳入的研究类型包括系统评价、随机对照试验、队列研究、非随机对照试验、横断面研究、病例系列研究、病例对照研究、病例报告，同时也纳入已发表的指南和共识；追溯纳入研究的参考文献，并咨询相关领域的专家进一步补充的关键研究，补充查询相关灰色文献,检索时限为建库至2022年11月；2023年6月进行了最后一次文献更新检索。图1儿童双侧肾母细胞瘤诊疗专家共识文献检索流程图共识制订秘
7、书组两人一组独立进行文献筛查和数据提取，若遇分歧，则由第三位成员协助解决。证据评价与分级采用2011版牛津大学循证医学中心分级体系(OxfordCenterforEvidence-BasedMedicine,OCEBM)对推荐意见进行分级(表D。共识制订秘书组成员对各临床问题的证据进行整理，清晰呈现研究类型和证据等级，制作详细的证据总结表，在考虑患儿价值观和偏好、治疗成本和利弊平衡等因素的基础上，形成初步的证据概述和证据说明。对共识制订工作组成员进行德尔菲法评价，就形成的推荐意见达成初步共识。每1条推荐意见需获得至少80%的支持票即为通过，并收集到138条反馈建议。共识制定秘书组根据反馈意见进
8、一步修改后，专家指导委员会、共识制订工作组、秘书组进行线上讨论，全面回顾和详细评估每个临床问题的推荐意见、证据概述和证据说明，对每条推荐意见进行充分讨论。本共识在形成推荐意见的过程中，专家指导委员会及共识制订工作组均考虑了国内各地医疗设备条件差异、患儿及其家长的观点和选择意愿，兼顾有效性、安全性和经济性。共识制订工作组将达成共识的推荐意见、证据概述和推荐说明撰写推交外审专家组评审。根据外审专家的反馈意见，共识专家指导委员会对共识进行修订和完善，确定共识终稿。推荐强度证据等级描述AIaRCTs的系统评价Ib结果可信区间小的RCT1c显示“全或无效应”的任何证据BIIa队列研尢的系统评价IIb单个
9、的队列研究（包括低质量的RCT,如失访率20%者）Hc基于患儿结局的研究IIIu病例对照研究的系统评价IIIb单个病例对照研究CIV病例系列报告、低质量队列研究和低质量病例对照研究DV专家意见（即无临床研究支持的仅依据基础研究或临床经验的推测）表1牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准注：RCT为随机对照试验。一、诊断部分1 .BWT患儿易合并哪些先天性畸形综合征？对于BWT患儿需要进行哪些基因筛查？共识工作组共检索到24篇相关文献，最终纳入21篇，包括10篇病例系列研究，11篇个案研究。所纳入的研究围绕BWT患儿出现的胚系及体细胞分子变异以及合并的特定综合征或其他先天畸形进行讨论。分子遗传学
10、检测相关文献中共纳入76例BWT患儿（其中64例来源于病例系列报道；12例来源于11篇个案报道），64例检测到BWT相关分子变异，共16例明确合并特定综合征或其他先天畸形（部分文献未提供明确信息）。在两项大样本量（分别为208、188例患儿）BWT研究中，合并特定综合征或其他先天畸形的发生率分别为21.1%和25.5%结合以上文献数据总结如下，BWT患儿易合并特定综合征，常见的主要包括伯-韦综合征（BeCkWith-Wiedemannsyndrome,BWS）、WAGR综合征、DenyS-DraSh综合征（DenyS-DraShsyndrome,DDS）等，同时此类综合征患儿发生BWT的风险显
11、著升高，临床需积极随访检查、严密监测肿瘤的发生；即使未合并特定综合征，BWT患儿也容易出现其他先天畸形，尤其以泌尿生殖系畸形为主，临床实践中需仔细排查。BWT患儿易出现胚系变异，主要包括WTTE眈独您、TRlM28鸣叫CTR9-AMERlt-TP53t-CTCFK等基因异常,分子变异形式多样，故推荐对BWT患儿进行胚系基因变异筛查，检测方法可采用高通量测序或靶向测序；同时也鼓励对肿瘤组织进行检测，以期发现更多的体细胞变异信息以及预后相关分子特征但也红&3组。BWT易合并特定综合征或其他先天畸形，因此临床应全面评估患儿病情，对于明确诊断为典型先天性畸形综合征的患儿可行针对性较高的靶向测序，如BW
