继发性甲旁亢治疗进展年会.ppt

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1、活性维生素活性维生素D D在继发性甲状旁腺功在继发性甲状旁腺功能亢进中的应用能亢进中的应用 四四川川省省医医学学科科学学院院四四川川省省人人民民医医院院肾肾科科王王 莉莉 继发甲旁亢的流行病学继发甲旁亢的流行病学 继发性甲状旁腺功能亢进机制继发性甲状旁腺功能亢进机制 继发性甲旁亢的药物治疗继发性甲旁亢的药物治疗 主要内容主要内容随CKD分期升高继发性甲旁亢患病率逐渐升高18001800例例CKD3-5CKD3-5期非透析患者横断面研究期非透析患者横断面研究当当GFRGFR低于低于30ml/min/1.73m230ml/min/1.73m2有有60%60%的患者的患者iPTHiPTH水平升高。水

2、平升高。Kidney Int.2007 Jan;71(1):31-8随CKD分期升高继发性甲旁亢患病率逐渐升高LevinA.etal.CJAN,2009,4:1508-1514我国继发性甲旁亢达标率不理想各国各国PTH600pg/mlPTH600pg/ml的比例的比例我国继发性甲旁亢达标率不理想%ofPatientsAchievingTargetKimJ,etal.JASN.2003;14:269A.KongX,etal.BMC Nephrology.2012;13:116.继发性甲旁亢增加患者死亡风险该研究是一项回顾性队列研究，纳入了66644例伴或不伴SHPT的CKD患者，评估每年健康费用

3、疾病进展与透析或死亡的相关指数。历史队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为65352例，伴SHPT的CKD患者为667例；配对队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为2422例，伴SHPT的CKD患者为645例SchumockGT,etal.CurrMedResOpin.2008:3037-48.继发性甲旁亢增加患者死亡风险CORES Study:16173名血透患者，名血透患者，2000.1-2004.62000.1-2004.6，iPTHiPTH大于大于500pg/ml500pg/ml有着高的全因和心血管死亡率有着高的全因和心血管死亡率Kidney Int.2007 Jan;71(1):3

4、1-8Kidney Int.2007 Jan;71(1):31-8 触发SHPT的始动环节WetmoreJB,etal.NatClinPractNephrol.2009:24-33.CKD时肾脏排磷的减少，血磷升高，导致了FGF23的分泌增加，减少肾脏磷的重吸收，同时FGF23抑制1,25(OH)2D3生成，减少肠道磷的吸收，由于肠道钙吸收的减少，刺激PTH分泌增加。此时1,25(OH)2D3生成减少为适应性反应，而血磷的升高是继发性旁亢的触发因素CaSR及VDR在SHPT进展中的作用研究发现，CRF时，甲状旁腺细胞表达CaSR及VDR明显减少与甲状旁腺细胞的增殖和甲状旁腺的增生密切相关。相比

5、正常的甲状旁腺组织，增生的甲状旁腺细胞表达CaSR及VDR明显减少，且结节状增生者较弥漫性增生者更明显。CaR in CaR in SHPTSHPTFukudaN,etal.JClinInvest1993,92:14361443.GogusevJ,etal.KidneyInt1997,51:328336.YanoS,etal.KidneyInt,2000,58:19801986.CaR及及VDR in SHPTCaSR及VDR在SHPT进展中的作用GoodmanWG,etal.KidneyInt.2008Aug;74(3):276-88 继发性甲旁亢的发病机制生理状态CRF状态Cunningh

6、amJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2011:913-21.继发性甲旁亢治疗基于对发病机制认识 控制高血磷：磷是使动因素 上调VDR：活性维生素D 上调钙敏感受体：纠正低钙 钙敏感受体激动剂 上调klotho FGFR?CKD3-5期非透析患者继发性甲旁亢治疗目标值 血磷：建议维持在正常值（血磷：建议维持在正常值（0.87-1.45mmol/L0.87-1.45mmol/L）范围）范围 血钙：建议维持在正常值（血钙：建议维持在正常值（2.1-2.5mmol/L2.1-2.5mmol/L）范围。）范围。iPTHiPTH：CKD3-5CKD3-5期非透析患者最佳期非透析患者最佳i