12、S可检测llpl5染色体片段异常、甲基化异常;WAGR综合征及DDS可检测WT-I基因异常等；而对于未明确诊断为先天性畸形综合征的患儿仍建议进行基因筛查以发现可能的肿瘤发生机制，同时对于远期预后和肾功能的判断也有指导意义。各级医院可根据实际情况选择合适的基因检测手段，可采用包含肿瘤患儿及父母的外周血全外显子测序、必要时加做甲基化检测和肿瘤组织的高通量测序等。推荐意见1：BWT患儿易合并BWS、WAGR综合征、DDS等特定先天性畸形综合征或其他先天性畸形；同时，此类特定综合征患儿发生BWT的风险显著升高，推荐详细记录所有BWT患儿合并畸形情况，同时建议对合并以上先天性畸形综合征患儿在治疗结束后继
13、续进行积极随访观察、严密监测WT复发或第二肿瘤的发生。对于BWT患儿推荐常规进行胚系基因变异筛查，尤其要关注WTT基因是否异常，推荐利用外周血采用高通量测序(如全外显子)检测可能的基因变异。(证据等级：I11b;推荐强度：B)2 .双侧肾母细胞瘤初诊筛查、确诊、与肾母细胞瘤病(nephrobiastomatosis,NS)或肾源性肾残余(nephrogenicrest,NR)鉴别诊断和术前评估时推荐的客观影像学检查方法是什么？共识工作组共检索到11篇文献，最终纳入共7篇，包括5篇共识或综述，2篇基于北美儿童肿瘤协作组（ChildrensOncologyGroup,COG）方案的临床试验回顾性对
14、比研究。COGARENo3B2临床试验整同的回顾性研究中比较初诊时进行CT和MRI扫描的患儿资料，共纳入82例患儿，4例通过CT扫描提示同时性BWT或伴NS,而7例通过MRI扫描提示同时性BWT或伴NS,双侧肿瘤直径范围为0.22.5cm（平均为1.0cm）；同时这项研究对比分析了31例病理证实的NR（20个叶周型、11个叶内型），其中26例通过CT或MRl扫描发现肿瘤直径5cm；研究者认为在5岁以下儿童中，当肿块呈球形、外生性或直径175Cm时一，应优先考虑肾母细胞瘤而非NS或NR的诊断；影像学显示肿物密度均质性改变时支持叶周型肾源性肾残余，而叶内型肾源性肾残余和WT影像学显示密度不均质改变
15、另外国际儿童肿瘤协作组（InternationalSocietyofPediatricOncology,SIOP）-肾肿瘤研究组采用德尔菲法调查了23位经验丰富的儿童肿瘤影像学专家，其中91.3%（21/23）认为MRl扫描有助于区分WT与NS或NR磁共振弥散加权成像（Diffusionweightedimaging,DWD和MRI增强扫描被认为是检测NS或NR最有价值的序列；NR和NS在MRI扫描上呈均匀外观，表现为双侧肾脏小结节（卵圆形），伴有弥散限制，通常位于肾脏包膜下。NR和NS在MRl增强扫描Tl加权像上几乎不显示或仅显示轻度增强，与肾实质相比在Tl加权像上呈低信号，而在T2加权像
16、上是高信号。超声检查因其便捷、无辐射以及临床的易获取性成为BWT初诊筛查时的重要手段；同时在BWT整个诊疗和随访周期内，超声检查也是首先推荐进行的；但受限于超声检查的准确性受超声医师的个人经验,故其无法作为客观检查方法。CT增强扫描可以客观、准确地反映双侧肾肿物的情况,通过CT增强扫描提供的影像学特征可以诊断BWT,但因为CT增强扫描注入造影剂需经肾脏代谢，而双侧肾肿物患儿就诊时可能存在肾功能损害，故进行CT增强扫描前需评估肾功能情况，在肾功能可以耐受的情况下进行该检查。目前鉴别WT与NS和NR最好的方法仍然是根治性手术后的组织学检查。因此，根治性手术前影像学上明确区分和鉴别NS是极具挑战性的
17、临床实践中，MRl增强扫描在软组织和微小病灶显影方面更具优势，同时能够提供多种序列（例如弥散加权成像）更好地对软组织特征进行显示；且不含电离辐射。故推荐在确诊BWT或BWT相关综合征患儿中进行MRI增强扫描，帮助与NS和NR鉴别诊断增强CT扫描+三维重建技术可以更好地显示肿瘤与肾蒂血管的关系、精确计算残余肾体积，帮助外科医生术前评估NSS的可行性。肾核素显像尤其是肾动态显像可以客观评价肾小球滤过率，但考虑到两种检查的成本和可及性，故建议用于所有BWT患儿术前评估。推荐意见2：超声检查作为重要的初诊筛查手段，推荐在初诊时用于所有考虑诊断为BWT的患儿。增强CT扫描是重要的确诊方法，推荐在确诊时
18、用于所有考虑诊断为BWT的患儿。增强MRI扫描是鉴别NS的重要检查方式,DWI有助于检测直径5mm的肿瘤和多灶性肿瘤，推荐用于所有考虑诊断为BWT合并NS的患儿。增强CT扫描+三维重建以及肾核素扫描可以在术前计算残留肾单位和评估NSS的可行性,建议用于所有BWT患儿术前评估。（证据等级：Illa；推荐强度：B）3 .首诊为同时性双侧肾肿物患儿治疗前是否要进行活检？何种情况下需要进行病理活检？共检索到39篇文献，最终纳入9篇，包括2篇前瞻性临床试验（分别为COGAR分0534和NWTS-4试验的报告）、4篇回顾性研究、1篇个案研究。COGAREN0534前瞻性临床试验方案要求双侧肾脏肿块且具有典
19、型BWT临床和影像学特征的儿童初诊时无需诊断性活检因。SI0P200kSI0P2016方案亦是如此设计。以上研究方案的依据主要来自于既往研究回顾性分析了SloPI993、SI0P2001SI0P2016方案中317例肾脏肿物患儿的影像学和组织学结果，182例患儿通过影像学确诊WT进行新辅助化疗，Ill例通过活检明确诊断后接受治疗，有3%的患儿通过影像学确诊WT但根治性手术后病理显示为非WT,低于既往文献报道。考虑到双侧肾肿物罕见性，以及活检标本无法与NS进行鉴别诊断国。所以对具有典型BWT临床和影像学特征者无需诊断性活检即可开始新辅助化疗。而影像学提示有肺或肝脏的远处转移、肿瘤内存在钙化灶和周
20、围淋巴结转移者可能提示是非WT,建议进行活检。在3个月婴儿中WT发病率为38%,312个月婴儿中WT发病率为67%,WT在未成年人肾脏肿瘤中的发病率为88%100%,但9岁以上的患儿中发病率显著下降。6岁以上的儿童肾肿物主要为WT与肾细胞癌进行鉴别诊断。在活检方式方面，细针穿刺活检与最终大体病理诊断的一致性为91%（82/90）,粗针穿刺活检一致性为99%（74/75），差异有统计学意义圄。目前的国际共识认为具有典型临床表现的BWT无需活检即可开始治疗，误诊率较低。但是影像学诊断NS存在难度，故推荐影像中心复核。然而，治疗前不进行活检同样存在局限性：一是无法早期发现存在间变的患儿；二是无法进行
21、明确定性。基于既往文献，支持具有典型临床表现的BWT无需活检即可开始治疗，但强调在不符合临床和影像学特征或年龄10岁者建议分别对双侧肾肿物进行粗针穿刺活检，以明确病理诊断，除外其他肾肿瘤存在可能性。推荐意见3：推荐儿童双侧肾脏肿块且具有典型BWT临床和影像学特征者无需诊断性活检即可开始新辅助化疗。不符合临床和影像学特征或年龄大于10岁者，建议双侧同时腹膜后入路穿刺活检。（证据等级：Illa；推荐强度：B）二、新辅助化疗部分1.BWT患儿是否均需新辅助化疗？新辅助化疗方案如何选择？新辅助化疗周期如何限定？共识工作组共检索到92篇相关文献，最终纳入5篇文献，包括1篇多中心前瞻性研究（189例）和3
22、篇多中心回顾性研究（49136例）均来源于SIoP2001研究方案、1篇多中心回顾性研究（30例）。儿童肾母细胞瘤诊断治疗建议明确了BWT患儿进行新辅助化疗旨在尽可能缩小肿瘤体积，为进行NSS创造机会迦。国外关于BWT已公布的研究结果主要有两种治疗方案，分别由COG和SIOP两大组织牵头。其中COGAREN0534在2009年7月至2015年6月进行的一项多中心前瞻性研究中纳入了189例BWT患儿，术前化疗方案为长春新碱+放线菌素D+阿霉素(VAD方案)，每3周为1个疗程，6周后进行影像学评估，如果认为可以进行双侧NSS,则应进行手术。如果肿瘤达到部分反应(partialresponse,PR