7、PTHiPTH水平不清楚水平不清楚 PTH PTH轻度升高甚至正常偏高的范围与其全因死亡和轻度升高甚至正常偏高的范围与其全因死亡和/或心血管或心血管 死亡的风险增加相关死亡的风险增加相关,提示应早期监测并动态观察提示应早期监测并动态观察iPTHiPTH水平水平,重视重视iPTHiPTH轻度升高的临床意义。轻度升高的临床意义。限制磷饮食：血磷升高开始限制磷摄入限制磷饮食：血磷升高开始限制磷摄入800-1000mg/d800-1000mg/d 饮食限制磷对饮食限制磷对FGF23FGF23的影响不清楚？的影响不清楚？磷结合剂：磷结合剂：2-42-4月饮食限制磷无效的时候给以磷结合剂月饮食限制磷无效的

8、时候给以磷结合剂 含钙的磷结合剂：血钙低或钙正常含钙的磷结合剂：血钙低或钙正常 监测血钙和尿钙监测血钙和尿钙 非含钙磷结合剂：血钙升高或钙正常，合用活性维生素非含钙磷结合剂：血钙升高或钙正常，合用活性维生素D D 是否给是否给PTHPTH升高，血磷正常患者可以给以磷结合剂存在争议升高，血磷正常患者可以给以磷结合剂存在争议 观察指标？观察指标？FGF-23FGF-23能否作为降磷的指标目前没有临床研究证据能否作为降磷的指标目前没有临床研究证据CKD3-4CKD3-4期患者继发性甲旁亢的治疗期患者继发性甲旁亢的治疗防治磷正平衡和控制高磷血症防治磷正平衡和控制高磷血症 补充维生素补充维生素D D不足

9、和应用活性维生素不足和应用活性维生素D D 补充维生素补充维生素D D不足：如果不足：如果25OH25OH维生素维生素D30ng/mlD30ng/mlD30ng/ml，可以给以，可以给以2000U/d2000U/d或或50000U/w50000U/w维持维持 每天每天100100个国际单位维生素个国际单位维生素D D提高提高 25(OH)D0.7 ng/mL 25(OH)D0.7 ng/mL 监测钙磷水平，钙磷升高停用维生素监测钙磷水平，钙磷升高停用维生素D D 纠正维生素纠正维生素D D缺乏，血磷控制，缺乏，血磷控制，PTHPTH水平仍高，使用小剂量活水平仍高，使用小剂量活 性维生素性维生素

10、D D及类似物，停用天然维生素及类似物，停用天然维生素D DCKD3-5期非透析患者继发性甲旁亢的治疗 Block GA,et al J Am Soc Nephrol.2012;23(8):1407.骨化三醇阿法骨化三醇帕立骨化醇度骨化醇氟骨三醇度骨化醇氟骨化醇骨化三醇及其类似物活性维生素D及类似物能有效降低iPTH 队列研究（队列研究（14181418名非透析名非透析CKDCKD患者，平均随访患者，平均随访1.91.9年）年）结果：骨化三醇组结果：骨化三醇组iPTHiPTH下降明显优于对照组下降明显优于对照组281281名名CKD2-4CKD2-4期患者期患者随机、安慰剂对照、双盲研究随机、

11、安慰剂对照、双盲研究帕立骨化醇帕立骨化醇(1ug/2ug)(1ug/2ug)治疗治疗24w24w帕立骨化能有效降低帕立骨化能有效降低iPTHiPTH帕里骨化醇有效降低CKD非透析患者iPTH水平帕里骨化醇能有效降低iPTH 荟萃分析，9个RCT研究,共1093名透析前期患者结果：帕立骨化醇能有效降低iPTH。前瞻性随访观察（1418名非透析CKD患者，平均随访1.9年）活性维生素活性维生素D D改善非透析改善非透析CKDCKD患者预后患者预后CKD3-5CKD3-5期非透析患者，建议如果期非透析患者，建议如果iPTHiPTH水平超过正水平超过正常上限，首先评估是否存在高磷血症、低钙血症常上限，

12、首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素和维生素D D缺乏。在积极控制可调节因素如高血磷，缺乏。在积极控制可调节因素如高血磷，低血钙和维生素低血钙和维生素D D缺乏的基础上，缺乏的基础上，如果如果iPTHiPTH进行性进行性升高并持续高于正常值上限，升高并持续高于正常值上限，建议使用骨化三醇建议使用骨化三醇或维生素或维生素D D类似物治疗类似物治疗小剂量活性维生素小剂量活性维生素D D：骨化三醇：骨化三醇0.25-0.5ug/d0.25-0.5ug/dCKD3-5CKD3-5期非透析患者活性维生素期非透析患者活性维生素D D使用时机与剂量使用时机与剂量中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导意见