23、),但尚不能完成双侧NSS,则继续化疗2个周期。如果任何一个肾脏的肿瘤没有达到PR且无法进行任何一侧NSS,则进行双侧肾肿瘤开放活检，除外间变成分，根据病理结果制定后续化疗方案；再2个周期后重新进行影像学评估并进行手术治疗；189例BWT患儿对术前化疗的反应为完全缓解(ComPIeteresponse,CR)(8/189)、PR(121/189)、疾病稳定(StabIedisease,SD)(58/189)和疾病进展(progressivedisease,PD)(2/189)；30%的患儿是在新辅助化疗6周的评估点时完成的手术，163例(84.0%)是在新辅助化疗12周内接受了根治性手术治疗。
24、SIOP2016方案则是根据影像学诊断后进行术前化疗，方案为长春新碱+放线菌素D(VA方案)。化疗后6周对治疗效果进行首次评估，如果一侧能进行NSS则先进行一侧NSS,根据术后病理决定后续化疗方案；如果双侧均无法进行NSS且新辅助化疗效果达到PR则继续VA新辅助化疗6周后评估进行手术；如果为SD或PD,则更换化疗方案为依托泊甘+卡柏化疗2个周期后进行手术，新辅助化疗总周期不超过12周。一项德国研究小组的结果共纳入136例BWT患儿，通过比较诊断时和术前的肿瘤体积来评估术前治疗效果。通过新辅助化疗肿瘤体积减少为（267325）mlo术前肿瘤相对体积减少随新辅助化疗时间变化情况为：新辅助化疗4周组
25、减少77%,78周组减少85%,912周组减少50%,化疗反应不佳发生率54%。该研究得出结论认为新辅助化疗912周足以使大多数患儿进行NSS,超过12周可能增加肿瘤的耐药性及化疗相关并发症的发生率国。新辅助化疗是BWT综合治疗中的重要治疗环节，而化疗方案可以根据患儿的病情结合就诊医院的实际情况进行选择。专家们结合我国国情和化疗药物的可及性建议新辅助化疗方案的选择应遵照COG和SIOP两大组织的新辅助化疗方案，且保证整个治疗周期内治疗策略的一致性，强调新辅助化疗应保证12周以内完成，同步进行术前评估，避免造成根治性手术的延后。推荐意见4：所有诊断考虑BWT患儿推荐进行新辅助化疗。新辅助化疗方案
26、推荐参考SI0P2016或COGAREN0534研究方案，且要保持整个治疗周期内遵循的治疗方案前后一致。新辅助化疗推荐在12周以内完成。具体新辅助化疗方案见表2。（证据等级：Hb；推荐强度：B）方案来源方案名称药物剂量COGAREN0534VAD长春新碱：1.5mg/m2（最大剂量2mg）每周一次，连用6周。放线菌素D：45gkg（21岁，最大2.3mg）,第1、4周用1次。阿方方案来方案名称药物剂篇霉素：35mg/m（1岁），第1、4周用1次SIOP2016V长春新做：1.5mgm（最大剂量2mg）每周一次,连用6周,（如果计划在第6周后就进行手术，则在第6周可以给予第6针VCR）.放线菌素
27、D：45gkg（最大剂量2mg）.第1、3、5周用1次SIOP2016CE依托泊音：150mgm第广3天。卡伯：200mR/m,第13天。若上轮化疗血液用性严重，卡钠可减员至150mg/m2发2新辅助化疗方案注：COGAREN0534,北美儿童肿瘤协作组AREM）534临床试验：SIOP,国际儿童肿瘤协作组；VD,长春新碱+阿霉素+放线菌素D：VA,长春新碱-放线菌素D；CE,依托泊甘+卡柏。2 .新辅助化疗期间肿瘤学评估项目是什么？评估标准如何制定？共识工作组共纳入25篇文献，包括1个多中心前瞻性研究（189例），1个多中心回顾性研究（30例），15个病例系列研究（202例），】0个个案研究
28、20例）；所纳入的研究围绕BwT术前化疗期间肿瘤学评估项目及评价标准进行讨论。COGARENO534研究多中心前潞性研究共纳入189例患儿，新辅助化疗完成后采用实体瘤反应评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST）进行疗效评价，CR有8例，PR有121例，SD有58例，PD有2例:口本多中心回顾性研究共纳入30例患儿，新辅助化疗完成后评估，PR8例、PD3例，转移灶CR1例，在48个肾脏中有21个观察到显著的肿瘤反应必。以上两个研究均采用RECIST1.1疗效评价标准评估肿瘤对化疗的反应性，为了更适合BWT临床实践，对REClSTL
29、l标准进行了一定改良，主要针对多发性病灶，每个肾脏取最大的3个靶病灶进行评估；在总体评价的基础上同时对每侧肾脏分别单独评价。另外有4个病例系列研究（61例）和1例个案研究（1例）使用新辅助化疗后体积变化情况评估肿瘤对化疗的反应性，但缺乏标准的计算公式和要求，临床实践存在难度，故不常规推荐使用。RECIST1.1疗效评价标准首先需要明确靶病灶，如果基线评估时有多个可测量病灶（通过CT或MRl发现210mm）,每个器官不超过2个，总数不超过5个病灶作为靶病灶进行测量和记录；CR的标准为所有靶病灶和非靶病灶均消失；PR的标准为所有靶病灶直径总和相对于基线直径总和至少下降30%；PD的标准为所有靶病灶
30、直径总和相对于研究期间的直径最小总和至少升高20%；SD的标准为以研究期间病灶直径总和的最小值为参照，病灶缩小未达到PR标准，病灶增大未达到PD标准。为了更适合BWT临床实践，COGARENO534研究方案以及日本BWT多中心协作组中对RECIST1.1标准进行改良，每个肾脏最多3个靶病灶进行测量和记录，同时每侧肾脏分别单独评价记录肿瘤反应性。推荐意见5：新辅助化疗期间肿瘤学评估标准推荐使用RECIST1.1疗效评价标准，评估新辅助化疗前后肿瘤最大径变化情况，对于多发病灶在RECIST1.1标准上进行改良，每个肾脏取最大的3个靶病灶进行评估；在总体评价的基础上同时对每侧肾脏分别单独评价。（证据
31、等级：nib；推荐强度：B）3 .新辅助化疗效果不佳者是否要调整化疗方案？如何调整？共识工作组共纳入26篇文献，包括1个多中心前瞻性研究（189例），18个病例系列研究（87例），6个个案研究（6例）。其中2个个案研究中2例患儿化疗反应不佳，通过开腹活检除外预后不良病理成分后未调整新辅助化疗方案，其余研究均调整新辅助化疗方案。1个多中心前瞻性研究（189例）,1个回顾性病例系列研究（29例）均通过开腹活检除外预后不良病理成分，根据开腹活检结果调整新辅助化疗方案。1个病例系列研究中6例患儿通过穿刺活检，根据穿刺活检病理结果调整化疗方案。16个病例系列研究、4项个案报道共计85例未进行活检，经验性
32、调整化疗方案。COGAREN0534多中心前瞻性研究方案中强调通过双侧开放活检除外不良预后的病理成分最为准确，穿刺活检会受限于获取组织量较少无法准确除外不良预后的病理成分。考虑到BWT病情的复杂性，新辅助化疗6周后通过RECIST1.1疗效评价标准评估肿瘤对化疗反应不佳时推荐调整化疗方案；具体调整方式目前国际上COG与SIOP两大研究组织尚未达成共识。COG基于NWTS-4研究结果认为穿刺活检会漏诊间变成分，建议进行双侧肾脏肿物开腹活检；而SlOP则建议直接升级化疗方案。工作组在充分讨论后认为新辅助化疗期间不敏感者应根据初诊时所遵循的化疗方案为依据，根据COG或Sn）P所建议的方案进行调整。需