13、西拉卡塞不推荐在西拉卡塞不推荐在CKDCKD非透析患者使用非透析患者使用 对非透析对非透析CKDCKD患者使用西那卡塞研究结果并不完全一致。患者使用西那卡塞研究结果并不完全一致。对对CKD4-5CKD4-5期患者的一项研究提示（前瞻性，期患者的一项研究提示（前瞻性，2626例，非例，非 RCT RCT），西那卡塞有效治疗），西那卡塞有效治疗SHPTSHPT，中等剂量不会引起低，中等剂量不会引起低 钙血症。钙血症。对对404404例例CKD3-4CKD3-4期患者的多中心随即双盲安慰剂对照研期患者的多中心随即双盲安慰剂对照研 究（究（IIIIII期临床试验）提示：虽然西那卡塞可降低期临床试验）提

14、示：虽然西那卡塞可降低iPTHiPTH，但更容易出现低钙（但更容易出现低钙（8.4mg/dl60%)有效(iPTH下降16%60%)无效(iPTH下降15%)P0.05n=15n=14n=5n=7n=9n=14静脉骨化三醇钙磷水平影响小（1）34例血液透析患者被随机分为口服骨化三醇组(18例)和溉纯组（16例），口服骨化三醇组患者每天口服0.5g骨化三醇，溉纯组每周接受3次溉纯静脉注射，每次1g，持续治疗6个月离子钙单位采用中华医学会肾脏病学分会CKD-MBD诊治指导中的0.25转换系数从mmol/L转换为mg/dL；NS=无显著差异BorazanA,etal.JIntMedRes.2003;

15、31(6):489-96静脉骨化三醇对患者血清钙磷水平影响小静脉骨化三醇对患者血清钙磷水平影响小NSNSiPTH(pg/mL)钙磷水平(mg/dL)静脉骨化三醇对钙磷水平影响小（2）与口服制剂比较，静脉骨化三醇：高血钙症发生率低静脉骨化三醇不经胃肠道吸收，对肠道钙吸收的作用较弱一项前瞻性、随机研究显示，与口服制剂相比，透析患者接受骨化三醇静脉制剂治疗4个月高钙血症的发生率仅为口服制剂的一半左右。口服骨化三醇静脉骨化三醇0%5%10%15%20%25%30%24%14%高钙血症发生率%（160个采血点）（160个采血点）Bacchini G,et al.Nephron.1997;77(3):26

16、7-72静脉骨化三醇抑制甲状旁腺增生SHPT早期阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，早期阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化口服（n=33）静脉（静脉（n=27）5000-500甲状旁腺总体积改变值甲状旁腺总体积改变值(mm3)P=0.015一项前瞻性随机研究，60例伴轻度甲旁亢(iPTH水平在100300pg/mL)的血透患者随机接受骨化三醇口服（n=33）或静脉（n=27）治疗初始给药方案分别为：口服组0.25g,1次/天；静脉组0.5g,3次/周于血透结束时静脉给予，疗程12个月口服（

17、n=33）静脉（静脉（n=27）1000500-0甲状旁腺总体积甲状旁腺总体积(mm3)P=0.006治疗前治疗后治疗前治疗后个体数据个体数据口服骨化三醇口服骨化三醇静脉骨化三醇静脉骨化三醇TaniguchiM,etal.NephrolDialTransplant.2008;23(11)3662-9.帕立骨化醇治疗患者iPTH水平下降更快，更早达到治疗目标11,SpragueSM,etal.KidneyInt.2003;63(4):1483-90帕立骨化醇注射液（n=130）骨化三醇（n=133）iPTH(pg/mL)时间(周)10008006004002000032168412202428本

18、研究为一项随机双盲的国际多中心研究，共入组263例接受长期血液透析的终末期肾病患者，随机分入帕立骨化醇或骨化三醇治疗组，治疗时间1232周。15周降低50%23周降低50%18周达到iPTH 100 300 pg/mL治疗目标P=0.025未达到iPTH 100 300 pg/mL治疗目标12,LlachF,etal.AmJKidneyDis.2001;38(5Suppl5):S45-50帕立骨化醇对骨化三醇治疗无效患者也有良好疗效本研究为一项前瞻性开放标签研究，共入组37例对骨化三醇治疗应答不佳的终末期肾病患者。SlatopolskyE,etal.KidneyInt.2002;62(4)12