33、要强调的是在决定开放活检时应充分评估腹腔压力、开放活检手术后是否存在关腹困难、肿瘤外溢的可能。考虑间变成分在亚洲人群当中较为少见，活检的目的是除外其他组织类型肾肿瘤的可能，故工作组对于活检方式未进行优先推荐，并不强调开放活检，认为穿刺活检也可以接受；同时国外其他肿瘤协作组有提出参考CoG和SIOP新辅助化疗方案经验性调整化疗（VA调整为VAD）,考虑纳入病例数较少，证据等级较低，为了未来能更好评估新辅助化疗方案治疗效果，本共识不建议在CoG和SIOP之间或以外进行方案调整。推荐意见6：新辅助化疗6周后评估化疗效果不佳者推荐调整化疗方案。如果初诊新辅助化疗方案参考CoGARENo534方案（VA
34、D）,化疗6周后评估双侧肿瘤没有任何一侧达到PR且双侧NSS不可行，建议进行双侧肾肿物活检，根据病理结果调整化疗方案。如果初诊新辅助化疗方案参考SI0P2016方案（VA）,化疗6周后评估双侧肿瘤总体未达到PR或双侧NSS不可行，建议遵照SI0P2016方案调整化疗方案（CE）继续化疗6周后进行根治性手术。（证据等级：Illa；推荐强度：B）三、手术部分1. BWT患儿是否推荐分期根治性手术？何种情况下可以同期行根治性手术?共识工作组共检索到21篇相关文献，最终纳入12篇文献，包括5个多中心回顾性研究和7个单中心回顾性研究共164例患儿，其中105例(64.0%)行同期手术，59例(36.0%
35、)行分期手术。已公布研究结果中病例数最多的是一项法国多中心研究，纳入分析1993年至2001年49例按照SI0P1993方案治疗的BWT患儿，其中27例行同期手术，22例行分期手术，治疗后5年OS为89.5%,其中7例出现ESRD,他们认为肾实质丢失超过50%时，患儿发生肾功能不全的风险增加加。日本WT协作组回顾性分析28例BWT患儿，其中12例接受同期手术，16例采用分期手术；25例密切随访肾功能，10名患儿出现肾功能受损。研究认为双侧残余肾实质估计小于单个肾的患儿在术后10年内出现肾功能受损风险增加必。以上研究均未比较同期与分期根治性手术对预后的影响。目前我们正在进行的一项中国多中心BWT
36、回顾性研究中，纳入患儿179例，其中39例(21.8%)行同期根治性手术，Ill(62%)例行分期根治性手术，分期手术组患儿的OS和无事件生存率(eventfreesurvival,EFS)均好于同期手术组，其中OS差异有统计学意义。目前没有研究阐述BWT同期根治性手术的适应证及禁忌证，仅少量病例系列研究认为同期根治性手术可能导致术后肾功能不全风险增加，故而应慎重选择。目前中国多中心回顾性研究结果显示分期根治性手术在OS和EFS均优于同期根治性手术且OS差异有统计学意义；另有专家认为同期根治性手术会延长肾门血管阻断时间，增加术后急性肾损害的发生,故本共识推荐BWT首选分期根治性手术。对于治疗前
37、肿瘤远离肾门血管、双侧I期的BWT患儿以及化疗后肿瘤缩小明显、无瘤栓、手术时不需要阻断肾门的患儿，建议慎重选择同期根治性手术。推荐意见7：BWT患儿推荐分期根治性手术。术前评估手术对肾功能损伤较小时，可以慎重选择同期根治性手术。（证据等级：IIIb;推荐强度：B）2. NSS适应证和禁忌证具体有哪些？共识工作组共纳入13篇相关文献进行分析，包括10个病例系列研究，均未明确提及NSS适应证。一项回顾性病例系列研究对BWT患儿复发时重复进行NSS时发现，当无法保留肾门血管或可挽救肾实质的比例少于25%时，可考虑进行肾切除术心。系统检索无符合纳排标准的原始研究，根据工作组讨论意见汇总形成本条推荐意见
38、随着技术的进步，肿瘤体积大、肾门受累不应被视为NSS的绝对禁忌证。对于技术不成熟、缺乏熟练NSS技巧的医疗中心，NSS可在集合系统或肾门血管不受侵犯时实施；对于具备丰富NSS经验的小儿肿瘤外科医疗中心，通过术前全面影像学评估、术中超声等辅助手段，所有预后良好组织学类型的BWT均应尝试进行NSS；部分患儿尽管术前评估合并血管瘤栓，但可能存在多条肾血管供应残留肾组织，若肿瘤仅侵犯单根肾血管时仍可行NSS囤；当肿瘤侵犯集合系统甚至肿瘤经输尿管侵犯至膀胱，瘤栓不侵犯膀胱壁者仍可考虑NSS。术前全面的影像学评估至关重要。增强MRl扫描可以更好地显示肾组织与肿瘤之间的边界；增强CT扫描帮助评估肾动静脉及
39、输尿管解剖结构；肾核素显像检查能客观评价双侧残留肾功能情况；三维重建、膀胱镜检查、逆行肾盂造影、血管造影、磁共振血管成像等在临床中也有应用；术中超声可协助明确需要切除的肾脏病变的范围；术中快速病理检查可以帮助判断手术切缘；对于术中发现的可疑结节，也可以通过术中冷冻切片判断性质画OBWT患儿首先建议尽可能行双侧NSS治疗，最大限度保护双侧残余肾单位。目前关于残留肾体积计算方式尚存在争议，需要在未来的临床试验进一步设计相关研究进行验证，故本共识没有明确计算方式,考虑BWT患儿中NSS对远期预后的影响，无论何种计算方式，当发现存在残留肾单位时,无明显NSS禁忌证时均应首先推荐进行双侧NSS0推荐意见
40、8：对于所有BWT,新辅助化疗后影像学检查提示存在残存正常肾组织且不伴有脉管瘤栓，推荐进行NSS；初诊存在血管（静脉）瘤栓，在新辅助化疗后瘤栓消失或新辅助化疗后瘤栓持续存在但不影响肿瘤完整切除和残余肾脏血运可以进行NSS；初诊存在肾盂集合系统瘤栓，在新辅助化疗后瘤栓消失或化疗后缩小且不影响肿瘤完整切除，仍推荐进行NSS。对于所有BWT,新辅助化疗后影像学检查提示未见正常肾组织，不推荐进行NSS；术前活检病理提示存在间变成分，不推荐进行NSS；肾门血管受侵犯严重无法分离和无法保证残余肾组织血供，不推荐进行NSS。（证据等级：IV；推荐强度：C）3. BWT患儿是否需进行淋巴结活检?共识工作组共检
41、索到139篇相关文献，最终纳入4篇文献，包括2篇综述，1个病例系列研究（15例），1个个案研究。目前无文献明确指出BWT的淋巴结活检方式，故本共识推荐BWT每侧肾脏淋巴结取样方式参照单侧WT执行。术中建议留取腹主动脉旁、腹主动与下脉腔静脉间、下腔静脉旁和骼血管旁淋巴结颤；有学者建议对肾门和腹主动脉周围淋巴结进行取样以排除淋巴结转移，同时应术中仔细触诊肾门血管、腹主动脉和下腔静脉周围淋巴结以寻找淋巴结转移的证据。既往研究证明，未能对淋巴结进行取样导致漏诊淋巴结转移情况可能导致分期不足，肿瘤复发风险增加。基于以上研究，BWT患儿推荐术中进行淋巴结取样，帮助精准分期，指导术后治疗。参考COGAREN
42、O534和SI0P2016研究方案，BWT根治性手术并不要求腹膜后淋巴结清扫，但两大组织均要求每侧肾脏单独分期，分期标准根据单侧WT分期标准而定，其中是否存在淋巴结转移对于分期具有重要影响。故本共识推荐术中淋巴结取样，但具体取样方式目前尚存在争议，建议遵照单侧WT执行。推荐意见9：BWT患儿推荐术中进行淋巴结取样。（证据等级：Illa；推荐强度：B）4. 如何确定每侧肿瘤的局部分期？共识工作组共检索到139篇相关文献，最终纳入7篇文献，包括5个病例系列研究（分别为20、42、180、3、4例），2个个案研究。有学者建议每个肿瘤的局部分期（如边缘阳性、术前破裂、淋巴结阳性等）应由临床和病理学家评
43、估和记录时。COG与SIOP关于分期的差异主要存在对H期与UI期的区分。术后分期具体选择的参照标准应与新辅助化疗方案参照的协作组保持一致，需充分评估肿瘤浸润、淋巴结、切缘、瘤栓等情况，每侧肿瘤需单独分期，后续治疗以单侧最高分期为原则。推荐意见10：每侧肿瘤的局部分期应由临床医生与病理学家共同评估和记录。按照患儿所遵循的SIOP或CoG方案为原则对每侧肿痛单独分期（表2），以单侧最高分期为准制订后续治疗方案。（证据等级：Illa；推荐强度：B）分期CoG分期系统SIoP分期系统I期肿痛局限于肾内，完整切除肾包膜完整：肿瘤切除前未破裂或活检：未侵入肾窦系统：切缘无肿瘤肿瘤局限于肾或突出肾外但有假包