19、77-84帕立骨化醇对肠道钙磷吸收的影响更小正常大鼠模型24h肠道钙吸收百分比%24h肠道磷吸收百分比%钙吸收钙吸收磷吸收磷吸收对照骨化三醇帕立骨化醇帕立骨化醇度骨化醇对照骨化三醇帕立骨化醇帕立骨化醇度骨化醇肠道钙磷吸收是正常大鼠的主要钙磷来源，给予10ng骨化三醇可显著增加24小时内的肠道钙磷吸收水平。而10倍剂量的帕立骨化醇帕立骨化醇相比对照仍未显著上调肠道钙磷吸收，提示其在对肠道钙磷吸收方面的影响比骨化三醇和低10倍。Nakaneetal.JSteroidBiochemMolBiol.2006;98:72-77.帕立骨化醇对骨钙动员的影响更小*0.0010.010.11100123456

20、剂量(g/kg/日)血钙浓度相比对照的改变值(mg/dL)度骨化醇骨化三醇帕立骨化醇*P.0001尿毒症大鼠模型VDRA具有将骨钙动员入血的作用，这也可以导致血钙水平升高帕立骨化醇帕立骨化醇在骨钙动员方面的作用至少比骨化三醇和度骨化醇低10倍主主动脉中的脉中的钙含量含量von Kossa 染色；黑色区域代表染色；黑色区域代表钙化化帕立骨化醇的血管钙化风险更小MizobuchiMetal.KidneyInt2007;72:70915毫克/克组织湿重正常正常对照照尿毒症大鼠尿毒症大鼠051015202530354045骨化三醇骨化三醇度骨化醇度骨化醇帕立骨化醇帕立骨化醇非选择性VDRA治疗可导致显

21、著的主动脉钙化帕立骨化醇帕立骨化醇显著降低显著降低动脉钙化风险动脉钙化风险尿毒症对照尿毒症对照骨化三醇骨化三醇 0.04g/kg度骨化醇度骨化醇 0.16 g/kg帕立骨化醇帕立骨化醇 0.16 g/kg与尿毒症大鼠相比p0.01与帕立骨化醇治疗组相比p0.01J Am Soc Nephrol 16:1115-1125,20050510152025303540帕立骨化醇帕立骨化醇骨化三醇骨化三醇幸存率幸存率(%)01020304050607080901000510152025303540幸存率幸存率(%)换成骨化三醇成骨化三醇0102030405060708090100换成帕立骨化醇成帕立骨化

22、醇3年生存率相对优势帕立骨化醇 VS 骨化三醇 16%2年幸存率：年幸存率：73%对比比64%Log rank p=0.04n=67,399n=16,483随随访（月）（月）帕立骨化醇的长期生存获益NephrolDialTransplant(2012)27:358835940.600.700.800.901.0006121824帕立骨化醇p0.01;时序检验累积概率入组后月份KaplanMeier未治疗骨化三醇维生素D受体激动剂治疗与生存率(血透患者PTH150pg/ml)帕立骨化醇在帕立骨化醇在PTH水平低于水平低于150pg/ml的的患者中的持续治疗依然带来改善的生患者中的持续治疗依然带来

23、改善的生存获益存获益XX，女，68岁，维持性血液透析8年，从2009年以来反复出现PTH增高，反复给予活性维生素D冲击治疗，疗效欠佳.首次帕立骨化醇：5ug iv tiw自行停用再次帕立骨化醇：5ug iv tiw高钙暂停用第三次帕立骨化醇10ug iv tiw2周，5ug iv tiw1月，5ug iv biw至今反复活性维生素D冲击治疗使用磷结合剂Xxx，男，42岁，维持性血液透析11年，于2007年开始反复出现PTH增高，使用活性维生素D冲击治疗有效，于2013年12月PTH开始逐渐升高，反复使用活性维生素D冲击治疗疗效欠佳。反复活性维生素D冲击治疗首次帕立骨化醇：5ug iv tiw停用服用司维拉姆再次帕立骨化醇：5ug iv tiw小结 CKD患者随着GFR下降PTH升高，出现继发性甲旁亢 继发性甲旁亢增加CKD患者各种并发症和死亡的风险 继发性甲旁亢的发生与磷潴留，VDRA CaSR FGFR 以及Klothe下调有关 活性维生素D通过上调VDRA，抑制 pre-proPTH基因转录，抑制PTH合成 临床研究显示活性维生素D能够有效降低PTH，提高患者生存。帕里骨化醇具有有效降低PTH，升高钙磷，导致血管钙化副作用少的优势 继发性甲旁亢：发病新机制与治疗继发性甲旁亢：发病新机制与治疗 ThanksThanks