44、膜包绕：肾包膜或假包膜可能被肿痛侵入，但未达到其外面,并被完全切除（切缘阴性）;肿瘤侵入肾炎或输尿管，但未侵入其管壁：肾炎血管未受侵，但灯内血管可能受侵；细针抽吸活检或芯针活检不作为肿痛升期：肾窦脂肪或肾周脂肪内有坏死的肿瘤或化疗后改变者不作为肿瘤升期II期肿痛局部扩散浸润（穿透肾包膜，或侵入肾窦软组织），但完全切除：肾切除标本中发现灯实质以外的血管或肾实内有肿瘤细胞，但切缘无肿痛：肿痛侵入血管，但与肾肿痛一并整块切除:取样的淋巴结均为阴性肿痛扩展至肾外或穿透肾包膜和（或）纤维假包膜，进入肾周脂肪，但被完全切除（切缘阴性）;肿瘤侵入仔卖和（或）肾外的血管与淋巴管，但被完全切除：肿瘤浸润肾盂或输
45、尿管壁：肿痛侵入临近邻近脏器器官或腔静脉，但被完全切除III手术后残留的非血行性肿瘤局限于腹部，肉眼下或镜下肿痛残留：腹腔淋巴结分期COG分期系统SloP分期系统期Il包括以下任意个证据：腹腔或盆腔淋巴结转移（其他部位淋巴结转移者为IN期）；肿揄穿透腹膜表面；腹膜表面肿痛种植：肉眼或显微镜卜.有肿痛残留（显微镜下见手术标本切缘有肿痛细胞）：肿瘤局部侵入周围组织，未能完全切除：手术前或手术中肿痛破溃；肿瘤切除前曾行活枪:肿瘤非整块切除如在分开切除的肾上腺内发现肿痛细胞，肾静脉痛栓与肾肿瘤分开切除）：肿瘤侵入胸部下腔静脉和心脏受侵：术前或术中肿瘤破溃：肿痛穿透腹膜：腹膜表面有肿痛植入：血管或输尿管
46、切缘有脩栓，被切断或分块切除：术前曾行手术活检（楔形切除活检）：淋巴结内或手术标本切缘仃坏死的肿瘤或化疗导致的改变IV期血行转移（肺、肝、骨、脑）:腹腔与盆腔以外的淋巴结转移血行转移（肺、肝、胃、脑）：腹腔与盆腔以外的淋巴结转移表3C0G和SIOP肾母细胞瘤临床分期系统注:COG,北美儿童肿瘤协作组;SlOP,国际儿童肿瘤协作组。5. 术后发现肿痛切缘阳性时如何选择治疗方式？共识工作组共检索到139篇相关文献，最终纳入14篇文献，包括7个单中心临床研究（7-46例），3个多中心临床研究（71、188、27例），4个病例系列研究。有学者回顾性分析了4例BWT患儿，1例切缘阴性，3例切缘阳性，其中
47、2例行辅助双侧侧腹放疗，1例由于术后病理为预后良好的病理类型未进行侧腹辅助放疗有学者报道1例BWT左肾手术切缘呈阳性,经慎重讨论,行:次左肾切除术理。1例BWT肿瘤残留增强化疗方案，未行手术侬:。有学者回顾9例NSS复发病例，其中8例在既往接受NSS侧肾脏复发，1例患儿在NSS侧临近的腰椎复发，所有肾脏复发的患儿都成功再次NSS,其中有2例进行了第3次NSSo有学者报道近1/4的患儿在NSS后出现切缘阳性，虽然残留肿瘤细胞通常对放疗敏感，但考虑到放疗的辐射对预后存在长期不利影响也）。同时NSS后的肿瘤复发后可以尝试再次NSS,故在切缘阳性患儿中放疗应慎重进行。有研究显示22%肿瘤复发的患儿成功
48、完成再次NSS,没有任何患儿出现明显的肾功能障碍，研究强调外科医生应该意识到再次NSS在技术上是可行的，但与初次NSS相比，其阳性切缘率增加了3倍3。基于以上研究结果显示，术后病理提示肿瘤切缘阳性，推荐行放射治疗。最新研究认为，在伴有间变成分的肿瘤切缘呈阳性的情况下，推荐接受术后放射治疗。根据COGAREN0534对27例存在间变成分患儿的分析发现，局部复发与切缘的状态无关，切缘阳性术后接受放疗与切缘阴性的远期生存率差异无统计学意义。目前国际上对BWT切缘阳性的患儿进行放射治疗已达成共识；但在临床实践过程中发现，中低风险病理类型BWT患儿是否能从放疗中获益应在下一步前瞻性临床研究中进一步验证；术后发现肿瘤存在间变成分且合并切缘阳性患儿术后先行放化疗，如果肿瘤复发再行根治性肾切除。推荐意见11：对切缘阳性的患儿建议行放射治疗。（证据等级：Illa；推荐强度：B）四、术后化疗及放疗部分1 .术后所有患儿是否需化疗？化疗方案具体如何选择?共识工作组共纳入22篇文献，包括1篇多中心前瞻性研究（189例），17篇病例系列研究
